Anatomia patologica

Crónicas de autores
M Angeles Jimenez*
Autora invitada por SIIC
Trabajo financiado por la Comunidad de Madrid (s-GEN-0166-2006 y S2010-BMD-2303) y por el Ministerio de Ciencia e Innovación (CSD2006-
20642), España.
CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA
CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION
Los residuos 14-104 de la proteína humana NA14 adoptan estructuras helicoidales
que se autoasocian de forma paralela, mientras que las regiones N-teminal y C-
terminal están desordenadas. La autoasociación y oligomerización de NA14 se
encuentra relacionada con su función como un adaptador molecular que media las
interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina.
*M Angeles Jimenez
describe para SIIC los aspectos relevantes de su trabajo
CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU
ESTABILIDAD Y SU FUNCION,
Protein Engineering Design & Selection (PEDS),
24(11-12):883-892 Nov, 2011
Esta revista, clasificada por SIIC Data Bases, integra el acervo bibliográfico
de la Biblioteca Biomédica (BB) SIIC.
Institución principal de la investigación
*Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Madrid, España
Descripción de la investigación
Madrid, España (especial para SIIC)
NA14 es una proteína humana que se localiza en el centrosoma, un orgánulo celular que desempeña un papel clave en la formació n del huso
mitótico durante la división celular. El centrosoma está involucrado en el control del ciclo celular, en la movilidad ce lular, y en la respuesta
celular a compuestos genotóxicos. La proteína NA14 interactúa con los microtúbulos y con la proteína espastina, cuyas mutaciones se
encuentran en el origen de algunas enfermedades neurodegenerativas. El conocimiento de las propiedades estructurales y biofísicas de la
proteína NA14 es de gran interés por su relación con la división celular y con algunas enfermedades humanas. Por ello, el objetivo de esta
investigación fue la caracterización experimental de la estructura y estabilidad de NA14, así como de las posibles implicaciones para su
función.
La proteína NA14 se preparó mediante técnicas de biología molecular: clonaje y expresión de la proteína recombinante en E. coli, y
purificación mediante diversas cromatografías. La proteína silvestre presentó una gran tendencia a oligomerizar y una solubilidad muy baja
en disoluciones acuosas, lo que dificultaba en gran medida su estudio por técnicas biofísicas. El análisis de la secuencia de NA14 indicó que
la oligomerización podía deberse a la presencia de tres residuos Cys, que podrían formar enlaces disulfuro intermoleculares, así como a
algunos aminoácidos hidrófobos. Por ello, se prepararon tres mutantes simples en los que cada uno de los residuos Cys se sustituyó por una
Ser (C18S, C23S y C30S), un mutante triple en el que las tres Cys se sustituyeron por Ser (3CS), así como un mutante quintúple en el que
además de la sustitución de las tres Cys por Ser, se sustituyeron los residuos hidrófobos Leu 83 y Leu 93 por el residuo cargado
positivamente Arg (3CS-2LR). La mayor solubilidad en agua de los dos mutantes múltiples facilitó el estudio biofísico y estructural.
Los espectros de dicroísmo circular de NA14 y de todas las variantes preparadas son indicativos de la formación de estructuras helicoidales,
lo que concuerda con las predicciones de estructura secundaria a partir de la secuencia. En cuanto a los espectros de resonancia magnética
nuclear (RMN), los adquiridos para NA14 silvestre en presencia de micelas de dodecilfosfocolina y para la variante quíntuple 3CS-2LR en
disolución acuosa son similares. Ambos presentan un número de señales menor del esperado para una proteína de 119 aminoácidos de
longitud, señales anchas, y una dispersión de señales muy pequeña. En el caso de la variante 3CS-2LR, la adición progresiva del agente
desnaturalizante urea conduce a un aumento del número de señales y a señales más finas. Las señales observadas en ausencia de urea se
han identificado y corresponden a las regiones N-terminal y C-terminal de NA14 (residuos 1-13 y 105-119).
A partir de estos datos de dicroísmo circular y de RMN, así como del hecho de que las medidas de turbidez realizadas indican que NA14
silvestre y las cinco variantes preparadas oligomerizan, se concluye que la proteína NA14 adopta una estructura helicoidal entre los residuos

14-104, región por la que dimeriza al enrollarse y autoasociarse dos monómeros de proteína de forma paralela. Este tipo de estru ctura se
denomina “helical coiled-coil”. Las regiones N-terminal y C-terminal se encuentran desordenadas.
La estabilidad del dímero “helical coiled-coil” formado por NA14 y sus variantes se analizó siguiendo sus desnaturalizaciones térmicas y por
urea mediante dicroísmo circular. Los parámetros obtenidos (µCp y m) son menores que los esperados para proteínas globulares, e indican
que sólo la mitad de los residuos de NA14 contribuyen a la estabilidad de su estructura.
Por otra parte, los dímeros de la proteína NA14 silvestre y de las cinco variantes estudiadas se autoasocian formando f ibrillas, oligómeros de
gran tamaño. Es destacable que la formación de las fibrillas no está relacionada con la solubilidad en agua, puesto que la variante más
soluble también forma fibrillas. El examen de las fibrillas mediante microscopia electrónica indicó que presentan un espesor de unos 20 Å,
probablemente relacionado con la unidad estructural del dímero “helical coiled-coil” y longitudes de hasta 1 µm. La formación de fibrillas
tiene lugar con frecuencia en proteínas con estructura de tipo “helical coiled-coil”.
Por último, es importante analizar la relación entre la funcionalidad de NA14 y sus propiedades estructurales. La capacidad de autoasociación
de NA14 está muy probablemente relacionada con su función como un adaptador molecular que, en las células humanas, media las
interacciones entre los microtúbulos y la proteína espastina. La oligomerización de NA14 podría actuar como un mecanismo de regulación de
su interacción con microtúbulos y espastina.
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P ara comunicarse con M A ngeles Jimenez mencionar a SIIC como referencia:
majimenez@iqfr.csic.es
Autora invitada
19 de abril, 2012
Descripción aprobada
7 de junio, 2012
Reedición siicsalud
28 de enero, 2013
Acerca del trabajo completo
CARACTERIZACION DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTORRECONOCIMIENTO DE LA PROTEINA CENTROSOMAL HUMANA NA14:
IMPLICACIONES PARA SU ESTABILIDAD Y SU FUNCION
Título original en castellano
CARACTERIZACIÓN DE LA ESTRUCTURA Y EL AUTO-RECONOCIMIENTO DE LA PROTEÍNA CENTROSOMAL HUMANA NA14: IMPLICACIONES PARA SU
ESTABILIDAD Y SU FUNCION
Autores
M Angeles Jimenez1, Mar Rodriguez-Rodriguez2, Miguel A. Treviño3, Douglas V. Laurents4, Rocío Arranz5, José M. Valpuesta6, Manuel Rico7, Marta
Bruix8
1 Investigador Cientifico CSIC, Instituto de Química Física Rocasolano (IQFR). Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Investigador
Cientifico
Acceso a la fuente original
Protein Engineering Design & Selection (PEDS)
http://peds.oxfordjournals.org/
Acceso al texto original completo (full text)
http://peds.oxfordjournals.org/content/24/12/883.long
Acceso al resumen/abstract original
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22008182
El artículo se relaciona estrictamente con las especialidades de siicsalud
Principal 1
Principal 1
Principal 2
El artículo se conecta secundariamente con las especialidades

Manuel Rodriguez*
Autor invitado por SIIC
El trabajo propone la acumulación de glutamato en los astrocitos como un mecanismo para la excitotoxicidad en las enfermedades de los ganglios
basales.
ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y
EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES
La liberación excesiva de glutamato estriatal (inducida por una reducción de
dopamina en la enfermedad de Parkinson) es recaptada por los astrocitos, donde
genera una inhibición de la glutamina sintetasa. Esta inhibición desencadena una
acumulación persistente de glutamato en los astrocitos (semanas) cuya liberación
podría generar excitotoxicidad de gran intensidad.
*Manuel Rodriguez
ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES,
Glia,
60(10):1481-1494 Oct, 2012
*University of la Laguna, Tenerife, España
Tenerife, España (especial para SIIC)
La liberación de glutamato neuronal es actualmente considerada como causa inmediata de muerte celular (excitotoxicidad) en di versas
entidades neurológicas como la enfermedad de Huntington o la de Parkinson. La posible acción excitotóxica del glutamato es n ormalmente
limitada por la eficiente recaptación astrocítica del glutamato glial, recaptación que reduce el tiempo de permanencia del am inoácido en el
medio extracelular y su difusión extrasináptica. Desde esta perspectiva, los astrocitos llevan a cabo habitualmente una importante función
neuroprotectora, función que se completa mediante la liberación de agentes neuroprotectores como el factor neurotrófico derivado de la glía
o el glutatión. Algunos hallazgos previos sugerían que esta actividad neuroprotectora podría cambiar cuando los niveles de glutamato
extracelular son excesivos o persistentes o en ambos casos. Si el incremento del glutamato extracelular no puede ser evitado por los
astrocitos, estos inician una astrogliosis reactiva, circunstancia en la cual los astrocitos liberan agentes tóxicos (óxido nítrico, especies
reactivas de oxígeno) que activan la reacción microglial y la destrucción de las células del entorno.
En el presente trabajo evaluamos el trasiego astrocítico del glutamato en condicion es de altos niveles de glutamato extracelular. Para ello
administramos glutamato en el medio extracelular extrasináptico de forma poco traumática (microdiálisis inversa), observando la
modificación extracelular (microdiálisis directa) e intracelular (inmunohistoquímica con microscopia confocal) de distintas moléculas
asociadas con el metabolismo del glutamato. La administración de glutamato (0.2 y 1.0 mM fuera de la cánula de microdiálisis) generó la
muerte de neuronas y astrocitos en regiones próximas, en las cuales los astrocitos protoplásmicos fueron sustituidos por células astrocíticas
con procesos filiformes perpendiculares a la zona de perfusión (astrocitos tipo radiado). En regiones más alejadas de la zona de perfusión se
desencadenó una reacción astrocítica tanto para astrocitos fibrosos (situados en el interior de los tractos fibrosos intraestriatales) como
protoplásmicos (situados en el parénquima estriatal). Los tres tipos de astrocitos mostraron un incremento notorio de la inmu norreactividad
para el glutamato (en relación con la observada tras perfundir solución vehículo o en astrocitos de la misma región del estriado
contralateral).
Cuatro a seis semanas después de la perfusión de glutamato, los astrocitos del tipo radiado de las regiones próximas a la zona perfundida
habían desaparecido, y fueron sustituidos por astrocitos protoplásmicos. Tanto estos como los astrocitos protoplásmicos y fibrosos de
regiones alejadas de la zona de perfusión mantenían la hiperreactividad astrocítica, conservando altos niveles de inmunorreactividad para el
glutamato (a excepción de los protoplásmicos de regiones alejadas, que mostraron una inmunorreactividad inferior a la de los controles).
Estos datos muestran que el incremento del glutamato extracelular desencadena en el estriado una respuesta de astrocitosis (incremento del
tamaño, aumento de la expresión de GFAP y pérdida de los dominios espaciales de los astrocitos) que conlleva la acumulación p ersistente de
glutamato en los astrocitos reactivos. El estudio de los niveles extracelulares de glutamato, glutamina y alanina mostró que la administración

de glutamato incrementa los niveles extracelulares de alanina y reduce los niveles de glutamina, un efecto similar al observado tras la
administración de inhibidores de la glutamina sintasa. Estos datos sugieren que la acumulación persistente de glutamato está causada por
una inhibición selectiva de la glutamina sintasa, sin que se modificara la actividad de la alanina aminotransferasa. Esta inhibición selectiva de
la glutamina sintasa durante semanas desencadenaría el bloqueo del ciclo neuroglial del glutamato y la glutamina, regulando en di sminución
la liberación de glutamato neuronal pero facilitando la acumulación persistente y masiva de glutamato glial, acumulación que podría
desencadenar efectos deletéreos para las neuronas del entorno.
En resumen, nuestros datos muestran que los excesos de glutamato en el medio extracelular del estriado desencadenan modificaciones
astrocíticas que conllevan la creación de un reservorio masivo de glutamato en estas células. Cualquier acción que facilite la liberación de
este glutamato (como hemos demostrado previamente, esto podría tener lugar en las reacciones inflamatorias características de la
enfermedad de Parkinson mediante la apertura de canales sensibles al volumen o de hemicanales) tendría graves consecuencias para la
supervivencia de las células del entorno. Así pues, los astrocitos muestran un comportamiento ambivalente en relación con la acción
excitotóxica del glutamato, ya que evitan la excitotoxicidad en condiciones basales y promueven la excitotoxicidad cuando el incremento de
glutamato en el medio extrasináptico no puede ser controlado de forma eficiente.
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Para comunicarse con Manuel Rodriguez mencionar a SIIC como referencia:
mrdiaz@ull.es
Autor invitado
3 de octubre, 2012
9 de octubre, 2012
25 de enero, 2013
ACUMULACION AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES
ACUMULACIÓN AUTOINDUCIDA DE GLUTAMATO EN ASTROCITOS ESTRIATALES Y EXCITOTOXICIDAD EN LOS GANGLIOS BASALES.
Autores
Manuel Rodriguez1, Ingrid Morales2
1, University of la Laguna
2 Biología, Departamento de Fisiología, Facultad de Medicina, Universidad de la Laguna, la Laguna, Tenerife, Islas Canarias, España Centro de
Investigación Biomédica en Red Sobre Enfermedades Neurodegenerativas (ciberned), Investigador Contratado
Glia
http://www.wiley.com/bw/journal.asp?ref=0894-1491
Principal 1
Principal 1
Principal 1
Principal 2

Adamo Valle*
Autor invitado por SIIC
El trabajo sugiere nuevos mecanismos de acción de la leptina en el cáncer de mama
ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA
Hemos identificado 30 proteínas que responden a la leptina en la línea de cáncer de
mama MCF-7. Algunas tienen un importante papel en el cáncer de mama, lo que
contribuye a explicar por qué la leptina potencia la neoplasia mamaria.
*Adamo Valle
ANáLISIS PROTEóMICO DE LA LíNEA DE CáNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA,
Analytical Cellular Pathology,
34(3):147-157, 2011
*Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas
Baleares, Palma De Mallorca, España
Palma De Mallorca, España (especial para SIIC)
La obesidad se asocia con una mayor incidencia y mortalidad del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas.1,2 Se ha visto además que
la obesidad favorece una mayor recurrencia, así como la aparición de metástasis.3 Durante los últimos años, se ha señalado a la leptina,
hormona producida por el tejido adiposo cuyos niveles se hayan elevados en las personas obesas, como una de las posibles causas que
relacionan la obesidad con la peor prognosis y el mayor riesgo de padecer esta enfermedad.4
En este estudio hemos utilizado una aproximación proteómica basada en la electroforesis bidimensional y la espectrometría de masas
MALDI-TOF para identificar las proteínas modificadas en una línea de cáncer de mama MCF-7 expuesta durante 48 horas a dosis de leptina
similares a las de las mujeres obesas (50 ng/ml).
Entre los resultados más interesantes de nuestro estudio, destacamos la identificación de proteínas que responden a los nivel es de leptina y
que han sido anteriormente relacionadas con el cáncer en general, o el de mama en particular, mientras que otras se asocian por primera
vez al proceso neoplásico. Entre las distintas proteínas moduladas por la leptina, cabe destacar algunas por su importancia en la etiogénesis
y evolución de la enfermedad. Una de estas proteínas es la catepsina D, cuya forma madura aparece disminuida en las células tratadas con
leptina. La catepsina D (CATD) es una proteasa lisosomal que es sobreexpresada e hipersecretada por las células de cáncer de mama. Esta
proteasa es indicativa de una peor prognosis en el cáncer de mama, y se halla correlacionada con la aparición de metástasis. 5 La
disminución inducida por la leptina podría ser el resultado de una disminución en su expresión o bien un incremento e n su secreción, de
forma que la peor prognosis que presentan las pacientes obesas podría estar relacionada con una mayor liberación de esta proteasa inducida
por los mayores niveles de leptina.
Otra proteína reprimida por la leptina y que puede tener consecuencias sobre la carcinogénesis mamaria es la catecol-o-metil transferasa
(COMT). Esta enzima juega un papel importante en el metabolismo de los estrógenos en la glándula mamaria. Diversos estudios sugieren
que los estrógenos pueden causar daños en el ADN mediante la formación de productos oxidados como resultado de su metabolismo.6 La
COMT cataliza la inactivación de estos productos, y tiene por tanto un carácter protector. Se ha observado que las mujeres obesas
portadoras de un alelo de la COMT de baja actividad tienen un mayor riesgo de cáncer de mama.7 La disminución de esta proteína protectora
inducida por la leptina puede contribuir a explicar la mayor incidencia de cáncer de mama en las mujeres obesas, condición qu e puede verse
agravada por los elevados niveles de estrógenos en estas pacientes.
Otro resultado interesante es que observamos un elevado incremento en las células tratadas con leptina de dos proteínas procedentes del
suero del medio de cultivo: la albúmina y la fetuina A. Ambas proteínas son transportadoras de diversas sustancias en la sangre, tales como
hormonas, ácidos grasos, fármacos, etc. Se sabe que las células tumorales tienen una mayor avidez por estas proteínas que uti lizan como
combustible metabólico para satisfacer sus elevadas demandas energéticas y anabólicas. De hecho, algunas estrategias terapéuticas
actuales se están basando en este hecho para dirigir de manera más selectiva la quimioterapia hacia el tumor, es decir, utili zar la propia
biología del tumor contra sí mismo. Nuestros resultados indican que la leptina puede incrementar de manera considerable la captación de
albúmina, por lo que suscita que las pacientes obesas pueden tener una mejor respuesta a este tipo de fármacos y, además, tam bién abre la
posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas basadas en la activación de la vía de la leptina en combinación con el uso de este tipo de
quimioterapia.
En resumen, nuestro trabajo señala potenciales dianas de acción de la leptina en el cáncer de mama y sugiere nuevos mecanism os a través

de los cuales la leptina puede promover la incidencia y progresión de la neoplasia mamaria.
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Para comunicarse con Adamo Valle mencionar a SIIC como referencia:
adamo.valle@uib.es
Autor invitado
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24 de enero, 2013
Análisis Proteómico de la Línea de Cáncer de Mama MCF-7 Expuesta a Leptina
ANÁLISIS PROTEÓMICO DE LA LÍNEA DE CÁNCER DE MAMA MCF-7 EXPUESTA A LEPTINA
Autores
Adamo Valle1, Jordi Sastre-Serra2, Antonia Miró3, Cati Pol4, Jordi Oliver5, Pilar Roca6
1 Profesor Universidad, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics),
Universidad de Las Islas Baleares, Investigador
2, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics ), Universidad de Las Islas
Baleares
Baleares
4, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas
Baleares
Baleares
6, Grupo Multidisciplinar de Oncología Traslacional, Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (iunics), Universidad de Las Islas
Baleares
Principal 1
Principal 2

DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL
(especial para SIIC © Derechos reservados)
Estudiar el papel que desempeñan algunos factores de riesgo en el desarrollo del cáncer cervicouterino. La infección con papilomavirus (HPV) de alt o
riesgo, el uso de anticonceptivos orales y una dieta deficiente de Retinoides, son factores de riesgo que inducen eventos gen éticos o epigenéticos en
cáncer cervical.
Autor:
Patricio Gariglio
Columnista Experto de SIIC
Institución:
CINVESTAV
Artículos publicados por Patricio Gariglio
Coautor
E Rios*
Bióloga, CINVESTAV, Distrito Federal, México*
Recepción del artículo
13 de julio, 2012
Aprobación
2 de octubre, 2012
Primera edición
11 de octubre, 2012
Resumen
La infección persistente por el virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) está relacionada con la aparición de cáncer cervical (CC), una de
las principales causas de mortalidad por cáncer en todo el mundo. La infección se produce en la zona de transformación, la región más sensible del
cérvix a estrógenos y retinoides. El CC afecta a un bajo porcentaje de mujeres infectadas por HR -HPV y tarda en desarrollarse hasta décadas
después de la infección, lo que sugiere que el HR-HPV es necesario pero no suficiente para causar CC. Otros factores son necesarios para la
progresión desde la infección por HR-HPV hasta el cáncer, como por ejemplo: uso de anticonceptivos orales por largos períodos, fumar, partos
múltiples, falta de micronutrientes, particularmente una dieta baja en retinoides, los cuales alteran la diferenciación epitelial, el crecimiento celular y
la apoptosis de las células malignas. La detección precoz del HR-HPV y el manejo de lesiones precancerosas, aunado a un conocimiento detallado de
factores de riesgo adicionales, puede ser una estrategia para prevenir esta enfermedad. La presente revisión se enfoca en exp licar el efecto de los
estrógenos, la deficiencia de retinoides y el HR-HPV en la aparición del CC. Dichos cofactores pueden actuar en conjunto para inducir transformación
neoplásica en el epitelio escamoso del cérvix, promoviendo un segundo evento genético o epigenético que lleve a la aparición del CC.
Palabras clave
estrógenos, retinoides, papilomavirus, cáncer cervical, RAR
Clasificación en siicsalud
Artículos originales > Expertos de Iberoamérica >
Especialidades
Principal: Anatomía Patológica, Obstetricia y Ginecología
Relacionadas: Bioquímica, Endocrinología y Metabolismo, Diagnóstico por Laboratorio
Enviar correspondencia a:
Patricio Gariglio, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Av. Instituto Politécnico Nacional No. 250 8 Col. San Pedro , México, D.F.,
C.P. 07360, Zacatenco, México, E-mail: vidal@cinvestav.mx
Retinoid Deficiency and Estrogens as Risk Cofactors in Cervical Cancer
Abstract
Persistent infection with high-risk human papillomaviruses (HR-HPVs) is involved in cervical cancer (CC), a major cause of cancer mortality
worldwide. Infection occurs primarily at the transformation zone (TZ), the most estrogen- and retinoid-sensitive region of the cervix. Development of
CC affects a small percentage of HR-HPV-infected women and often takes decades after infection, suggesting that HR-HPV is a necessary but not
sufficient cause of CC. Thus, other cofactors are necessary for progression from cervical HR-HPV infection to cancer such as long-term use of
hormonal contraceptives, multiparity, smoking, as well as micronutrient depletion and in particular retinoid deficiency, which alters epithelial
differentiation, cellular growth and apoptosis of malignant cells. Therefore, early detection of HR-HPV and management of precancerous lesions
together with a profound understanding of additional risk factors could be a strategy to avoid this disease. In this review we focus on the synergic
effect of estrogens, retinoid deficiency and HR-HPVs in the development of CC. These risk factors may act in concert to induce neoplastic
transformation in the squamous epithelium of the cervix, setting the stage for secondary genetic or epigenetic events leading to cervical cancer.
Key words

estrogens, retinoids, papillomavirus, cervical cáncer, RAR
Artículo completo
DEFICIENCIA DE RETINOIDES Y CONSUMO DE ESTROGENOS COMO COFACTORES DE RIESGO EN EL CANCER CERVICAL
Introducción
El virus del papiloma humano de alto riesgo (HR-HPV) se encuentra asociado con la mayoría de los cánceres cervicales (CC) en todo el mundo.
Alrededor de 14 tipos de HPV están fuertemente vinculados con la progresión a CC.1,2 En particular, los HPV16 y 18 son los tipos oncogénicos
más comúnmente encontrados en adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas (SCC).3 Los HPV pertenecen a una familia de virus de ADN
de doble cadena de 8 000 pares de bases que codifican para 6 proteínas tempranas necesarias para la replicación del ADN viral y la
inmortalización celular; dos de esas proteínas (E6 y E7) son oncogénicas. La infección por HPV-AR tiene lugar en el epitelio basal frecuentemente
durante el inicio de la vida sexual de la mujer. Durante el proceso neoplásico, el ADN del HPV se integra al genoma del hospedero, perdiéndose
la expresión de la proteína E2, la cual actúa como un represor transcripcional de la región larga de control (LCR) del HPV. Así, esta integración
induce la sobreexpresión de E6 y E7 en células de CC y en líneas celulares derivadas de CC4 y representa un paso importante en el desarrollo de
este cáncer. Después de la integración del ADN viral, la transcripción de E6 y E7 es controlada por secuencias contenidas en la LCR.5 Los factores
de transcripción NF1, AP1, Oct4 y Sp1 se unen a la LCR del HPV16 y 18 para la regulación del promotor de E6/E7. 6 Además, se ha encontrado un
elemento de respuesta a progesterona/glucocorticoide en la región promotora de los HPV tipos 11, 16, 18 y 31.7
El ciclo de vida del HR-HPV se encuentra relacionado con la etapa de diferenciación del epitelio infectado, ya que requiere de las enzimas que el
hospedero utiliza para la síntesis del genoma celular; asimismo, necesita detener la diferenciación de los queratinocitos, favoreciendo su
proliferación.8 Los oncogenes E6 y E7 se expresan continuamente en células de CC y las correspondientes proteínas oncogénicas son requeridas
para la proliferación y supervivencia celular. Las oncoproteínas de los HR-HPV inactivan la función de las proteínas supresoras de tumor p53 y
retinoblastoma (Rb), respectivamente,9 e inmortalizan células en cultivo.10 La función más estudiada de la proteína E6 es la degradación de la
proteína supresora de tumor p53 por medio de la interacción con AP (E6AP), una ubiquitina ligasa E3. La degradación de la proteína
proapoptótica p53 lleva a la activación de la proliferación y a la inhibición de la apoptosis. Además, E6 interfiere con otras proteínas
proapoptóticas como Bak, Bax, FADD, procaspasa 8, GADD34/PP1 y c-Myc para evitar dicho proceso.11 E6 induce la expresión de genes que
responden a E2F como Mcm7 y ciclina E, con lo que se favorece el avance del ciclo celular. Un grupo particularmente interesante de proteínas de
unión a E6 es el de las proteínas con dominios PDZ (P:PSD-95, D:Dlg, Z:ZO-1). A la fecha, varias proteínas con dominios PDZ, identificadas
como blancos de E6, son supresoras de tumor, tales como Dlg y hScrib; otras como MAGI-1, 2 y 3; MUPP1 y PATJ participan en uniones
intercelulares. La unión de E6 con ciertas proteínas que presentan dominios PDZ es importante para la transformación de célul as en cultivo y
contribuye tanto a la actividad antiapoptótica como proliferativa de esta oncoproteína viral.12
La oncoproteína viral E7 es determinante para la inmortalización celular, ya que induce la entrada a destiempo a la fase S del ciclo celular, a
través de la inactivación de la proteína supresora de tumor Rb y de un grupo de proteínas relacionadas (p107 y p130). También, bloquea a
inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas como p21WAF1, p27KIP1 13 y provoca la activación de la ciclina A/cdk2, ciclina E y del factor de
transcripción E2F1.14 Se ha asociado a E7 con una actividad represora de E2F6 (un componente del grupo Polycomb, involucrado en el
silenciamiento de la cromatina), con lo que se induce una fase S del ciclo celular más larga en las células infectadas con HR-HPV.8 Existen varias
proteínas blanco de E7 como AP1, TBP, c-Myc,11 pCAF, Smad1-4,SRC-1 y Siva-1 que facilitan la transformación celular.15 En conclusión, las
oncoproteínas E6 y E7 interactúan con muchas proteínas celulares alterando importantes vías relacionadas con proliferación, apoptosis,
diferenciación y el sistema inmune.16 No hay duda de que los tipos de HR-HPV desempeñan un papel esencial en la carcinogénesis cervical; sin
embargo, estos virus no son suficientes para desarrollar CC. Otros factores, como el uso prolongado de anticonceptivos orales, multiparidad y
una dieta deficiente en retinoides, son necesarios para aumentar el riesgo de progresión de la infección por HR-HPV hacia CC.
Cofactores en el desarrollo del CC
Después de la infección con HR-HPV, el desarrollo de CC frecuentemente tarda décadas, y afortunadamente menos del 0.2% de las mujeres
infectadas en forma persistente llega a desarrollarlo,17 lo cual sugiere que otros cofactores se encuentran involucrados en la inducción de la
carcinogénesis cervical. Castellsague y Muñoz han clasificado los factores de riesgo en tres grupos: 1) medioambiente o cofactores exógenos,
incluyendo el uso de anticonceptivos orales (OC), fumar, dieta, trauma cervical, coinfección con el virus de inmunodeficienci a humana y diversos
agentes de transmisión sexual diferentes a HR-HPV. Por ejemplo, varios estudios muestran que el riesgo de desarrollar CC se incrementa de 2 a
5 veces en mujeres fumadoras infectadas con HR-HPV;18,19 2) la infección por HR-HPV, cofactores virales, variantes de HPV, carga e integración
viral; 3) los factores del hospedero, incluyendo hormonas endógenas, el antígeno de leucocitos humano (encargado de presentar péptidos
extraños al sistema inmune)20 y otros factores genéticos, como mutaciones activadoras de oncogenes celulares o alteraciones de la respuesta
inmune del hospedero.18
La alta paridad incrementa el riesgo de CC, ya que mantiene la zona de transformación (TZ, lugar donde el epitelio escamoso se transforma en
columnar) en el exocérvix por muchos años, facilitando la exposición a HR-HPV y, posiblemente, a otros cofactores.21 Los cambios hormonales
inducidos durante el embarazo (altos niveles de estrógenos y progesterona) inhiben la respuesta inmune e incrementan el riesgo de persistencia
de los HR-HPV y la progresión del CC.22 Asimismo, elevados niveles de estrógeno pueden aumentar la expresión de los oncogenes virales23 y
causar mutaciones en oncogenes celulares.
El estado nutricional es un importante cofactor que afecta la persistencia del HPV y la progresión de la infección por HR-HPV hacia el desarrollo
de la neoplasia intraepitelial cervical (CIN). Numerosos estudios han intentado determinar la asociación entre el consumo de micronutrientes y el
riesgo de CIN y CC, pero la mayoría de esos estudios fueron hechos sin tomar en cuenta en forma rigurosa la presencia de HR-HPV, lo que
propicia confusión en la interpretación de los datos epidemiológicos. Como el CC no se desarrolla en ausencia de HR-HPV, las investigaciones
deben incluir controles HR-HPV positivos para así estudiar los cofactores nutricionales relacionados con CIN o CC.24 A pesar de esto, la evidencia
epidemiológica sugiere que la deficiencia de folato representa predisposición a la infección por HPV, así como a la progresión a CC; también
sugiere que los nutrientes antioxidantes (retinol, carotenoides y tocoferol) p oseen un efecto protector a la persistencia del HR-HPV y al desarrollo

de cáncer cervical.25 Los antioxidantes previenen el daño causado por estrés oxidativo debido a los radicales libres, los cuales producen una
disminución en la respuesta inmune y daño al ADN.26 En particular, los carotenoides poseen la capacidad de evitar daños al ADN ocasionados por
radicales libres, suprimen angiogénesis, inhiben proliferación celular e inducen apoptosis.27 Las especies reactivas de oxígeno desencadenan una
cascada biológica que resulta en la fosforilación de factores de transcripción como AP1, responsable de la expresión de numerosos genes
(incluyendo los oncogenes E6 y E7 del HR-HPV), que pueden activar el crecimiento celular y bloquear la apoptosis.28 Una importante reducción
en el riesgo de CC de alrededor del 40 al 60% fue reportada en mujeres con alto consumo de fibra, vitamina C, vitamina E, vitamina A, alfa-
carotenos, beta-carotenos, luteína, folato, así como de frutas y vegetales.29 Los vegetales crucíferos son una fuente de indoles (como el indol-3-
carbinol), que han sido implicados en una variedad de mecanismos anticancerígenos.30
En resumen, no hay duda de que los nutrientes influyen en la historia natural de las infecciones con HR-HPV y que son cofactores necesarios
para inhibir carcinogénesis. Sin embargo, se requieren más estudios para asegurar el papel de los nutrientes en cáncer induci do por HR-HPV.
Cáncer cervical, estrógenos y sus receptores
Los estrógenos son hormonas esteroides sexuales femeninas que participan en muchos procesos celulares, incluyendo crecimiento,
diferenciación y función de los sistemas reproductivos.31 Los tres principales estrógenos en la mujer son: estradiol, estrona y estriol. Desde la
menarca hasta la menopausia, el principal estrógeno es el 17Β-estradiol, el cual se sintetiza a partir de la androstediona, por el sistema
enzimático citocromo P450 monooxigenasa (aromatasa o CYP19).31
El concepto clásico de la acción de las hormonas esteroides por medio de sus receptores nucleares (NR, considerados como factores de
transcripción regulados por ligando), experimentó cambios dramáticos en los últimos años. Aumentó la certeza de que los recep tores
hormonales “nucleares” participan en múltiples interacciones dentro de diferentes compartimentos celulares que son esenciales para el completo
entendimiento de la respuesta celular a las variaciones en niveles hormonales. Así, las hormonas esteroides regulan la expres ión de genes, no
solo por la interacción de sus receptores con elementos de respuesta a hormonas en el ADN o con otros factores de transcripción, sino también
por activación de cascadas de señalización citoplasmáticas.32 El epitelio escamoso cervical contiene receptores de estrógenos (ER), los cuales en
presencia del ligando, llevan a proliferación persistente y posterior hiperplasia.33 Los ER son miembros de una superfamilia de receptores
nucleares que funcionan como factores de transcripción. Originalmente, se identificó el ER -alfa y, posteriormente, el ER-beta. En general, el ER-
alfa predomina en útero, oviducto y cérvix. El ER -beta se expresa en útero y vagina/cérvix, pero es poco expresado en oviducto.34 Ensayos de
inmunohistoquímica indican que la expresión de ER es significativamente alta en la TZ comparada con el ectocérvix; las células con ER se
observaron, principalmente, en las capas celulares suprabasal e intermedia del epitelio ectocervical y la TZ.35 Nair et al, observaron un
incremento en ER-alfa y ER-beta en tumores comparado con cérvix normal, lo cual puede ser una consecuencia de la elevada síntesis de
estrógeno debido a la expresión de la aromatasa.36 También, demostraron que la sobreexpresión de la aromatasa induce aumentos en los
niveles y actividad de ER en células de CC HPV-positivas y este incremento está asociado con la expresión de los oncogenes virales.36 Los
estrógenos y sus receptores ejercen sus efectos a través de diversas vías de señalización que controlan eventos genómicos y no genómicos, lo
cual resulta en una respuesta tejido específica.37 Incluso, la actividad de los ER puede regularse por vías independientes de ligando, en las cuales
los ER son fosforilados por quinasas activadas.
Respecto de la activación mediante ligando, los ER pueden regular procesos biológicos por diversas vías. La vía de señalizaci ón clásica sucede
por medio de la unión directa del dímero de ER a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en las regiones reguladoras de genes de
respuesta a este ligando, seguido por la incorporación de correguladores en los sitios de inicio de la transcripción. Los estrógenos pueden
modular la expresión de genes por un segundo mecanismo en el cual los ER interactúan con otros factores de transcripción, como AP1 o como
SP1. Además, los estrógenos pueden actuar a través de mecanismos no genómicos en forma mucho más rápida. Esta manera de actuar
involucra la activación de cascadas, como las de PKA, PKC y MAPK vía ER, localizados en la membrana. Asimismo, se ha reportado que el
receptor membranal GPR30 puede mediar señales no genómicas de los estrógenos. Las acciones de GPR30 en respuesta a estrógenos se
relacionan con su capacidad para inducir la expresión de ER -alfa36 (variante de ER-alfa) un receptor extracelular que media la señalización no
genómica.38 Los ER también pueden ser activados por señales extracelulares en ausencia del ligando; las señales inducidas por los factores de
crecimiento o estímulos de otras vías de señalización llevan a la activación de quinasas que pueden fosforilar y activar ER o correguladores
asociados. Por ejemplo, moléculas de la señalización de HER2, como son ERK1 Y ERK2 pueden fosforilar ER, llevando a la activación del receptor
de forma independiente del ligando.39
Las propiedades in vivo de las oncoproteínas E6 y E7 han sido evaluadas por medio de la generación y caracterización de ratones transgénicos.4
0
,
41, 42 La expresión constitutiva de los genes E6 y E7 de los HPV16 se ha dirigido a la capa basal del epitelio estratificado, incluyendo el epitelio
cervical, mediante el promotor de la queratina 14 humana (K14), en ratones transgénicos K14E6 y K14E7, respectivamente. 41 Estos ratones
desarrollan tumores en la piel espontáneamente, pero no desarrollan cáncer de cérvix en forma espontánea.43, 44, 45, 46 Cuando los ratones
transgénicos para HPV16 o los K14E7 son tratados con estrógenos (17-beta-estradiol) durante 6 meses, el 100% de ellos desarrolla cáncer en el
tracto reproductivo, lo que no acontece en los ratones transgénicos K14E6, los cuales no presentan alteraciones. Sin embargo, después de 9
meses de tratamiento hormonal, el oncogén E6 sinergiza con el estrógeno para inducir cáncer cervical en el 41% de los ratones K14E6,
indicando que, en el cérvix, el oncogén E6 posee un potencial oncogénico menor, comparado con el oncogén E7.46 Park et al, en 2003,
encontraron que la continua proliferación celular inducida por estrógenos en células escamosas y en células glandulares de cérvix y vagina
facilitan la progresión neoplásica en ratones transgénicos para los oncogenes E6 y E7 que se encuentran bajo el promotor vira l (LCR del
HPV18).48 La carcinogénesis cervical asociada con HR-HPV afecta, sobre todo, al epitelio escamoso (metaplasia) en la TZ, la región del cérvix
más sensible a estrógenos.44
Estudios epidemiológicos sugieren que los estrógenos son un factor de riesgo para CC en pacientes HR-HPV positivos.49 Un importante estudio
indicó que mujeres que consumían OC que contienen estrógenos, por más de 6 años, elevaban el riesgo de desarrollar adenocarci nomas y SCC.
Los niveles de 17-beta-estradiol fueron significativamente altos en aquellas mujeres infectadas por HR -HPV que usaban OC. Estas mostraron un
aumento en el riesgo de desarrollar neoplasia cervical (entre 3 y 4 veces) comparadas con los controles.50 Es posible que, además de la
activación de la LCR de los HR-HPV, el daño al ADN inducido por metabolitos del estrógeno lleve a la carcinogénesis cervical.51 La topografía y la
historia natural de la TZ es compleja y dinámica, y afectada por la edad, nutrientes, estado hormonal, embarazo y paridad. En mujeres adultas,
la TZ se encuentra en la superficie vaginal y representa una línea irregular que divide el epitelio escamoso del columnar.44 Se cree que la TZ es
rica en células madre, que pueden dar origen a células epiteliales endocervicales o exocervicales.52 La infección por HR-HPV de las células madre
contribuye a la persistencia viral durante períodos largos (un requisito indispensable para la carcinogénesis cervical), ya que el CC toma décadas

para desarrollarse en la mayoría de las mujeres. Durante este largo tiempo, se inducen cambios genéticos y epigenéticos que l levan a la
activación de oncogenes y al silenciamiento de supresores tumorales.
La sobreexpresión de la aromatasa al incrementar la actividad estrogénica es un potente factor inductor de cánceres sensibles a hormonas. Esto
induce la expresión de la ciclina D1, del antígeno nuclear de proliferación celular y de los oncogenes del HPV.36 Es posible que los estrógenos
(17-beta-estradiol o 16-alfa-hidroxi-estrona), así como niveles elevados de la aromatasa, puedan ser eventos tempranos en el desarrollo de
neoplasias cérvico-vaginales en humanos, asumiendo que los niveles de ER son adecuados en las células madre de la TZ. Las hormonas pueden,
también, sensibilizar la TZ para la formación del cáncer cervical alterando el ambiente inmune.53 Varios estudios han demostrado que una gran
variedad de células inmunes están presentes en el tracto reproductivo femenino. El número y distribución varía de manera teji do específica,
dependiendo de la etapa del ciclo menstrual o estral, e incluye células dendríticas muy importantes en la respuesta inmune innata.54 El 17-beta-
estradiol inhibe la presentación de antígenos y disminuye el número de células de Langerhans vaginales sin afectar el número de células
positivas al complejo mayor de histocompatibilidad de clase II.55
En conclusión, existe certeza de todo tipo que relaciona a los estrógenos con el desarrollo de CC.
Cáncer cervical y retinoides
“Retinoides” es un término genérico que incluye a la vitamina A (retinol) de la dieta y a los análogos sintéticos activos. 56 El ácido retinoico (RA),
también llamado ácido retinoico alltrans (ATRA), es el metabolito activo más potente de la vitamina A. Es producido in vivo por la oxidación de
esta vitamina y puede evitar los daños ocasionados por la deficiencia en vitamina A.56 El RA es un importante regulador negativo de la
proliferación celular; ejerce efectos antiproliferativos en células cancerígenas, lo que ha permitido su uso como agente quim ioterapéutico para el
tratamiento de lesiones precancerosas.57 La acción fisiológica de los retinoides es mediada principalmente por los receptores del ácido retinoico
(RAR) y receptores a retinoides X (RXR). Los RAR y los RXR son NR, miembros de una superfamilia de factores de transcripción dependientes de
ligando.58
Existen múltiples isotipos de RAR y RXR. RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma son activados por ATRA y 9cis-RA, en tanto que RXR-alfa, RXR-beta
y RXR-gamma se activan únicamente por 9-cis-RA. Los RAR funcionan como homodímeros o heterodímeros, e interactúan con los elementos de
respuesta a RA (RARE), localizados en la región promotora de genes sensibles a 9 -cis-RA o ATRA. Los complejos RAR/RXR reclutan en esta
región complejos remodeladores de la cromatina dependientes de ATP, así como un complejo mediador multiproteico. 59 En ausencia del ligando,
los heterodímeros RXR/RAR se unen a proteínas correpresoras, como NCoR o SMRT, y a otros factores asociados con desacetilasas de histonas
(HDAC) o ADN metiltransferasas (DNMT), las cuales llevan a la inactivación transcripcional de la cromatina. En presencia de retinoides, los
correpresores son liberados y la afinidad por los complejos coactivadores aumenta. Estos complejos coactivadores, como SRC-1, 2 y 3, contienen
acetiltransferasas de histonas (HAT), como p30060, y algunos tipos de histona metiltransferasas (HMT) que modifican a las histonas de la región
promotora de genes blanco de los retinoides para activar la transcripción.61, 62 Es importante mencionar que algunas HMT también pueden inhibir
la transcripción, como por ejemplo, las que catalizan la metilación de lisinas en la posición 9 o 27 de la histona H3 (H3K9 o H3K27). En modelos
con ratones, se ha observado que la concentración de múltiples isotipos de RAR y RXR varía entre diferentes tejidos. El epitelio columnar cervical
simple, el cual responde altamente a la vitamina A, expresa elevados niveles de transcritos de RAR-alfa, RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta. Solo
los niveles de transcritos de RAR-beta, RXR-alfa y RXR-beta disminuyen en la condición de deficiencia de vitamina A y son menos expresados en
metaplasia escamosa en el epitelio columnar simple.63 Varias alteraciones histológicas cervicales, como la atrofia ectocervical con metaplasia
epidermoide moderada, fueron encontradas en ratones transgénicos después de la eliminación del gen RXR-alfa 64 De manera interesante, los
ratones en los cuales fue eliminado el gen RAR-beta2 presentaron alteraciones histológicas similares (Albino, escrito en preparación).
Recientemente, nuestro grupo reportó que ratones condicionales para RXR-alfa que expresan los oncogenes E6/E7 de HPV16 desarrollan
displasia cervical grave, carcinoma in situ y carcinoma invasor, después de la eliminación de este importante receptor. 65
El gen RAR-beta genera cuatro transcritos diferentes: RAR-beta1 o RAR-beta3, derivado del promotor P1, y RAR-beta2 o RAR-beta4, del
promotor P2, el cual contiene RARE.66 En humanos han sido identificados únicamente los transcritos RAR-beta2 y RAR-beta4 en células adultas
normales.67 La traducción de RAR-beta4 se inicia por un codón interno CUG y la traducción de RAR-beta2 se inicia por un codón normal ATG.68
La disminución de la expresión del gen RAR-beta2 se ha observado en varios cánceres humanos69 y en líneas celulares derivadas de tumores.70
Las células del epitelio cervical expresan normalmente altos niveles del mRNA para RAR-beta? Estos están disminuidos o ausentes en un alto
porcentaje de CC.71 Asimismo, RAR-alfa, RAR-beta y RAR-gamma, se encuentran expresados en todos los epitelios cervicales normales, pero
todas las lesiones CIN, incluyendo CIN1, CIN2 y CIN3, presentan disminución en la expresión de RAR-alfa (56%), RAR-beta (65%) y RAR-
gamma (55%).56 La transformación de RAR-beta2 en células de cáncer que presentan baja expresión de este gen restablece la inhibición del
ciclo celular en la fase G1 inducida por RA y causa una disminución en la tumorigenicidad.72
El RA induce la expresión de RAR-beta2, receptor predominante en el control de la proliferación celular por RA,73 en varios tipos celulares,
incluyendo células de cáncer cervical. RAR-beta2 estimula la inducción de inhibidores de proliferación celular, como p21CIP1 y p27KIP1.74 La
experiencia clínica indica que la expresión de RAR-beta2 se encuentra a menudo inversamente correlacionada con el grado del tumor.73 La
pérdida o disminución de la expresión de RAR-beta2 durante la carcinogénesis se encuentra a menudo asociada con resistencia a retinoides, lo
que sugiere nuevamente que RAR-beta2 regula los efectos del RA y actúa como un supresor de tumores.70
En algunos cánceres, los retinoides degradan por la vía proteosomal la ciclina D3, ciclina E, CDK2 y CDK4 con lo que se inhibe la proliferación de
las células cancerosas.75 Además de disminuir los niveles de mRNA y proteína de algunas de las ciclinas, en particular la ciclina D1, el RA causa
bloqueo del ciclo celular al incrementar la expresión y la estabilidad postraduccional de inhibidores de las CDK, incluyendo p21CIP1 y p27KIP1.76
También, el RA aumenta los niveles de la proteína supresora de tumor p16INK4a.70 Asimismo, los retinoides inhiben la actividad de la vía de las
MAP quinasas; por ejemplo, en células ectocervicales humanas inmortalizadas con HPV, después de ser tratadas con el factor de crecimiento
epidermal se observó que el RA suprime la actividad de Erk 1/2.77 Otro importante proceso biológico afectado por el RA es la inducción de
apoptosis en células de CC. Para esto, los retinoides emplean un mecanismo que involucra STAT1, caspasa1 y el supresor de tum or IRF1, el cual
aumenta la expresión de TRAIL dependiente de interferones (IFN) para, posteriormente, inducir apoptosis.78 Se ha demostrado que la
combinación de retinoides e IFN causa un efecto sinérgico para activar apoptosis, lo cual representa un primer paso para obtener un efecto
antitumoral79. La capacidad del RA para inducir apoptosis es variable y depende del tipo celular.80 La expresión de RAR-beta2 resulta en
apoptosis dependiente o independiente de RA. Con su capacidad para promover bloqueo del ciclo celular e inducir el proceso de apoptosis, los
retinoides son buenos candidatos para el tratamiento de numerosos cánceres humanos.81

La inducción de vías antineoplásicas por RA tiene lugar, principalmente, por RAR-beta2, lo que sugiere que clínicamente RAR-beta2 puede jugar
un papel importante en la señalización de los retinoides.82 El silenciamiento de la expresión de RAR-beta2 durante la tumorigénesis cervical es
probablemente uno de los pasos clave en la progresión a cáncer.83 La combinación de fármacos CpG desmetilantes con inhibidores de HDAC
puede también reparar la expresión de RAR-beta2 inducida por RA en cultivos de células de cáncer humano.84 Una alternativa contra la
resistencia al RA causada por el silenciamiento de RAR-beta2 es utilizar retinoides que tengan actividad tanto dependiente como independiente
del receptor.82 Estudios preclínicos recientes han demostrado que RAR-beta2, RAR-gamma y RXR pueden funcionar como supresores de tumor
en varios tipos de células tumorales y que agonistas específicos para estos pueden tener potencial en el tratamiento de cánceres humanos.85 El
entendimiento de los mecanismos por los cuales las células tumorales resisten la terapia con retinoides, incluso en combinaci ón con otras
sustancias, es un paso prioritario en la terapia del cáncer.70 Dado que las células troncales cancerosas juegan un papel importante en
carcinogénesis,86 muchos laboratorios se han enfocado en la eliminación selectiva de estas células y en la inducción de una diferenciación
irreversible de ellas. La terapia de diferenciación intenta inducir diferenciación de células cancerosas, previniendo su futura proliferación. Aquí no
debemos olvidar que los retinoides están entre los pocos agentes que inducen la diferenciación de las células troncales embri onarias normales.86
Conclusiones
Como hemos visto, existen múltiples factores de riesgo adicionales asociados con el HR-HPV en cáncer cervical. La exposición crónica a
estrógenos es un paso clave para el desarrollo de esta enfermedad. Los estrógenos activan la expresión de los oncogenes E6/E7 de HPV, los
cuales estimulan proliferación e inhiben apoptosis de las células infectadas. Asimismo, aumentan la concentración de metabolitos mutagénicos.
Además, la deficiencia de retinoides se encuentra implicada en la metaplasia escamosa cervical y la disminución de la expresión del gen supresor
de tumores RAR-beta2 promueve proliferación celular. La activación sinérgica de proliferación celular por oncoproteínas virales, la señalización
del receptor de estrógenos, la inhibición de la expresión de RAR-beta2 y la carencia de factores nutricionales pueden inducir la progresión a CC.
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REGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN
CELULAS TUBULARES RENALES
Células tubulares expuestas a altas concentraciones de anticalcineurínicos, o un
ambiente celular que promueva la apoptosis por estos, podrían resultar en el
acoplamiento de vías patogénicas que involucra la participación de GSK3 y Snail
como determinantes de la transición epitelial-mesenquimal y de la pérdida de
adhesividad en ausencia de TGF-beta.
*Adrián Ramos
REGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN CELULAS TUBULARES RENALES,
Toxicological Sciences,
127(2):425-437 Jun, 2012
*Instituto de Investigación Sanitaria -fundación Jiménez Díaz (iis-fjd), Madrid, España
La calcineurina (CN) es una proteína fosfatasa que estimula la translocación nuclear del factor transcripcional NFAT y la tra nscripción de IL-
2, principal citoquina inductora de la expansión clonal de linfocitos T.1 La CN es inhibida por los derivados fúngicos ciclosporina y tacrolimus,
lo que fundamenta la aplicación clínica de éstos como eficaces agentes inmunosupresores. Al respecto, la introducción de la ciclosporina en
terapias para evitar el rechazo del trasplante alogénico, mejoró drásticamente tanto la supervivencia del injerto como la del paciente
trasplantado. Sin embargo, el tratamiento con ciclosporina presenta aspectos negativos debido a su nefrotoxicidad. 2 Las complicaciones
renales debidas a la ciclosporina se pueden presentar en estadios agudos (caracterizados mayormente por daños vasculares y
hemodinámicos) aunque principalmente lo hacen con la administración a largo plazo de la droga. La nefrotoxicidad por ciclosporina se
caracteriza por la muerte celular, inflamación y fibrosis, componentes del daño tisular que provocan la pérdida de celularidad y funcionalidad
de los epitelios. Las bases moleculares de la nefrotoxidad por ciclosporina han sido profusamente investigadas, pero aún no s on entendidas
en profundidad.2 Por lo tanto, la identificación de moléculas o caminos de señalización intrínsecamente involucrados en la producción del
daño renal por ciclosporina podrían constituir potenciales dianas terapéuticas para el diseño de nuevos fármacos que eviten, retrasen o
disminuyan sus efectos nefrotóxicos. El proceso de transición epitelial-mesenquimal (EMT, del inglés epitelial-mesenchymal transition) es un
fenómeno adaptativo de las células tubulares renales (y también de otros tipos celulares del riñón, como las células endoteliales y los
podocitos) por medio del cual estas células se indiferencian, disminuyen la expresión de genes epiteliales y reexpresan genes
mesenquimales.3 La EMT es fisiológicamente muy relevante para el desarrollo del mesodermo y en la etapa regenerativa del daño renal por
la potencialidad de las células epiteliales para adquirir una mayor capacidad migratoria y de formación de matriz extracelular.4,5 Sin
embargo, si los estímulos que originan la EMT se perpetúan, esta indiferenciación celular conlleva una pérdida de funcionalidad de las células
adultas. En las células tubulares, la EMT descontrolada puede asociarse a la pérdida de adhesividad, polaridad, permeabilidad y selectividad
de las barreras de filtración, y también se la ha relacionado con producción de fibrosis.6,7 El factor de crecimiento transformante beta (TGF-
B) es un factor clave en la producción de la EMT renal. Además, se ha demostrado que la ciclosporina también produce EMT y aumenta la
producción de TGF-B tanto en cultivos de células tubulares como en modelos de nefrotoxicidad con animales.8-10
La observación inicial de que células tubulares MCT murinas adquirían un fenotipo epitelial indicativo de EMT en presencia de ciclosporina, el
cual no era inhibido por el bloqueo selectivo del receptor del TGF-B, nos llevó a pensar en mecanismos alternativos a la producción de este
factor como desencadenantes de la EMT. Experimentos adicionales confirmaron que la dosis utilizada de 10 µg/ml de ciclosporina no inducía

la síntesis de TGF-B evaluada mediante ELISA en los sobrenadantes de los cultivos. Estudios complementarios nos permitieron conocer que
los cambios morfológicos de las células en presencia de ciclosporina se acompañaban de la redistribución del citoesqueleto de actina
(evaluados mediante microscopia confocal) y por pérdidas de expresión de proteínas de uniones adhesivas y de uniones estrechas (adherent
and tight junction proteins) tales como caderina-E y ZO-1 (y otras relacionadas, como beta catenina), respectivamente, evaluadas mediante
análisis génico (PCR) y proteico (WB, microscopia confocal). En estas condiciones también se verificó un aumento de la síntesis de novo de
la proteína mesenquimal vimentina. Ninguno de estos cambios bioquímicos se modificó por la inhibición farmacológica del receptor ALK5,
corroborando así la independencia con respecto a la acción del TGF-B. En las células tratadas con ciclosporina se identificaron aumentados
los represores transcripcionales Snail, Slug y Twist, los cuales podrían estar potencialmente involucrados en la pérdida de caderina-E. La
inducción de la EMT en forma independiente del TGF-B también se corroboró en las células tubulares humanas HK2 y estuvo ligada a la
estimulación con altas dosis del fármaco. En contraposición, el aumento de la dosis de ciclosporina en células MCT redundó en apoptosis.
Posteriormente, el silenciamiento génico de Snail mediante transfección de ARN interferente atenuó la disminución de la síntesis de
caderina-E. Además, en ensayos con cicloheximida se determinó que la ciclosporina promueve aumentos en los niveles de Snail por retrasar
su degradación. Ligado a este hallazgo, también encontramos que la ciclosporina era capaz de inactivar la enzima GSK3 y que s u
silenciamiento resultó en una menor acumulación de Snail y en una menor reducción de la síntesis de caderina-E. Finalmente, los principales
cambios morfológicos y bioquímicos que caracterizaron la producción de la EMT por ciclosporina en forma independiente de TGF -B, fueron
corroborados en células MCT tratadas con tacrolimus. Además, en el genotipo humano HK2 se corroboró que tacrolimus también regula la
vía molecular GSK3/Snail/caderina-E.
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Otros artículos de Adrián Ramos
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Para comunicarse con Adrián Ramos mencionar a SIIC como referencia:
amramos@fjd.es
Autor invitado
3 de agosto, 2012
23 de agosto, 2012
23 de enero, 2013
REGULACION DE GSK3, SNAIL Y MOLECULAS DE ADHESION POR CICLOSPORINA A EN CELULAS TUBULARES RENALES
REGULACIÓN DE GSK3, SNAIL Y MOLÉCULAS DE ADHESIÓN POR CICLOSPORINA A EN CÉLULAS TUBULARES RENALES
Autor
Adrián Ramos1
1 Bioquímico, Dr en Ciencias Quí, Instituto de Investigación Sanitaria -fundación Jiménez Díaz (iis-fjd), Investigador Asociado
Toxicological Sciences
http://www.toxsci.oupjournals.org
Principal 1
Principal 1
Principal 2

Red Cientifica Iberoamericana (RedCIbe)
ANALIZAN LA PRESENCIA DE BACTERIAS GASTRICAS EN ANIMALES
DOMESTICOS
Monica Contreras1, Rito Polanco2, Victor Salazar3, Nelson Reyes4, Maria Alexandra Garcia
Amado5 y Fabian Michelangeli6
1Laboratorio de Fisiología Gastrointestinal, Centro de Biofísica y Bioquímica, Instituto Venezolano de
Investigaciones Científicas (IVIC), Caracas, Venezuela
2Universidad Nacional experimental Francisco de Miranda, Estado Falcon, Venezuela
3Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas (IVIC), Caracas, Venezuela
Caracas, Venezuela (SIIC)
Una variedad de helicobacterias no-Helicobacter pylori pueden infectar el estómago de animales domésticos,
como perros, gatos y cerdos. Se observa una relación significativa entre la gastritis leve y la presencia de
bacterias gástricas espirales, aunque no fue significativa entre el grado de gastritis y los signos clínicos.
Una variedad de helicobacterias no-Helicobacter pylori (NHPH, por sus siglas en inglés) pueden infectar el
estómago de animales domésticos, como perros, gatos y cerdos; sin embargo, el papel que juegan estas
especies bacterianas en las enfermedades gastrointestinales no se conoce con exactitud.1,2
La mayoría de las
especies bacterianas gástricas son difíciles de cultivar y su identificación depende principalmente de análisis
filogenéticos para discriminar entre las mismas especies gástricas.3
Los resultados de un estudio reciente*
han revelado la presencia de ADN de NHPH en la mucosa gástrica de perros domésticos de Venezuela, sin
encontrar correlación entre la gravedad de la gastritis observada y la presencia de NHPH. A pesar de que las
herramientas moleculares empleadas en este estudio no permitieron distinguir entre las 5 especies gástricas
(H. felis, H. bizzozeronii, H. salomonis, H. heilmannii s.s., H. cynogastricus y H. baculiformis) encontradas
comúnmente en perros y gatos, no se descarta una posible asociación entre una especie de NHPH específica
y el grado de gastritis en estos perros domésticos.
Se evaluaron por técnicas histopatológicas 20 perros, 9 con signos de enfermedad gastrointestinal (vómitos)
y 11 sin signos. Se encontró que 19 de los 20 perros presentaron cambios histopatológicos representativos
de diferentes grados de gastritis en el fundus del estómago y uno tenía la mucosa gástrica normal. Las
características morfológicas y los cambios inflamatorios fueron clasificados de acuerdo con el protocolo de la
Asociación Veterinaria Mundial de Animales Pequeños (WSAVA, por sus siglas en inglés) mediante una escala
analógica visual estandarizada, como normal, leve, moderada e inflamación pronunciada, con un sistema de
puntuación de 0 a 3 respectivamente.4
Los cortes fueron coloreados con las técnicas de hematoxilina y
eosina y de Warthin-Starry para realizar las observaciones histopatológicas. Se encontró que 7 (36.84%)
tenían gastritis leve, 2 (10.53%), gastritis moderada y 10 (52.63%), gastritis pronunciada. Además, se
verificó la presencia de bacterias gástricas de forma espiral en la mayoría de las biopsias examinadas, y sólo
en un caso con gastritis pronunciada no se observaron bacterias gástricas. Estos resultados mostraron una
relación significativa entre la gastritis leve y la presencia de bacterias gástricas espirales, aunque no fue
significativa entre el grado de gastritis y los signos clínicos. La alta prevalencia de gastritis (95%)
encontrada tanto en perros enfermos como sanos sugiere que esta afección es una condición habitual en
estos animales.
El estatus de la infección por especies de NHPH fue determinado mediante el uso de 4 pruebas: histología,
prueba rápida de ureasa (HelicoTestTM), reacción en cadena de la polimerasa (PCR) e hibridación
fluorescente in situ (FISH, por sus siglas en inglés), directamente en biopsias del fundus gástrico y en el ADN
de allí extraído. Los NHPH fueron identificados en el 95% de los perros; estos resultados se corresponden
con los de estudios previos llevados a cabo en perros domésticos, con un rango de prevalencia del 67% al
86% en animales sanos y del 61% al 100% en aquellos con vómitos. Los análisis de PCR y FISH se basaron
en secuencias parciales del gen ARNr 16S. La identidad de las especies de NHPH fue determinada con la
ayuda de cebadores específicos del gen ARNr 16S para detectar la familia Helicobacteraceae en 19 de los 20
perros. La secuencia de los productos de PCR (o amplicones) contenían aproximadamente de 600 a 700 pb
que comparten una similitud del 99% al 100% con la secuencia de los genes ARNr 16S de las especies H.
felis, H. salomonis y Helicobacter spp como infecciones simples. Helicobacter felis, H. bizzozeronii, H.
salomonis, H. heilmannii s.s., H. cynogastricus y H. baculiformis representan a un grupo de NHPH gástricos
que se han denominado recientemente como Helicobacter heilmannii sensu lato (s.l.).3,5,6
Estas especies
están muy relacionadas tanto fenotípicamente como filogenéticamente y algunos animales pueden estar
infectados por múltiples especies de NHPH. Para la diferenciación entre estas especies, la secuenciación de
genes específicos, como hsp60 (codifica para la proteína de shock térmico), gyrB (codifica para la subunidad
B de la proteína ADN girasa) y ureAB (codifican para las subunidades estructurales A y B de la proteína
ureasa) es una herramienta molecular muy ventajosa.5
Los dos últimos genes (ureAB) son los más
utilizados, ya que sus secuencias están disponibles para todas las especies de NHPH.

ANTICOAGULACION EN LA HIPERTENSION PULMONAR
Se presenta una revisión de expertos, con una breve introducción general acerca de la hipertensión pulmonar con posterior énfasis en la anticoagulación.
Autor:
Cecilia Perel
Columnista Experta de SIIC
Institución:
Hospital Bernardino Rivadavia
Artículos publicados por Cecilia Perel
Recepción del artículo
3 de marzo, 2011
Aprobación
2 de febrero, 2012
Primera edición
2 de octubre, 2012
Segunda edición, ampliada y corregida
17 de enero, 2013
Clasificación en siicsalud
Artículos originales > Expertos de Iberoamérica >
Especialidades
Principal: Atención Primaria, Cardiología, Neumonología
Relacionadas: Anatomía Patológica, Cuidados Intensivos, Cirugía, Diagnóstico por Imágenes, Diagnóstico por Laboratorio, Epidemiología,
Farmacología, Geriatría, Hematología, Medicina Farmacéutica
Enviar correspondencia a:
Cecilia Perel, Hospital Bernardino Rivadavia, Avenida Gral. Las Heras 2670, C1425ASQ, Buenos Aires, Argentina, E-mail: info@ceciliaperel.com
Anticoagulation in Pulmonary Arterial Hypertension
Key words
pulmonary arterial hypertension
Artículo completo
ANTICOAGULACION EN LA HIPERTENSION PULMONAR
La hipertensión pulmonar (HP) es una enfermedad caracterizada por un incremento en la resistencia vascular pulmonar a lo largo del flujo de la
circulación pulmonar, que genera, de esta manera, un incremento de la presión en la arteria pulmonar (PAP). La HP se encuentra en mayor
proporción asociada con enfermedades sistémicas subyacentes, tales como enfermedades del tejido conectivo o enfermedades congénitas, pero
también puede observarse en ausencia de causa subyacente. A esta se la denomina “HP idiopática” (HPI), formalmente conocida como
“hipertensión pulmonar primaria”.1
La HPI es una enfermedad de rara aparición pero, en cambio, la HP es más frecuente, tanto en su aparición como en su diagnóstico.
La HP es una enfermedad vascular pulmonar compleja que comienza por una anormal vasoconstricción pulmonar y una deficiente respuesta
vasodilatadora. Esto sugiere que en muchos pacientes se observen anormalidades en el sistema vascular pulmonar más allá de un simple
incremento en el tono vasomotor. Los estudios han demostrado alteracio nes crónicas en la estructura y en la composición de la pared de las
arterias pulmonares, a lo cual se denomina comúnmente “remodelamiento”.2 Estas modificaciones determinan una alteración compleja en las

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