Presentación en power point sobre tabletas o comprimidos sublinguales, por qué usarlos? cómo administrarlos? qué fármacos se pueden usar? ejemplos y algunas tecnologías usadas en su formulación y fabricación.

1. Universidad Nacional Autónoma de Honduras
Facultad de Ciencias Químicas y Farmacia
Departamento de Tecnología Farmacéutica
Asignatura de Farmacotecnia III
Dra. Ana Gómez
Tabletas sublinguales
Presentado por:
Gualy Gaete

2. Vía sublingual

3. VENTAJAS DESVENTAJAS
Fácil de administrar depositando el
medicamento bajo la lengua.
Uso limitado a sustancias que requieren
una pequeña cantidad (pocos mg) pues la
superficie bucal es menor.
Se obtiene un efecto más rápido pues la
velocidad de absorción y la
biodisponibilidad son superiores que la
vía oral por lo que se usan en casos de
emergencia.
Irritación de la mucosa bucal lo que
resulta incómoda para los pacientes, por
lo que no puede usarse esta vía por
largos períodos. Si hay heridas abiertas
estas pueden resultar irritadas.
Evita una posible alteración o
inactivación gastrointestinal o hepática,
ya que los fármacos no pasan por el
sistema digestivo y tampoco sufren el
metabolismo del primer paso y por esto
se pueden usar dosis menores.
Las variaciones de pH bucal (6.7 y 7.0)
pueden alterar la absorción.
Colocar bajo la lengua o la mejilla
medicamentos resulta más fácil en
pacientes con problemas para seguir
regímenes o en pacientes inconscientes.
La sequedad en la boca reduce la
disolución y la absorción de los fármacos.
Formas farmacéuticas
sublinguales
1. Comprimidos de disolución
rápida con adecuada
hidroliposolubilidad: se
desintegran en contacto con el
medio húmedo sublingual.
2. Cápsulas de disolución rápida
para uso sublingual: son blandas
y en ocasiones perforadas.
3. Nebulizadores o pulverizadores
de dosificación definida por
pulsación.

4. Eficacia de la vía sublingual en ensayos clínicos
1. Preeclampsia grave entre las semanas 26 y 36 de gestación. Nifedipino, sublingual (10
mg cada 20-40 min) consigue el control de la presión arterial en el 96% de los casos,
siendo significativamente superior a hidralazina. En estas pacientes el dinitrato de
isosorbide también es eficaz cuando la hipertensión arterial persiste después de un
período de descanso e hidratación.
2. Síncope de etiología desconocida. La nitroglicerina sublingual es más eficaz y segura
que el isoproterenol.
3. Déficit de densidad ósea en la pelvis y la columna vertebral: diversos tratamientos
hormonales por vía sublingual (estradiol, progesterona y testosterona) han demostrado
su eficacia al cabo de un año.
4. Asma y otras enfermedades alérgicas. Para la inmunoterapia específica, la vía
sublingual es una alternativa efectiva y segura a la vía subcutánea.
5. Dolor. La eficacia y la seguridad de la buprenorfina por vía sublingual o intramuscular
son similares. Sin embargo, la duración del efecto analgésico por vía sublingual (6,45 h)
es inferior a la vía intramuscular (8,51 h).
6. Abuso de heroína. Buprenorfina es superior a la clonidina en el tratamiento de los
síntomas que produce el abandono del consumo de heroína.

5. Eficacia de la vía sublingual en ensayos
clínicos
7. Disfunción eréctil. La apomorfina sublingual
estimula la erección mediante la liberación
de dopamina. Fue superior a placebo
respecto de la proporción de pacientes que
consiguieron una erección (60 frente al
35%). La incidencia de efectos indeseados
también fue superior de forma relevante.
8. Tabaquismo. La nicotina en todas sus formas
comerciales, incluidos los comprimidos
sublinguales, ha demostrado ser eficaz en
los intentos de abandono del hábito de
fumar.
9. Lactancia. La oxitocina por vía sublingual
(10-100 U) también ha demostrado ser
eficaz en la promoción de una correcta
secreción de leche materna.

6. Cuando es indicada la vía sublingual o bucal
1. Enfermedades orofaríngeas, esofágicas, gástricas, duodenales,
del sistema nervioso central o hepáticas que dificultan la
deglución, el tránsito, la absorción o la distribución de los
fármacos.
2. Los estados en los que tampoco se puede emplear otras vías de
administración (inconsciencia, estado epiléptico).
3. Los estados en los que precisa una elevada velocidad de
absorción y biodisponibilidad (ataque cardíaco).

7. Algunos fármacos administrados por esta vía incluyen:
Fármacos cardiovasculares (nitroglicerina, verapamilo, dinitrato de isosorbide)
Benzodiacepinas (alprazolam, lorazepam o midazolam, usándose incluso en anestesia)
Opiáceos (morfina, metadona, buprenorfina en dolores neoplásicos)
Agonistas dopaminérgicos (apomorfina)
Antihipertensivos (captopril, nifedipino)
Antiarrítmicos (verapamilo, nicorandil)
Tratamientos hormonales (estradiol E-2, progesterona E-4, testosterona T micronizada)
Esteroides
Enzimas
Vitaminas
Otros (salbutamol, calcitonina, vasopresina)

8. ¿Cómo se deben aplicar las formas farmacéuticas sublinguales?

9. 1. Administrar los medicamentos estando sentado
La persona que toma la medicación debe estar situada en posición vertical sentada
antes de la administración del medicamento por vía sublingual. No permita que la
persona se acueste ni intente administrar la medicación cuando la persona esté
inconsciente. Esto podría conducir a la aspiración accidental de la medicación.
2. No comer ni beber durante la administración
Enjuague su boca con agua. Es importante no comer ni beber cuando el
medicamento se administra por vía sublingual, porque esto aumenta el riesgo de
que la medicación se ingiera, lo que hará que sea menos eficaz.
3. Dejar de fumar poco antes de la administración
No fumar por lo menos una hora antes de tomar la medicación por vía sublingual.
El humo del cigarrillo constriñe los vasos sanguíneos y las membranas mucosas de
la boca, lo que reducirá el nivel de absorción de la medicación por vía sublingual.

10. 4. Tome el medicamento sublingual después de otros medicamentos orales
Completa la administración de cualquier medicamento por vía oral antes de administrar
otros medicamentos por vía sublingual. Esto te permitirá administrar la dosis de
medicamento sublingual, sin el riesgo de ingerir la dosis.
5. Posicionar la tableta correctamente
Elevar la lengua, a continuación, colocar el medicamento sublingual debajo de ella. El
área bajo la lengua donde se coloca el medicamento no importa, siempre y cuando la
tableta esté completamente debajo de la lengua para que se disuelva.
6. Mantenga la tableta en su lugar
Mantener el medicamento sublingual debajo de la lengua por lo menos durante 10
minutos. Evita abrir la boca, comer, hablar, moverse o estar de pie durante este tiempo
para asegurarse de que la tableta no se mueva y tenga tiempo de disolverse por
completo y ser absorbida.

11. 7. Mueva la tableta solo si es necesario
Algunos medicamentos como la nitroglicerina sublingual pueden causar una sensación
de calor u hormigueo en la boca cuando se disuelven. Cambiar la tableta a una posición
diferente en la lengua si es necesario para evitar molestias, pero asegúrese de que la
tableta se quede completamente debajo de la lengua y deje que se disuelva por
completo.
8. Esperar para enjuagar
Espere unos minutos después de disolver el medicamento sublingual antes de beber o
enjuagar la boca. Esto asegurará de que el medicamento se haya disuelto por completo
y haya tenido la oportunidad de absorberse en las membranas mucosas.

12. Métodos de preparación de formulaciones sublinguales
Tabletas sublinguales
Se pueden usar varias técnicas para formular tabletas sublinguales.
La compresión directa es una de las técnicas que requieren la incorporación de un
superdesintegrante en la formulación, o el uso de excipientes altamente solubles en agua para
alcanzar un rápida desintegración de la tableta. La compresión directa no requiere el uso de agua o
calentamiento durante el procedimiento de formulación y es el método ideal para medicamentos
sensibles al calor y humedad. La compresión directa involucra equipos convencionales, excipientes
comúnmente disponibles y un limitado número de pasos en el proceso. Además puede ser
acomodado y el peso final de la tableta puede fácilmente exceder el obtenido por otros métodos
de producción. La desintegración y solubilización de las tabletas hechas por compresión directa
depende de la acción de desintegrantes simples o de combinación de éstos, excipientes solubles
en agua y agentes efervescentes. La eficacia de la desintegración es afectada fuertemente por el
tamaño y dureza de las tabletas. Tabletas grandes y duras tienen mayor tiempo de desintegración
que la requerida usualmente. Consecuentemente los productos con propiedades de desintegración
óptimas a menudo tienen tamaños medios a pequeños y/o alta friabilidad y baja dureza.

13. Factores que afectan la absorción de sublinguales
Lipofilicidad de la droga: Para que una droga sea absorbida completamente por la ruta sublingual,
ésta debe tener una solubilidad en lípidos ligeramente superior a la requerida por la absorción
gastrointestinal para alcanzar la difusión pasiva.
Solubilidad en secreciones salivales: Adicionalmente a la alta solubilidad en lípidos, debe ser
soluble en los fluidos acuosos bucales por ejemplo solubilidad bifásica de la droga es necesaria
para su absorción.
pH y pKa de la saliva: El pH usual de la saliva es 6.0, éste favorece la absorción de drogas que
permanecen no ionizadas. Además, la absorción de drogas a través de la mucosa oral ocurre si el
pka es mayor que 2 para un ácido y menor que 10 para una base.
Unión a la mucosa oral: La disponibilidad sistémica de las drogas que se unen a la mucosa oral es
pobre.
Grosor del epitelio oral: El grosor del epitelio sublingual es 100‐200 μm el cual es menor que el
grosor del epitelio bucal. Por esto la absorción de drogas es más rápida dado que el epitelio es
más delgado y al hecho de que la droga es inmersa en un volumen menor de saliva.
Coeficiente de partición aceite/agua: Los compuestos con coeficientes de partición aceite/agua
favorables son rápidamente absorbidos a través de la mucosa oral. Un rango de valores para
coeficientes de partición aceite/agua de 40‐2000 se considera el óptimo para drogas que serán
absorbidas sublingualmente.

14. Evaluaciones In Vitro
Evaluación física - Todos los lotes de formulaciones sublinguales como tabletas y recubiertos se
evalúan en variación de peso y contenido. Sin embargo dureza y friabilidad se calcula solo para
tabletas. La dureza es un factor importante para sublinguales, si es muy dura quizás no logre
absorberse ni siquiera liberarse y si es muy suave, quizás se desintegre en el solvente atenuando
la droga. También se evalúa el grosos de las recubiertas usando vernier.
Tiempo de desintegración (DT) - Un método relativamente simple y de condiciones rigurosas
podría ser: Disolver cada tableta en tubo de ensayo de 10 mL (1.5 cm de diámetro) que contiene 2
mL de agua destilada y se registra con cronómetro el tiempo que toma disolverse a la muestra.
Puede usarse aparato USP para desintegración para las tabletas que no tienen recubierta.
Tiempo de mojado (Wetting time, WT) - Aunque no es una prueba USP estándar, es muy útil para
el control de calidad y provee de una evaluación de soporte en tabletas sublinguales. A diferencia
de la prueba de desintegración, la prueba de mojado usa un mínimo de agua, lo cual es már
representativa de la cantidad de humedad que penetra la tableta y quizás pueda representar el
tiempo requerido para liberar la droga en presencia de volúmenes de saliva por minuto. Se coloca
la tableta en el centro de 2 capas de papel absorbente ubicado en un plato plástico rectangular
(11 cm × 7.5 cm). Luego el papel es humedecido con agua destilada, se drena el exceso de agua
del plato. El tiempo que le toma al agua para difundir hacia fuera de la tableta atravesando el
papel absorbente es el valor registrado.

15. Evaluaciones In vivo
† Evaluación por análisis de datos farmacocinéticos y biodisponibilidad - Los conejos han sido
descritos como uno de los pocos animales de laboratorio que no tienen mucosas queratinizadas,
pareciéndose mucho al tejido de la mucosa sublingual humana. La concentración máxima en
plasma (Cmax) y el tiempo necesario para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax)
pueden ser obtenidos directamente de los datos del plasma. El área bajo la curva de
concentración del plasma (AUC) puede también ser calculado usando la regla del trapezoide y de
luego la biodisponibilidad.
† Estudios de penetración - Estudios de penetración Ex vivo en mucosa oral porcina son realizados
usando la celda de difusión de Franz modificada de un diámetro interno 2.5 cm. La mucosa bucal
fue escindida y recortada uniformemente desde los lados y luego se lavó en tampón de fosfato
isotónico de pH 6,6 y usada inmediatamente. La membrana se estabilizó antes del montaje para
remover componentes solubles. El compartimento receptor se llenó con 200 mL de tampón de
fosfato isotónico de pH 7.4 que se mantiene a 37 ± 0.2 °C y la hidrodinámica se mantuvo con
agitación usando un perlín a 50 rpm. Una cubierta de 2 cm X 2 cm humedecida previamente con
unas pocas gotas de saliva artificial. El compartimento donador se llenó con 1 mL de saliva
artificial de pH 6.8. Las muestras se sembraron a intervalos con reemplazo del mismo en fresco. El
porcentaje de droga penetrado fue determinado usando la absorbancia UV-Visible en
espectrofotómetro.

17. Todos los ingredientes se pasaron por una
pantalla de 80 mesh. Las cantidades requeridas de
manitol, MCC y crospovidona se mezclaron en un
vaso de acero inoxidable adecuado en un
mezclador de tambor (Rimek, Karnavati
Engineering Ltd. Ahmedabad, India) a 100 rpm
durante 30 min. Se añadió terbutalina a dicho
mezclador en proporción geométrica y se mezcló
a 30 rpm. Las sales de sodio de metil y propil
parabeno se disolvieron en agua y se utilizó agua
como agente granulante. Después de mezclar
bien los ingredientes anteriores con agente
granulante y conseguir un grado de cohesión
suficiente, la masa húmeda se pasó por un tamiz
de 14 mesh. Los gránulos se secaron a 45°C
durante 1 hora y se determinó el grado de
humedad (no superior al 3%). Los gránulos secos
se pasaron por tamices de 20 mesh y por último
se mezclaron con aspartamo y estearato de
magnesio. Los gránulos se comprimieron
mediante una máquina mono comprimidora
(Cadmach, Ahmedabad, India) equipada con
troqueles cóncavos estándar de 5,5 mm

18. Tecnología utilizada en la fabricación de tabletas bucodispersables
La tecnología Flashtab utiliza prácticamente los mismos excipientes que para obtener
un comprimido convencional, se obtienen por compresión directa a partir de cristales
del principio activo recubiertos (con el fin de enmascarar el sabor), y micro gránulos
que contienen sólo agentes disgregantes con alta capacidad de hinchamiento (por
ejemplo celulosa modificada) y con baja capacidad de hinchamiento (por ejemplo
almidón).
La tecnología WOWTAB está basada en el uso de ciertos azúcares que presentan unas
óptimas propiedades en cuanto a disgregación y compresibilidad se refieren, con lo
que resultan comprimidos con unas adecuadas características de dureza que
permiten un manejo más fácil a la hora de realizar el acondicionamiento de estas
formas farmacéuticas. En este proceso se utilizan azúcares con características poco
plásticas (manitol, lactosa, glucosa, sacarosa y eritriol) pero que presentan rápidas
velocidades de disolución, junto con otros azúcares con un mejor comportamiento
plástico (maltosa, sorbitol, trehalosa, y maltitol), dando como resultado una mezcla
de excipientes con muy buen comportamiento a la hora de comprimir y unas
velocidad de disgregación adecuada a las características de estos comprimidos15. Esta
mezcla de azúcares se realiza mediante granulación, en la cual el azúcar con peores
características plásticas pero más soluble es recubierto por el otro azúcar con una
mayor plasticidad. Este proceso requiere un nivel de humedad específico,
consiguiendo una mezcla de azúcares que va a tener una alta capacidad de
disgregación. El principio activo se puede añadir junto con otros excipientes durante
el proceso de granulación o en una etapa de mezclado posterior. Los comprimidos
obtenidos por este sistema tienen durezas de 30 a 50 N y disgregaciones que oscilan
entre 20 y 40 segundos. La proporción de azúcares con alta plasticidad para obtener
resultados óptimos es de un 5 a 10% del peso total del comprimido16.
La tecnología Orasolv emplea la compresión directa, utilizando excipientes
efervescentes y agentes enmascaradores de sabor sin requerimientos tecnológicos
especiales.

19. Tecnología Lyoc de Cephalon
Consiste en una forma oral sólida porosa que se disuelve inmediatamente en la boca sin la
necesidad de agua. Esta tecnología está disponible para una variedad de principios activos con
diferentes propiedades fisicoquímicas y puede ser aprovechado para incorporar partículas de
fármacos con diferentes cubiertas funcionales, incluyendo enmascaradores de sabor, liberación
prolongada y cubierta de liberación modificada.
Actualmente se comercializan 7 productos con ODT (Orally Desintegrated Technology):
floroglucinol, paracetamol, piroxicam y loperamida.
Lyoc utiliza un proceso de manufactura único basado en una innovative tecnología de secado en
frío no polucionante y amigable al ambiente que permite obtener un productos seguro y de alta
pureza mientras opera en ausencia de solvents orgánicos.
Los pasos típicos en este proceso son:
• Preparado de una suspension, solución o emulsión que contenga los principios activos e
ingredientes.
• Distribución de esta preparación líquida homogénea en blisters preformados.
• Enfriamiento a muy baja temperatura (preferiblemente debajo de -40°C). A estas condciones,
las moléculas activas son inmovilizadas, sus propiedades permanecen sin alterar y el número
de reacciones químicas es casi nulo a estas bajas temperaturas.
• Sublimación o eliminación del agua: Esto se consigue típicamente a bajas temperaturas y
presiones. Bajo condiciones especiales el hielo puede pasar directamente a su fase vapor.
• Sellado del blister con papel.
El producto final es un sólido poroso capáz de desintegrarse muy rápido. Los principios activos
permanecen en un estado disperso dentro de la forma farmacéutica.

20. Tecnología Zydis de Scherer Corporation
Es la más mercadeada tecnología de nuevas
tabletas. En esta el fármaco es producido por un
secado en frío o liofilizándolo en una matriz de
gelatina. El producto obtenido es muy ligero de
peso y se empaca en blisters. Además utiliza
microencapsulación usando polímeros y resinas
especializados para enmascarar el sabor del
fármaco.
Esta tecnología destaca por una incrementada
biodisponibilidad comparada a otras tabletas
convencionales. La principal ventaja de esta
tecnología es la conveniencia y su desventaja es
que el proceso de liofilización es muy caro. Estos
productos pueden utilizarse hasta 6 meses
después de abierto el blister.

21. Tecnología Orasolv de CIMA Labs, Inc.
Esta tecnología fue patentada por CIMA Labs.
Incluye el uso de agentes desintegrantes
efervescentes que son comprimidos a baja
presión para producir tabletas de disolución
rápida.
La evolución del dióxido de carbon desde la tablet
produce una sensación efervescente, que es una
propiedad organoléptica positive.
La concentración de mezcla efervescente
empleada usualmente es de entre 20-25% del
peso de la tableta.

22. Tecnología FlashDose de Biovail
La tecnología FlashDose usa un mecanismo de
giramiento único para producir estructuras
cristalinas parecidas a hilos, muy parecidas al dulce
de algodón. En este azucar cristalino se puede
incorporar el fármaco y comprimir en tabletas.
Este procedimiento fue patentado por Fuisz y es
llamado shear form (con forma cortada). El
producto final que se obtiene posee una gran área
superficial para disolución. Se dispersa y se disuleve
rápidamente una vez que se coloca bajo la lengua.

23. Tecnología FlashTab de Prographarm Labs.
La tecnología FlashTab aún es solo otra formulación
para tabletas de rápida disolución/desintegración.
Laboratorios Prographarm patentó la tecnología
FlashTab.
Utiliza la mayoría de los mismos excipientes usados
en tabletas comprimidas convencionales. Un agente
desintegrante y un agente de relleno usados en
combinación con partículas del fármaco cubiertas son
usados en esta formulación para producer una
tableta que se desintegra en la boca en menos de un
minuto.

24. Tecnología WowTab de Yamanouchi
La tecnología WowTab emplea una
combinación de sacáridos de alta y baja
moldeabilidad para producir tabletas de rápida
disolución usando técnicas de tableteado y
granulado convencionales. Los sacáridos
típicos de baja moldeabilidad incluyen lactosa,
manitol, glucosa, sucrosa y xilitol y los de alta
moldeabilidad son maltosa, sorbitol y otros
oligosacáridos. Cuando las tabletas se hacen
por compresión de un solo sacárido de baja o
alta moldeabilidad, no es posible alcanzar la
dureza ni la rápida desintegración en la boca
simultáneamente. Más aún, cuando se hace
una mezcla antes del tableteado, tampoco se
obtendrán dichas características.
Por esta razón es que el sacárido de baja
moldeabilidad se granula con un sacárido de
alta moldeabilidad como un aglutinante.

25. Tecnología Quicksolv de Janssen Pharmaceutical
En la formulación Quicksolv, los componentes de la matriz son
disueltos en solventes (usualmente agua) y luego esta solución
se congela. A esta temperatura de congelación el primer
solvente permanecerá dentro de la forma sólida, entonces la
solución congelada se pone en contacto con el segundo
solvente que usualmente es etanol, mentol o acetona. Entonces
el primer solvente se remueve después de unas pocas horas de
haber sido puesto en contacto con el segundo solvente lo que
resulta en una matriz lista para trabajar. El producto final se
desintegra casi instantáneamente.
Este producto es adecuado para prevenir o reducir la incidencia
de cracking durante la preparación final, obteniendo porosidad
uniforme y además una adecuada dureza para su manejo.

26. Tecnología Pharmaburst de SPI Pharma
La tecnología Pharmaburst ha sido patentada por SPI Pharma. Las
tabletas manufacturadas por este proceso involucran una mezcla en
seco de fármaco, sabores y lubricante seguido de una compresión en
tabletas que se disuelven entre 30 y 40 segundos.
Las tabletas fabricadas por esta metodología tienen suficiente dureza
para ser empacadas en blisters y botellas.

27. ‫ייפתח‬ ‫וזה‬ ‫לדפוק‬ ‫ישיב‬ ‫וזה‬ ‫לשאול‬ ‫למצוא‬ ‫תהיה‬ ‫ואתה‬ ‫לחפש‬