3. Generalidades
• Los xenobióticos se metabolizan por las vías
enzimáticas y sistemas de transporte del organismo.
• Proceso dependiente de la dotación enzimática de
cada individuo.
• Tiene la finalidad de aumentar la hidrosolubilidad,
el peso molecular para facilitar la excreción.
• Reacciones que pueden producir activación, cambio
de actividad (toxicidad) o inactivación del
compuesto original.
4. Sitios del metabolismo de fármacos
• En la mayoría de tejidos del organismo.
• Las mayores concentraciones enzimáticas se
encuentran el tubo GI (Hígado, intestino delgado y colón).
• Casi todos los fármacos que se absorben en el intestino
Primer Paso (acción combinada de las enzimas
gastrointestinales y hepáticas).
• La mucosa nasal y el pulmón realizan primer paso, de
fármacos que se suministran en forman de aerosol.
5. TIPO DE REACCIONES METABÓLICAS
• FASE I:
Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidrólisis que
introducen en la estructura un grupo reactivo que lo
convierte en químicamente más activo, cambio de
actividad o inactivación
• FASE II:
Suelen ser reacciones de conjugación que por lo general
inactivan el fármaco. Suele actuar sobre el grupo
reactivo introducido en la fase I.
6. FASE I
Biotransformación microsomal
Sistema más utilizado en el metabolismo de fármacos, Los
microsomas hepáticos son vesículas del RE, que catalizan
transformaciones metabólicas en su mayor parte, por enzimas del
retículo endoplasmático. Estos microsomas contienen función oxidasa
que dependen de la Citocromo P450.
7. CITOCROMO P 450
• Esta formado por 2 proteínas una de función oxidasa y la otra
reductasa.
• Enzimas identificadas con el prefijo CYP
Las principales enzimas involucradas en la biotransformación de
fármacos son:
CYP1A2, CYP2C, CYP2D6 y CYP3A4. CYP3A4/5
Metabolizan más del 50% de medicamentos en práctica clínica.
8. CITOCROMO P 450
1. Fármaco en forma reducida se une a citocromo p450 (Fe3+) y
forma complejo citocromo p450(Fe3+)-fármaco reducido.
2. Se transfiere un electrón al complejo por NADPH.
3. El complejo se reduce a citocromo p450(Fe2+)-fármaco
reducido se combina con Oxígeno para formar oxígeno-
citocromo p450(Fe2+)-fármaco reducido.
4. El complejo terciario acepta otro electrón y un protón para
producir complejo peroxidado.
5. Adición de otro protón rompe complejo produciendo agua y
libera el fármaco oxidado
9. FASE I
Biotransformación no microsomal
• No involucra reacciones catalizadas por enzimas del
citocromo P450.
Reacciones microsomales :
• Reducciones: Se lleva a cabo en el sistema microsomal
hepático o en otros tejidos. Las bacterias del lumen
intestinal también producen enzimas reductoras de
fármacos.
• Hidrólisis: Se producen por hidrolasas de localización
microsomal hepática, en los eritrocitos, plasma y otros
tejidos.
10. Fases del metabolismo de fármacos
FASE I FASE II
Reacciones de oxidación, reducción e
hidrolisis
Reacciones de conjugación
Enzimas:
Oxigenasas
-Citocromo P450 : CYP
-Monooxigenasas con flavina (FMO)
-Hidrolasas epóxido ( mEH, sEH)
Reductasas
-Deshidrogenasas de alcohol
-Deshidrogenasas de aldehído
-Oxido reductasa de NADPH-Quinona (NQO).
Enzimas :
Transferasas
-Sulfotransferasas (SULT)
-UDP-glucuroniltrasnferasas (UGT)
-Glutation-S-transferasas (GST)
-N-acetiltransferasas (NAT)
-Metiltransferasas (MT)
Añade sustituyentes a la molécula
(-OH, -COO, -SH, -O-, NH2 ) ó se liberan
grupos funcionales.
- ionización e hidrosolubilidad.
-Inactivar ó activar (profármaco)
-Activar más un producto (benéfico o tóxico).
Convertir metabolitos procedentes de la fase I
en productos finales.
Facilitar la excreción
-Aumentar peso molecular.
-Incrementar más la hidrosolubilidad.
Por lo general inactivando el fármaco.
12. Reacciones en el metabolismo
Tipo Nombre Reacción y función
Reacciones
oxidativas
microsómicas
Hidroxilación
alifática
Se produce un alcohol que luego puede pasar a aldehído.
Ejemplo: Pentobarbital (anticonvulsivante).
Hidroxilación
aromática
Formación del fenol. Ejemplo: Propranolol (Antihipertensivo)
(N,O y S)-
Desalquilación
Se retiran los radicales alquílicos unidos al oxígeno o al azufre o
al nitrógeno. Ejemplo de
O- desalquilación de la codeína.
FASE I
13. Tipo Nombre Reacción y función
Reacciones
oxidativas
microsómicas
Sulfoxidación Se introduce un O en el radical tioéter, formándose el
correspondiente sulfóxido. Cloropromazina (antipsicótico)
Desulfuración Consiste en la sustitución de S por O. Ejemplo: Paratión
(insecticida poco tóxico) a paraoxón (muy tóxico)
Epoxidación Supone la adición enzimática de O mediante la escisión de un
doble enlace, se convierte rápidamente a fenol
14. Tipo Nombre Reacción y función
Reacciones
oxidativas
no
microsómicas
Oxidación del
alcohol
Se induce la reacción entre mismas moléculas para generar
un alcohol y un ácido carboxílico.
Desaminación
oxidativa
El oxígeno sustituye a un grupo NH2 para generar como
producto un NH3. Ejemplo: anfetamina
Oxidación
alifática
Convierte moléculas liposolubles a un elemento más polar y
más hidrosoluble. Ejemplo: tiopental, pasa a
Ácido tiopental carboxílico.
15. Tipo Nombre Reacción y Función
Reacciones
de
reducción
Azorredución Mediada por nitrorreductasas y azorreductasas (vía no
enzimática), la puede realizar citocromo P-450, NADPH
citocromo c-reductasa, xantinooxidasa (N) (vía enzimática).
Nitrorreducción
Tipo Reacción y Función
Reacciones
de
hidrólisis
Se producen por hidrolasas , que se encuentran en microsomas hepáticos,
hematíes, plasma sanguíneo y otros tejidos. Según el enlace hidrolizado
pueden ser estearasas, amidasas, glucosidasas o peptidasas. Ejemplo: Aspirina
16. Tipo Nombre Reacción y Función
Reacciones
de
fase
II
o
sintéticas
o
conjugaciones
Con ácido
glucurónico
Medicamentos menos polares pasan a ser más polares, menor
capacidad de reabsorberse y ello facilita la eliminación renal o
biliar. UDPGA (ácido uridindifosfoglucurónico) sirve como
donador de ácido glucurónico, el cual se trasnfiere a átomo ricos
en electrones O, N, S
Con ácido acético Mediada por acetiltransferasa y el donador de acetilos es
acCOA. Los fármacos tienen radicales amino o carboxilo.
Proceso determinado genéticamente hay poblaciones de
acetiladores lentos y acetiladores rápidos, causando variación
en la respuesta de un fármaco
FASE II
17. Tipo Nombre Reacción y Función
Reacciones
de
fase
II
o
sintéticas
o
conjugaciones
Con sulfatos Ocurre en el hígado por sulfotransferasas y el donador de sulfatos es el
3’fosfoadenosin -5’fosfosulfato (PAPS) . Mecanismo principal de
desintoxicación de fenoles y hormonas sexuales.
Con
aminoácidos
Lo más común es conjugación con Glicina con ácidos carboxílicos
aromáticos, se forman amidas y se inactiva el compuesto.
Con metilo El donador de metilos es S-adenosilmetionina y la enzima que lo
trasfiere es la metiltransferasa. Se da en el hígado principalmente, pero
no es de tipo microsomal.
18. Fuentes de variación que afectan el
metabolismo de los fármacos
EDAD
• Embrión: a las 8 semanas tiene presencia del citocromo P-450.
• Prematuro: Elevada inmadurez metabólica, pero se puede
realizar una inducción enzimática.
• Neonato: Capacidad biotansformante es inferior a la del adulto.
Primeras semanas de vida:
-Capacidad biotransformante en aumento.
-Inmadurez renal
• Anciano: de la dotación enzimática hepática.
del flujo hepático
de la función renal.
19. SEXO Y HORMONAS:
Diferencias entre los niveles plasmáticos y semividas de fármacos
entre mujeres y varones.
• Efecto más intenso en la mujer ( proporción de tejido adiposo
menos activo metabólicamente).
• Estado Hormonal: Influye en la actividad de enzimas
microsómicas (activación o inhibición).
Ejemplos:
• Progesterona: EMBARAZO
20. Factores genéticos y étnicos:
El conjunto de enzimas biotransformantes depende de la dotación
genética del individuo.
REACCIONES IDIOSINCRÁTICAS:
• Polimorfismo genético :
El fenotipo más raro de determinado factor genético se observa en
mas del 1% de la población.
Ejemplos: Polimorfismo en las CYP
CYP2D6 supresión de fármacos (debrisoquina) y uso cauteloso de
fármacos (ecainida)
Factores Patológicos
• Enfermedades hereditarias
• Insuficiencia hepática
• Deficiencia en la dotación enzimática
21. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
1. Dos fármacos son metabolizados por la misma
enzima.
2. Fármacos que inhiben enzimas (sin ser sustratos).
3. Inductores enzimáticos (propios y no propios).
22. 1. Fármacos metabolizados por la
misma enzima
• Una estatina y un antimicótico
Afectan su metabolismo entre sí
disminuir
el colesterol en sus
distintas formas
2. Inhibidores enzimáticos
• Cetonazol
Inhibidor potente de la CYP3A4
y otras CYP
de la depuración
Conc. Plasmática
Toxicidad
23. 3. Inductores enzimáticos
• Hormonas esteroides y drogas vegetales
Hierba de san Juan
Aumentan concentraciones plasmáticas de CYP3A4
( metabolismo de fármacos)
• DIETA: Alimentos inductores o inhibidores de CYP
Componentes del jugo de toronja Inhibidores potentes de
CYP3A4
( Biodisponibilidad)
24. FÁRMACO INTERACCIÓN CONSECUENCIA
Terfenadina
(antihistamínico) ,
Profármaco oxidado
por CYP3A4 (activa)
Metabolismo bloqueado por la
eritromicina y el jugo de
toronja.
• Arritmias
• Taquicardia ventricular
(altas conc. Plasmáticas).
Carbamacepina
(antiepiléptico)
Profármaco convertido
a carbamacepina-10,
II-epóxido por la
CYP3A4.
Valnoctamida
(tranquilizante) y el Acido
valprórico
(anticonvulsivante) inhiben
enzimas hidrolíticas (mEH) que
hidroliza el compuesto en un
dihidrol y lo inactiva.
Incremento del derivado
activo
• Desarrollo de nuevos
fármacos antiepilépticos.
Irinotecan
(Quimioterápico)
Profármaco forma
activa (SN-38) por
carboxilesterasas
séricas, es inactivado
por UGT1A1
(glucuronidación).
Polimorfismo genético,
relacionado con el síndrome de
Gilbert mutación (expresión
reducida) del gen promotor de
UGT1A1.
Competencia entre
fármacos con la
glucuronidación de la
bilirrubina
• Hiperbilirrubinemia
intensa
• Disminución de
metabolitos glucurónidos
de fármacos.
25. FÁRMACO INTERACCIÓN CONSECUENCIA
fluconazol
(antifúngico) con
fenitoína
(antiepiléptico)
fluconazol es inhibidor del
CYP2C9, el cual metaboliza
a la fenitoína
Disminuye el
metabolismo de la
fenitoína
Fluvoxamina
(antidepresivo) con
haloperidol
(Antipsicótico)
la fluvoxamina es un
inhibidor del CYP1A2,
CYP2D6 y del CYP3A4, y
por tanto inhibe todas las
vías metabólicas del
haloperidol.
aumento de los niveles
plasmáticos de
haloperidol, con posible
potenciación de su
acción y/o toxicidad.
26. INDUCCIÓN ENZIMÁTICA
Un fármaco puede producir aumento de la actividad
metabolizante de la fracción microsomal.
• Enzimas cuya síntesis es inducible :
citocromo p-450
glucuronil-transferasas Hígado
• Inductores principales:
Inductores de tipo fenobarbital
Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos.
Inductores esteroides anabolizantes
27. INHIBICIÓN ENZIMÁTICA
Un fármaco puede inhibir o reducir el metabolismo de
otro cuando son metabolizados por sistemas
enzimáticos comunes.
• Se da principalmente por la baja especificidad de
las enzimas oxidativas microsomales.
Inhibición competitiva
28. LOS ALIMENTOS Y SU INFLUENCIA EN EL
METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS
•Aguacate
•Crucíferas (Coles
de Bruselas,
brócoli, repollo)
Inductor
enzimático
Acenocumarol, warfarina
Zumo de pomelo
Inhibición
enzimática
•Antagonistas canales de calcio:
nifedipino,
•Ciclosporina, tacrolimus
•Terfenadina, astemizol
•Cisaprida, Pimozida
•Carbamazepina, saquinavir,
midazolam, alprazolam, triazolam
Soja
Inhibición
enzimática
Clozapina, haloperidol, olanzapina,
cafeína, AINE, fenitoína, zafirlukast,
warfarina
Hypericum
perforatum
(Hierba de San
Juan)
Inductor
enzimático
(CYP450)
Warfarina, digoxina, teofilina,
ciclosporina, fenitoína y
antirretrovirales
