3. METABOLISMO
FASE I
FASE II
FUNCIONALIZACION
CONJUGACION
• Reacciones:
oxidación,
reducción,
hidrolisis,
descarboxilacion.
• Grupos funcionales:
OH,
COOH, SH , NH2 , O.
Aumenta el
tamaño de la
molécula con ello
en general
Incrementa su
hidrosolubilidad
Reacciones:
Glucuronidacion, sulfac
ion.
Acetilación
transferasas
Inactiva el
fármaco
7. ESTEROLES
VITAMINAS
LIPOSOLUBLES
ACIDOS GRASOS Y DERIVADOS
Inhalados
• Endobióticos = químicos producidos por el
cuerpo
Absorbido
Sintetizado
monooxigenasas
Enzimas conjugadoras
transportadores
Hígado
Intestino
Ingeridos
8. El nombre del citocromo P450 proviene del hecho que
estás son proteínas celulares (cito) coloreadas
(cromo), con un pigmento que absorbe luz a una
longitud de onda de 450 nanómetros
El CYP450 es el principal responsable del metabolismo
oxidativo de xenobióticos, comprende una gran familia de
hemoproteínas presentes en numerosas especies, de las
que ya se han identificado más de 2000 isoformas. Todos
los CYP450 se nombran siguiendo un criterio común, en
función de la similitud en su secuencia del ácido
desoxirribonucleico
9.
Funciones detoxificadoras, eliminando sustancias
exógenas , es decir sustancias que no son sintetizadas
en el propio organismo. Esto se logra agregando grupos
funcionales, hidrosolubles a compuestos de carácter
lipofilico.
En algunos organismos sirve como mecanismo de
defensa ante el ataque de alcaloides tóxicos de plantas
y les aporta, por lo tanto, un alimento abundante que no
es apetecible por otros organismos.
10.
El citocromo p450 da defensa a las sustancias químicas
extrañas que, a través del sistema enzimático del
citocromo P450 (CYP450) se encarga de eliminar y
neutralizar aquellos compuestos químicos que acceden
al organismo y no forman parte de la composición
habitual de éstos, conocidos como xenobióticos; algunos
de ellos son de origen natural, destacando las
micotoxinas y los alcaloides, pero la mayoría de éstos
son compuestos sintéticos
11.
12.
Este sistema se encuentra presente en diferentes tejidos como el
riñón, pulmón, piel, intestino, corteza adrenal, testículos,
placenta y otros, pero es particularmente activo en el hígado.
Además de participar en el metabolismo de sustratos de
naturaleza exógena como drogas, pesticidas, procarcinógenos,
anestésicos, solventes orgánicos, entre muchos otros, el CYP
participa en el metabolismo de sustratos endógenos de
importancia biológica como colesterol, ácidos biliares, hormonas
esteroidales y ácidos grasos. En los mamíferos, el CYP se
encuentra presente en la mitocondria y en diversos tipos de
membranas celulares, siendo particularmente abundante en el
retículo endoplásmico liso (microsomas). La denominación
citocromo P450 proviene de la característica de que esta
hemoproteína en su forma reducida y unida a monóxido de
carbono, presenta un máximo de absorbancia a los 450 nm6.
13. 1958-1964 OMURA Y
SATO: naturaleza
hemoproteica por su
capacidad de unirse al
CO. Con un pico de
absorción a los 450nm
1950 correlación entre
la herencia y los
efectos
de
los
fármacos.
1958 El CPYP450 se
identifico
como
un
pigmento
celular,
reducido y unido a la
membrana
15. Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas,
se designan con la abreviación CYP O CIP, seguida de un numeral
que indica la familia del gen.
CYP2D6*1a
CITOCROM
O P450
SUBFAMILI
A>55%
FAMILIA>40%
(secuencia)
GEN >55%
ALELO
VARIANTE
18. El CYP1A2 es miembro de la
superfamilia del citocromo P450 de
enzimas monooxigenasas que catalizan
las reacciones metabólicas de fármacos
y la síntesis de colesterol, esteroides y
otros lípidos. El CYP1A2 se localiza en
el retículo endoplasmático y su
expresión es inducida por algunos
hidrocarburos aromáticos policíclicos
(HAP), algunos de los cuales se
encuentran en el humo del cigarrillo
20.
Citocromo P450 2D6 (CYP2D6), u
n miembro del sistema del
citocromo
P450oxidasa
de
función mixta, es una de las
enzimas más importantes que
intervienen en el metabolismo
de xenobióticos en el cuerpo.
Además, muchas sustancias son
bioactivados
por
el
CYP2D6
para
formar
sus
compuestos activos.
22.
El CYP2C9 es una enzima
del citocromo P450 importante
para
la
oxidación
de los compuestos xenobiótico
s y endógenos.
El
CYP2C9
representa
aproximadamente
el 18% de la proteína citocromo
P450 en los microsomas
hepáticos.
Alrededor
de
100 fármacos terapéuticos son
metabolizados por el CYP2C9,
incluidos
los
medicamentos con un índice
estrecho como la warfarina y
la fenitoína y otros fármacos de
uso habitual,
24.
El CYP2A6 es la única
enzima en el cuerpo humano
que
de forma apreciable
cataliza la 7-hidroxilación de la
cumarina, de manera que la
formación del producto de
esta
reacción,
de
7 hidroxicumarina, es utilizado c
omo una sonda para la actividad
de CYP2A6
26.
Citocromo P450 2B6 es una enzima
que en los seres humanos está
codificada por el gen CYP2B6. El
CYP2B6
es
un
miembro
del
grupo
del
citocromo
P450
de
enzimas.
Junto con CYP2A6, que participa co
n el metabolismo de la nicotina,
junto con muchas otras sustancias.
Las
proteínas
del
citocromo
P450 monooxigenasas que catalizan
las reacciones de muchos
involucrados en el metabolismo de
fármacos y la síntesis de colesterol,
esteroides y otros lípidos
28.
Esta proteína se localiza
en el retículo endoplasmático y
se
sabe
que
metabolizan
xenobióticos,
incluyendo la mephenytoin drog
as
anticonvulsivantes, omeprazol,
diazepam y algunos barbitúrico
s.
El
polimorfismo eneste gen se aso
cia con la capacidad para
metabolizar mephenytoin variab
le,
conocida como metabolizador
lento y fenotipos metabolizador
es extensos
30.
Funcionalmente, se ha probado que este
gen está asociado con enfermedades (la
enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis,
neoplasias de colon, enfermedad coronaria,
rabdomiólisis,
cerivastatina
inducida),
propuesto como participante en las vías (el
metabolismo del ácido araquidónico, el
metabolismo de drogas - citocromo P450 ,
el metabolismo del ácido linoleico, vías
metabólicas, metabolismo de xenobióticos
por el citocromo P450, el metabolismo de
retinol) y procesos (proceso de metabolismo
de drogas, proceso catabólico de drogas
exógenas, el proceso metabólico del ácido
orgánico, la reducción de la oxidación,
desmetilación oxidativa).
32.
Citocromo P450 2E1 (CYP2E1 abreviado),
un miembro del sistema oxidasa de
citocromo P450 de función mixta, está
involucrado en el metabolismo de
xenobióticos en el cuerpo. En los seres
humanos, la enzima CYP2E1 es codificada
por el gen CYP2E1. A pesar de que está
involucrada en el metabolismo oxidativo de
una pequeña gama de sustratos (moléculas
polares en su mayoría pequeños), hay
muchas interacciones medicamentosas
importantes mediadas por el CYP2E1. La
mayoría de los medicamentos sometidos a
la desactivación por CYP2E1, ya sea
directamente o por excreción facilitado por
el cuerpo
34.
CYP3A4
está
implicado en la oxidación
de
la
más
amplia
gama de sustratos de CYPs.
Como resultado, CYP3A4 est
á presente en la mayor
cantidad
de
todas
las CYPs en el hígado. En los
seres humanos, es codificada
por el gen CYP3A4, el cual es
parte de un grupo de
genes del citocromo P450 en
el cromosoma 7q21.1
37. El principal efecto bioquímico de las isoenzimas CYP es catalizar la
oxidación, que generalmente aumenta la hidrosolubilidad del sustrato y,
por lo tanto, facilita su excreción renal.
FACTORES QUE AFECTAN EL
CYP:
• Factores genéticos
• Interacción medicamentosa
• Interacción de las hierbas con los medicamentos
• Efectos de la alimentación
• Efectos del alcohol
• Efectos del tabaquismo
38. Las enzimas citocromo P450 tienen variados roles en la naturaleza. En organismos
son importantes intermediarios en procesos biológicos, actúan como:
reguladores hormonales
Regula el metabolismo de sustancias liposolubles
Indispensables en la eliminación de contaminantes ambientales
Eliminación de excesos de vitaminas liposolubles como vitamina A y D