Augmentation de la bilirubine: mécanismes, formes (libre, conjuguée), causes (hémolyse, cholestase, cytolyse, génétiques), biologie (phosphatages alcalines, GGT...), échographie, formes prolongées.

1. AUGMENTATION
DE LA BILIRUBINE 1)
Conduite à tenir
Claude EUGÈNE !1
Ce topo peut être considéré comme un résumé d'autres topos traités dans foiepratique.fr
(bilan hépatique, cholestase, etc)

2. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Provenance
Dégradation de l'hème
(globules rouges +++)
Conjugaison dans le foie 1)
(devient hydrosoluble 2))
......................................................................................
1) À l'acide glucuronique par l'UGT1A1 (UDP glucuronyl bilirubine
transferase).
2) Élimination dans la bile et les urines.
Claude EUGÈNE !2

3. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
2 formes
Non conjuguée (indirecte) 1)
(3/4)
Conjuguée (directe) 2)
(1/4)
=>
Bilirubine totale
N < 17 mcmol/L
...................................................................................................................................
1) 2 grandes étiologies : hémolyse et syndrome de Gilbert.
2) Conjuguée à l'acide glucuronique. Son augmentation signe habituellement une cholestase,
c'est à dire un défaut de sécrétion de la bile a) d'origine hépatique (hépatites, cirrhose, etc) ou
b) extra-hépatique (obstacle sur la voie biliaire principale, calcul, cancer du pancréas, etc)
Claude EUGÈNE !3

4. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Étiologies
- Principales causes
- Tableaux récapitulatifs
Claude EUGÈNE !4

5. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Principales
causes
Claude EUGÈNE !5

6. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
1) Syndrome de Gilbert 1)
Cause fréquente 2)
Augmentation légère de la bilirubine non conjuguée
(indirecte)
10-40 mg/L ou 17-70 mcmol/L
Pas de signes d'hémolyse 3)
Enzymes hépatiques normaux
Échographie hépatique normale
............................................................................................................
1) Déficit partiel en UGT1A1. Cette enzyme peut aussi être inhibée par certains médicaments
et composés naturels.
2) 3% à 10% dans la population générale.
3) NFS avec réticulocytes, augmentation LDH. Si hémolyse => cause ? (médicament,
infection, auto-immune, hérédité...).
Claude EUGÈNE !6

7. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
2) Obstruction biliaire
Autre cause fréquente 1)
Augmentation de la bilirubine conjuguée
(directe)
Douleurs abdominales
+/- Fièvre, frissons
+/- Selles décolorées
=> Imagerie (échographie abdominale...)
..........................................................................................................
1) Notamment chez les malades hospitalisés.
Claude EUGÈNE !7

8. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
3) Maladies du foie
Bilirubine conjuguée
Hépatites
Virales, médicamenteuses, alcooliques, auto-immunes...
Cirrhose 1)
..................................................................................................
1) En cas de cirrhose l'ictère est souvent associé à d'autres signes de décompensation
(ascite, encéphalopathie, hémorragie digestive par rupture de varices
oesophagiennes)
Claude EUGÈNE !8

9. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Tableaux
Claude EUGÈNE !9

10. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Claude EUGÈNE !10
1) Hémolyse
Cause Clinique Biologie Confirmation
Corpusculaire
Extra-corpusculaire
Ictère, fatigue
Fatigue
Splénomégalie
Bilirubine non conjuguée
Anémie
Élévation LDH
Test de coombs
Frottis
Anticorps

11. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Claude EUGÈNE !11
2) Hépato-cellulaire
Cause Clinique Biologie Confirmation
Cirrhose
Ictère, ascite, encéphalopathie Bilirubine conjuguée
TP, albuminémie
Échographie
Fibroscan 1)
Biopsie
Hépatite virale Asthénie, myalgies, arthralgies Transaminases Sérologies
Médicaments Interrogatoire Exclusion autre cause
Auto-immune Femme
Contexte auto-immun
Cholestase ou cytolise Auto-anticorps 2)
Biopsie
Génétiques Antécédents familiaux Saturation transferrine
Céruléoplaminémie
Alpha 1 anti-trypsine
Selon orientation
1) Élastométrie
2) Anti-mitochondries (de type M2) +++, anti-muscle-lisse (anti-actine), anti-nucléaires.

12. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Claude EUGÈNE !12
3) Biliaire
Cause Clinique Biologie Confirmation
Lithiase
Douleurs, fièvre, ictère Cholestase 3) Échographie
Bili-IRM
Cancer Douleurs, amaigrissement
Dilatation VBP 2), masse
Cholestase
Marqueurs tumoraux
Imagerie 5)
Biopsie
Ischémie 1) Chimiothérapie intra-artérielle
Transplantation hépatique
Cytolyse 4)
Cholestase
Imagerie
CPRE 6)
Auto-immune 7) +/- autre maladie auto-immune Auto-anticorps
IgG4
Imagerie
Biopsie
1) Cholangiopathie ischémique
2) Voie biliaire principale
3) Cholestase: bilirubine conjuguée, phosphatases alcalines
4) Augmentation des transaminases (aminotransferases, ALAT, ASAT)
5) Imagerie: scanner, IRM, cholangio-IRM (++)
6) CPRE: cholangio-pancreatographie rétrograde endoscopique
7) Cholangite biliaire primitive (ex cirrhose biliaire primitive), cholangite sclérosante primitive (ou à IgG4), pancréatite auto-immune

13. Claude EUGÈNE !13
Cholestases : classification 1)
Atteinte a) Voies biliaires b) Transporteurs canaliculaires
Grosses 2) Petites 3) Acquises
Obstacle bénin
Calcul
Pancréatite calcifiante
Parasite
Tumeur bénigne
Cholangite biliaire primitive 5)
Cholangite immuno-allergique 6)
Mucoviscidose
(mutation du canal chlore, CFTR)
Syndrome d'Alagille
(paucité des voies biliaires intra
hépatiques, sténose des artères
pulmonaires, anomalies vertébrales,
faciès triangulaire, anomalies
oculaires, dysplasie rénale).
LPAC 7), PFIC 3 8)
Infection, inflammation
Hépatite aiguë 9)
Cirrhose
Inflammation systémique
Xenobiotiques
Cancer
Pancréas
Voie biliaire
Génétiques
PFIC 1 (maladie de Byler) et PFIC 2 10)
BRIC 11)
Cholestase gravidique
Sténose
Cholangites 4)
Post-opératoire
1) D'après Valla D-C. Conduite à tenir devant une cholestase chronique. Post'U 2019. 2) Visualisables en imagerie
(échographie, Bili-IRM...) 3) Canaux biliaires de petit et moyen calibre visualisables sur une biopsie du foie. 4) Cholangite
sclérosante primitive, cholangite à IgG4 et pancréatite auto-immune. 5) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP). 6)
Médicaments souvent en cause (amoxycilline-acide clavulanique, sulfamides, macrolides...). 7) LPAC: low phospholipid
associated cholestasis and cholelithiasis. 8) Progressive familial intrhepatic cholestasis type 3. Mutation du gène MDR3 => a)
cholestase infantile à GGT élevée, b) cholestase gravidique à GGT élevée, c) syndrome LPAC (lithiase vésiculaire et
intrahépatique cholestérolique). 9) Virale, auto-immune, immuno-allergique. 10) Rares, pédiatriques, cirrhogènes, GGT
normale; 11) Benign recurrent intrhepatic cholestasis. Épisodes de cholestase de plusieurs semaines à plusieurs mois. Pas de
risque de cirrhose. Mutations des gènes FIC1 et BSEP.

14. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Claude EUGÈNE !14
Hyperbilirubinémies héréditaires 1)
a) Maladie de Gilbert
Fréquent +++ (3% à 10%)
Bilirubine libre (indirecte)
b) Syndrome de Crigler-Najjar 2)
Bilirubine libre
Risque :
Encéphalopathie bilirubinique du nouveau-né
c) Syndrome de Dubin-Johnson 3) Bilirubine conjuguée (directe)
d) Syndrome de Rotor 3) Bilirubine conjuguée et libre
1) Autosomiques récessives. Bon pronostic, sauf le syndrome de Crigler-Najjar. Révélation habituelle à l'âge
adulte.
2) Atteinte de la glucuro-conjugaison, mais augmentation supérieure à celle du syndrome de Gilbert. Risque
d'encéphalopathie.
3) Bénignes et exceptionnelles, donc augmentation de la bilirubine conjuguée = pratiquement signature d'une
cholestase.

15. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Clinique
Claude EUGÈNE !15

16. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Signes
Ictère 1)
Peau / Oeil 2)
Prurit
En faveur d'une cholestase
.....................................................................................
1) Bilirubine > 30 mg/L
2) Sclérotiques
Claude EUGÈNE !16

17. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Bilan clinique
Interrogatoire
Antécédents personnels et familiaux
Médicaments
Symptômes
(douleurs hypochondre droit, fièvre, urines foncées, amaigrissement...)
Examen 1)
Ictère, angiomes stellaires, érythème palmaire
Hépatomégalie, splénomégalie
Ascite, encéphalopathie
...............................................................................................................
1) En cas de cirrhose l'ictère est souvent associé à d'autres signes de décompensation
(ascite, encéphalopathie, hémorragie digestive par rupture de varices oesophagiennes)
Claude EUGÈNE !17

18. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Biologie
Claude EUGÈNE !18

19. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Bilan hépatique
2 syndromes
(1/2)
Cholestase *
- Bilirubine conjuguée (directe) 1) 2)
- Phosphatases alcalines (PAL)
- Gamma-GT 3)
- Autres (cholestérol total, acides biliaires)
Cytolyse
- Transaminases (ALAT, ASAT 4))
(avec une augmentation proportionnellement supérieure à celles des PAL)
............................................................................................................
* Cf diapos suivantes
1) Si (encore) normale : cholestase anictérique.
2) Augmentation de la bilirubine conjuguée (directe) = cholestase ou dysfonction hépatique. Autres
marqueurs de dysfonction hépatique: baisse de l'albuminémie et du TP (taux de prothrombine)
3) Gamma glutamyl transpeptidase (tranferase). Non spécifique, mais son élévation contribue à reconnaître
une origine hépatique à l'augmentation des phosphatases alcalines (plutôt qu'une origine osseuse).
Claude EUGÈNE !19

20. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Bilan hépatique
2 syndromes
(2/2)
Cholestase ou Cytolyse ?
- Si phophatases alcalines > 3 N 1) => plutôt cholestase,
quel que soient les transaminases 2)...
- Si phosphatases alcalines < 3 N et pas de douleurs biliaires,
=> plutôt cytolyse, surtout si transaminases 3) > 5 N
............................................................................................................
1) Valeur supérieure de la normale.
2) Une cholestase de début brutal (migration d'un calcul) s'accompagne souvent d'une
franche augmentation, transitoire, des transaminases.
3) Aminotransferases, ALAT, ASAT.
Claude EUGÈNE !20

21. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Bilan hépatique
À propos de la GGT 1)
- Augmentation => origine cholestatique probable,
de celle des phosphatases alcalines 2)
- Attention cependant, sensible mais non spécifique,
nombreuses causes d'augmentation de la GGT, dont:
. Alcool (inducteur enzymatique)
. Syndrome métabolique (NAFLD, NASH 3))
...........................................................................................................
1) Gamma glutamyl transpeptidase (tranferase).
2) L'augmentation des phosphatases alcalines peut être aussi d'origine osseuse.
3) NAFLD = Non Alcoholic Fatty Liver Disease, NASH = Non Alcoholic SteatoHepatitis
((stéatose et stéatohépatite métaboliques),
Claude EUGÈNE !21

22. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Claude EUGÈNE !22
Diagnostic d'une cholestase
Clinique Biologie
Parfois
Ictère
Prurit
Cholestase prolongée
Amaigrissement
Stéatorrhée 1)
Augmentation
Bilirubine conjuguée 2)
Phosphatases alcalines (+++) 3)
GGT 4)
Éventuellement
5'nucléotidases
Cholestase prolongée
TP bas, mais facteur V normal
Cholestase aiguë
Transaminases (ALAT, ASAT)
1) +/- signes de carence en vitamines liposolubles (A,D, E, K).
2) Cette augmentation peut manquer (cholestase anictérique).
3) Élément clé du syndrome de cholestase.
4) Gamma glutamyl transferase (ou transpeptidase). Confirme que l'augmentation des
phosphatases alcalines est due à la cholestase (plutôt que d'origine osseuse).

23. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Échographie
Claude EUGÈNE !23

24. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Échographie
2 questions principales
1) Dilatation des voies biliaires ?
Lithiase 1)
Obstacle pancréatique
Autre
2) Anomalies hépatiques ?
Dysmorphie (cirrhose ?) 2)
Tumeur
Autre
..............................................................................................................................
1) A confirmer éventuellement par une cholangio-IRM
2) En faveur de la cirrhose : atrophie ou hypertrophie, surface irrégulière ou nodules,
hypertrophie du lobe gauche ou du lobe caudé.
Claude EUGÈNE !24

25. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Cholestase prolongée
Claude EUGÈNE !25

26. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Cholestase prolongée
Manifestations extra-hépatiques
- Asthénie
- Coagulation
Malabsorption de la vitamine K (liposoluble)
=> TP bas, mais facteur V normal
- Os
Ostéoporose
Ostéomalacie
- Hypercholestérolémie et xanthomes cutanés 1)
...............................................................................................................................
1) Sans risque d'athérome.
Claude EUGÈNE !26

27. AUGMENTATION DE LA BILIRUBINE
Cholestase prolongée
Le risque : fibrose et cirrhose
- Régression possible si la cause est un obstacle,
et si celui-ci est supprimé.
- Ralentissement, voire stabilisation,
si traitement d'une cholangite biliaire primitive 1)
par l'acide ursodésoxycholique (AUDC).
- Cirrhose => hypertension portale, insuffisance hépatique tardive
...........................................................................................................
1) Appelée auparavant cirrhose biliaire primitive (CBP).
Claude EUGÈNE !27

28. Pour en savoir plus ...
Mendez-Sanchez N, Qui X, Vitek L, et al.
Evaluating an outpatient with an elevated bilirubin.
Am J Gastroenterol 2019;114:1202-1218.
Valla D-C.
Conduite à tenir devant une cholestase chronique.
Post'U 2019.
Claude EUGÈNE !28