株式会社リジット 代表取締役 山本 修司 さま

1. イメージングバイオマーカによる
国際的産学連携イメージング
ARO支援システム
株式会社リジッド代表取締役
山本修司

2. 背景
基礎臨床研究成果
臨床応用による患者 への還元
大学/研究機関などのアカデミア
民間製薬会社・医療機器メーカなど
死の谷
基礎研究が応用研究に、また、研究開発の結果が 事業化に活かせない状況あるいはその難関・障壁を 指す用語
「死の谷（Death Valley）」が存在

3. 薬剤承認のプロセス
•非臨床試験（動物実験・細胞培養・コンピュータシミュレーション による医薬品候補化合物の評価など。有効性/安全性を評価/ 証明するための科学的データを提供する）約6.5年
•第１相臨床試験（安全性・薬物動態）50－100症例、約1.5年
•第２相臨床試験（安全性および有効性・用法・用量）
100－200症例、約2年
•第３相臨床試験（多数の患者、比較試験）500-5000症例、約 3.5年PMDA承認:約1.5年
•第４相臨床試験（製造販売後臨床試験）
ここが死の谷、橋渡し研究

4. 有効性と安全性
薬剤は、有効であったか？論拠となる指標が必要
サロゲートエンドポイント:腫瘍縮小－＞RECIST1.1CTによるイメージング解析
中間エンドポイント（主要エンドポイントに至る途中過程の指標）：効果持続期間
主要エンドポイント：生存期間
薬剤は、安全であったか？論拠となる指標が必要
副作用の種類（項目）
副作用の重症度
副作用が出現した時期や期間
回復、予防の処置

5. 臨床試験におけるエンドポイント
「臨床試験の目的に関連する仮説を検 証する上で臨床的に意味があり，客観 的に評価できる観察・検査項目，または それらの合成指標」

6. エンドポイントについて
（治療行為の有効性を示すための評価項目のこと）
主要評価項目とセカンダリ評価項目などに分けられ る
例：
Primary end point:
Progression free survival (PFS：最初のPDか死亡)
Secondary endpoint:
Overall survival (OS:死因を問わないすべての死亡)
Response rate (RR：奏効率)
Disease control rate (DCR：疾患制御率)

7. 首相官邸のウェブサイトから抜粋引用H２７年度

8. 内容
イメージングバイオマーカによる
抗がん剤の治療効果判定を例に、
臨床試験および治験における医用画像診断のコンピュー タによる支援とネットワークシステム、その役割の重要 性について解説を行う

9. 医用画像の応用解析/表示例
・3Dによるバーチャル内視鏡
・マンモPET
・CADによる診断効率化支援
・fMRIによる脳神経イメージング
・形態画像と機能画像の同時イメー ジング
・がんや血管プラークの性状診断、 病状定量化、病態の進行予測
・侵襲・被ばく・造影剤が不要な3D 血管抽出
・高感度・特異的な分子イメージン グ
・遺伝子情報・生理活性情報・代謝 などの多次元・リアルタイム可視化
・精密な治療計画・治療シミュレー ション
・カプセル内視鏡による診断・治療
・病巣探索・質的診断と同時のオン サイト病変部精密治療
・治療のプロセスおよび効果の定量 可視化
・小型、自動化放射線治療誌システ ム
・外科的治療・放射線治療・薬剤治 療・光技術などの利点を統合した超 低侵襲性治療
これらの技術は、

10. 大腸がんスクリーニングと大腸がん治療 効果判定を例をした
３つのフローについて画像解析
１．大腸がんスクリーニングにおける3次元画像/処理解析
２．大腸がんの病変部におけるイメージングバイオマーカ
３．大腸がんの治療効果判定におけるRECISTバイオマーカ

11. 大腸がんのスクリーニングから治療効果判定まで

12. 前処置の画像解析技法(Path解析法）

13. パスと長さを抽出

14. 2点間パスから自動CurvedMRPの作成
大腸Pathの各ノード間の接線断 面を表示

15. パス垂直（半自動）からの長径の計測
大腸Pathの各ノードで、接線断面 に垂直な腸管断面を表示・長径を 計測

16. 0
10
20
30
40
50
60
70
80
1
3
5
7
9
11
13
15
17
19
21
23
25
27
29
31
33
35
37
39
Value
直腸 側
盲腸 側
大腸パスに沿った、腸管断面の 短径マップ
体積、パスに沿った長径/短径/実効直径 など
短径 (mm)
内視鏡チューブが入る？

17. 正 面
背 面
造影剤タグ のみ
タギングの確認と一様性の解析

18. -200,000.00
0.00
200,000.00
400,000.00
600,000.00
800,000.00
1,000,000.00
1,200,000.00
0
5
10
15
Variance
造影剤タグ濃度マップ
造影剤タグ濃度のバ ラつきが高い！
造影剤濃度が高すぎる！
この造影タグの部分の 表示の際は、気を付け てWW広げる？
造影剤タグ濃度バラつき

19. タグの凹凸の解析
正面
背面
3次元サーフェスの
曲率を計算し、カラーマップする。
ポイントで“赤” だと要注意
GaussianCurvature
アルゴリズム

20. CT-Colonographyにおける画像解析（計測）について

21. CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測について
Polyp size measurement at CT colonography: what do we know and what do we need to know?
Summers RM.
Radiology. 2010 Jun;255(3):707-20. doi: 10.1148/radiol.10090877. Review.
Radiology. 2006 Dec;241(3):802-11.
Polyps: linear and volumetric measurement at CT colonography.
Yeshwant SC, Summers RM, Yao J, Brickman DS, Choi JR, Pickhardt PJ.
PolypDiameter
文献について
PD ＝[12 (VA orVM)/pi]
自動体積計算or マニュアル体積計算 VAとVMを計測
1/3
VM ＝NPV ・VV,

22. 1次元から2次元の計算
effective 直径
=sqrt(4*Area/pi)
嚢胞や壊死巣をサブト ラクション
CTCにおける計測：腫瘍のサイズの計測法

23. Sum of products of diameters (SPD)を計算
一般的な腫瘍の計測手法
L1
S1
L2
S2
L1×S1＋L2×S2＋… =SPD
WHOに基づく計測でれば、長径×直行短 径の和
RECIST1.1に基づく計測でれば、長径和
アキシャル断面で計測 が基本
大腸がんで、化学療法であれば？
CompleteResponse: 完全消失か？-> PETへ
PartialResponse:30パーセント以下に 縮小か？
Stable Disese:安定か？
PogressibleDisease: 20パーセント以上 増悪か？

24. 予後の解析

25. イメージングバイオマーカーとは？
Imaging biomarker
「Biomarker」の定義
Characteristicsthat are objectively measured as indicators of normal biological processes, pathological changes, or pharmacologicresponses to a therapeutic intervention
Atkinson AJ, et al: Biomarkers and surrogate endpoints: preferreddefinitions and conceptual framework. Clinical pharmacology and therapeutics 69(3):89–95, 2001.
このうち、生物医学的画像から獲得する「Biomarker」
c.f.) ＣＴ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、超音波、Ｘ線等

26. イメージングバイオマーカーの有用性
治療効果の判定
代謝能の測定
血管状態や
血流量の評価
腫瘍環境の測定
効果的な予後予測
生理状態を
反映した治療
疾病の早期診断
新薬開発の加速
定量的な評価
治療や診断の
標準化
医療の質の向上・患者のベネフィット

27. リジット社開発の肺がんの定量解析ソフトウェア
Calcification (石灰化指標定量評価）
・RECIST対応自動測定
・肺がん濃淡解析(2Dおよび3Dヒストグラム解析）
・フラクタル解析
・腫瘍辺縁の不整形度解析（Signature解析）
・GGO-massインデックスの計算
イメージングバイオマーカ

28. http://www.imagilys.com/brainmagix-spm-viewer/
脳機能イメージングの動画は、下記へ
DTITensor map 画像
PerfusionStudy Scene
fMRIStudy Scene
3 imaging registration view
BrainMagix

29. Online-Remote Webinar of Neuro Imaging Biomarker
Customized integration with your electronic CRF platform
• Compliance with ISO 13485,
CE, and 21 CFR Part 11
BrainMagix(Imagilys,Inc)

30. LISIT’s International Partners
・Mint Medical GmbH, Dossenheim/ Heidelberg, Germany
・Image Information Systems,Rostock, Germany
・Object Research Systems, Montreal, Quebec
・imagilyts, Brussels, Belgium
・Clariso, San Francisco, USA
・tWANBiotech Company, Taichung, Taiwan

31. がんの効果判定にイメージングバイオマーカを利用する
検出可能な生物学的特徴として、画像特徴をイメージングバイオマーカと 称する
”Some of the imaging biomarkers used in lung nodule assessment include size, spiculation, calcification, cavitation, location within the lung, rate of growth, and rate of metabolism. ”
イメージングバイオマーカの計測精度維持（ばらつきを低減）、再現性と一 貫性を担保/管理し、正確かつ信頼性のあるデータの提供と管理を行う。

32. 現状の問題点
•経験ベースのプロトコルの整合性問題、解析方法により評価にバラツキ
•情報インフラ、ネットワークシステム不足
•プロトコルの作成、画像データの取得、統計解析、管理といった一連作 業の専門的なスキルを有する人材や組織の不足
多施設かつ継時的な測定を必要とする臨床試験で採用しづら い（臨床試験サイトと直結した独立したイメージングコアラ ボの必要性）
臨床現場においてイメージングバイオマーカーが十分に活か されておらず、診療科間でのコミュニケーションミスによる ARO(Academic Research Organization)の認知度が低い

33. イメージングCRO事業とは
欧米
日本
•80%以上の臨床試験でイメージ ングバイオマーカーを採用
•50社以上のイメージングCRO（ 米国）
•10～20%程度にとどまっている（ 2009年）
•イメージングCROは6社程度
問題点
•臨床試験の遅延によるドラッグラ グ
•イメージングによって得られる組 織学的・機能的な所見が得られ ないことによる医療の質の低下

34. イメージングCRO事業
CRO市場：約1400億円
年６～７％の成長
臨床試験のCROへの
アウトソーシング率：
欧米：40~50%
日本：20%
CRO市場は今後も成長が予測される

35. Imagingによる論拠に基づいた治験薬剤の有効性の評価の実際

36. 臨床試験におけるイメージング評価のフロー
１．独立レビューチャータフォーマット作成
•画像データ収集方法
•画像処理
•対象者/施設のマスキング
•画像保管
•データクエリのハンドリング
•デジタル画像のハンドリング
•サイトのための画像収集マニュアル
•読影者の選択規準
•独立読影作業前の読影者トレーニング計画
•独立読影作業前の“Mock”読影シミュレーション
•読影者の間およびベースラインから最後の読影まで の一貫性の維持するためのモニタリング規準
•読影者の間の不整合を解消するための判断基準

37. DICOMビューワと治療効果判定支援ソ フトウェアの違い(似て非なるツール）
DICOM ビューワ
治療効果判定支援 専用ソフトウェア
•DICOM Audit Trail
•DICOM Database Conformance
•DICOM View Core
•Real Time Volume Rendering
•Plugin into DICOM Viewer
•CSV-GCP applied to Clinical Trials
•Clinical Trials Database Conformance
•Time series lesion Manage Core
•DICOM Measure based Axial DICOM
•Plugin of Additional Variable Criteria

38. 標的病変か
非標的病変か
仕分けを行う
治療効果判定支援専用ソフトウェア
CSV,GCP基準に基づく、治験、臨 床試験専用の監査証跡

39. RECIST1.1の計測
結果をCheson2007
にコピー可能
Reviewer 1計測Reviewer 2計測
Reviewerを独
立判定モードで
変更
HIPPA&CSV
プライバシーポ
リシーの設定

40. Mint Lesionで確認（薬効評価ツール）
あれ？転移性腫瘤ではなく、
炎症性結節？

41. 治療効果判定支援専用ソフトウェア
Lesionmeasurement curveを表示 し
CR,PR,SD,PDの自動判断を行う。

42. SD
20%
30%
PD
PR
CR
Jain RK,“Change in tumor size by RECIST correlates linearly with overall survival in phase I oncology studies.”J ClinOncol.2012 Jul 20;30(21):2684-90. fig.4 を改編
RECISTによるウォータフォールプロット例.

43. 画像治験効果判定一覧
・RECIST1.0 and RECIST1.1 (固形癌の効果判定基準)
・WHO
・Choi Criteria (消化管間質腫瘍（GIST）の効果判定)
・irRC, irRECIST1.1 (免疫療法活性の効果判定ガイドライン)
・Bruce D. Cheson2007 (悪性リンパ腫のための改訂効果判定)
・PERCIST (Evolving Considerations for PET Response Criteria in Solid Tumors)
・enhanced Volume RECIST (自動体積測定/自動腫瘍最大面積スライス選択機 能：RECIST1.1）
・mRECISTHCC(肝細胞癌の治療効果判定のためのmodifiedRECIST)
・EASL Liver criteria

44. RECIST 1.1の測定フロー
Baseline（治療前）
病変を定義
標的病変
非標的病変
Follow-up（治療中）
標的病変の再評価
非標的病変の再評価
新病変の評価
タイムポイントごとに総合効果カテゴリをアサイン
10mm以上の測定可能病変 を最大5つ。1臓器2つまで。
リンパ節は、15mm以上
標的病変からもれた病変、軟部組織 を含む骨メタ、胸水、腹水、炎症性 乳がん、のう胞性、壊死性病変、放 射線治療部位などなど

45. 2 + 1 読影者モデル

46. 放射線科医
Ａ
放射線科医Ｂ
追認・計測
症例
追認・計測
症例
腫瘍内科医
Ｃ
確認
不一致
中央判定会
FIX
合議
判定フローについて（判定委員２名が独立して判定例）
レポート
check
レポート
check
不一致
合議
一致
リージョンマネージャ
（医師/解析技術者）

47. 治験/臨床試験
イメージングネットワークシステム

48. offline materials
DICOM cleanning/ filter and Temporal Archive
Tokyo
judging doctors of review committee
(central and independent)
FDA approvied Application:
(mint Lesion, 21 CRF part 11, GCP support etc.)
Remote Measurement
Citrix Techologies
International
(global clinica trials)
Japan, Korea
Taiwan, Singapore
US, EU
VNAGateway
Standardize image/data processing
CT/MRI/PETetc Imaging Procedure
partner imaing CRO US, EU
partner imaingCRO Asia
Local DICOM PACS for imaging CRO
Cloud Services, Data Center Services
Phamaceutical Companies
21 CRF part 11

49. DICOMクラウドのトレンド
MedXT:HTML5, Zero footprint, HIPPA(Healthcare CE), FDA approved
1.Webにドラッグアンドドロップの高速DICOMアップロード
セキュアプロキシ、DICOMTLSによるVPNレス高速DICOM通信
2.患者が主体ユーザのDICOMクラウド（HL7,HIPPA対応、電子カルテリンク)
3. 汎用クラウドストレージとデータリンク（BOXと連携）

50. •
•
•
•
•
IDCフロンティア厚生労働省の「医療情報シ ステムの安全管理に関するガイドライン第 4.1版」準拠
製薬企業
CRO
リジット社

51. グラフィックス仮想化による
遠隔医療ネットワーク
Dell PowerEdge R720によるVMware vDGA(GPUパスス ルー環境)、リアルタイム3次元画像解析/処理環境

53. デルGPUソリューションラボ
<検証可能な環境>
Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Tesla K10/K20/K40
Dell PowerEdge R720 + AMD FirePro S9000
Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Tesla K20
Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + VMware vDGA
Dell PowerEdge R720 + NVIDIA Grid K1/K2 + Citrix vGPU
Dell PowerEdge C8000 + NVIDIA Grid K2 + Citrix vGPU
Dell PowerEdge VRTX+ AMD FirePro W7000 + VMware vDGA、など
弊社東日本支社（東京/ 田町）内に常設の検証 環境を配備。お客様に グラフィクスソフトウ ェアをお持ち込み頂き 検証可能。また弊社に てハイパーバイザのセ ットアップまで含めた 検証機のお貸出しも適 宜対応しております。

55. •QOLとは、何か（定義）？QOLの定量は可能か？
“価値”をベースとしたこれからの医療の課題（主観的複雑性への課題）
QALYs
QALY値
生存年
QOL
QALY値
ECOG performance Status Scale?, KarnofskyPerformance Scale?
国によって採用スコアが異なる。
いずれにせよ、官能試験となる
100％正常、臨床症状なし
90％軽い臨床症状あるが、正常の活動可能
80％かなり臨床症状あるが、努力して正常の活動可能
70％自分自身の世話はできるが、正常の活動・労働するこ とは不可能
60％自分に必要なことはできるが、ときどき介助が必要
50％病状を考慮した看護および定期的な医療行為が必要
40％動けず、適切な医療および看護が必要
30％全く動けず、入院が必要だが死はさしせまっていない
20％非常に重症、入院が必要で精力的な治療が必要
早く死亡したが、QALYｓはBより高い
A
B
医薬経済学による医療技術評価
EBMからVBMへ

56. 医療技術の専門知識と技術を活かし、論拠に基 づく検査・治療効果データを提示し、患者のQOL 、経済的/倫理的背景などを加味した総合的な医 療行為の定量価値を高める。 これによって国際医療に協調/貢献する。
今後の目標

57. ご清聴ありがとうございました。