Quand rechercher une résistance virologique, comment, quelles conséquences ? - Dr Teresa ANTONINI (CHB - Hôpital Paul Brousse), Stéphanie HAIM

2. Pourquoi s’intéresse t-on à la résistance VHC
aujourd’hui ?
1. Traitement historique IFN/RBV: action immunomodulatrice
2. IPs de 1ère génération:
-Réponse conditionnée par réponse interféron
-Résistances mise en évidence à l’échec thérapeutique
(env 60-75% des cas) mais pas de place définie dans les
stratégies thérapeutiques.
-Exception: Recherche de la Q80K/G1a, si traitement par
Peg/RBV/SMP
3. Ere des DAA sans IFN: l’impact de la résistance pourrait-il être
augmenté ?

3. Taux
d’apparition
des mutations:
1/2.5x105
(Ribeiro et al., 2012).
Production
quotidienne:
1012 virions
(Neumann et al,
Science1998)
Persistance
des mutations:
fonction de
fitness
viral/par
rapport au
virus sauvage
(Welsch and Zeuzem,
2012)
Rappels sur le cycle du VHC

4. Résistances virologiques
Quasiespèce: Avantage
réplicatif des souches
sauvages/résistantes avant
traitement

5. Résistances virologiques
Avantage réplicatif des
souches sauvages/résistantes
avant traitement
Le traitement anti-viral élimine
les souches sensibles

6. Résistances virologiques
Mais: Sélection des virions résistants
car avantage réplicatif des souches
résistantes/sauvages sous traitement
Avantage réplicatif des
souches sauvages/résistantes
avant traitement
Le traitement anti-viral élimine
les souches sensibles

7. G1L: Impact du polymorphisme ?
Impact du polymorphisme: quelques
définitions ….

8. Impact du polymorphisme: quelques
définitions ….

9. Cas Clinique: M. D, 56 ans
Histoire du VHC :
 Contamination post-transfusionnelle
 Genotype 1L
 Origine Camerounaise
 IL-28B polymorphisme: CT
Peg IFN/RBV 2005
Non repondeur

10. Cas clinique
Bilan hépatique:
 Albumine: 37 g/L
 Bilirubine totale: 22 μmol/L
 TP: 75%, INR 1.2
 Créatinine: 80 μmol/L
 Plaquettes: 120x109/L
 Ascite à l’imagerie
 Pas d’éncephalopathie
hépatique
 Score Child-Pugh A 6
 MELD 9
Carcinome hépatocellulaire
1 Nodule
3 cm, segm VI-VII
Traitement par radio-fréquence
en 2012
Cas Clinique: M. D, 56 ans

11. 2éme traitement
Peg
IFN/RBV/Tela
Peg α2a: 180 μg/w
RBV: 1000 mg/d (15mg/Kg)
Telaprevr: 750 mg/Tid
0
1
2
3
4
5
6
7
8
W4 W8 W12
Cas Clinique: M. D, 56 ans
CV (log UI/ml)

12. 2éme traitement
Peg
IFN/RBV/Tela
Peg α2a: 180 μg/w
RBV: 1000 mg/d (15mg/Kg)
Telaprevr: 750 mg/Tid
0
1
2
3
4
5
6
7
8
W4 W8 W12
STOP
Cas Clinique: M. D, 56 ans
CV (log UI/ml)
Mutation
R155K

13. The Forum for Collaborative HIV Research, HCV DRAG
Algorithmes de résistance

14. Cas clinique
Aggravation du bilan hépatique:
 Albumine: 24 g/L
 Bilirubine totale: 27 μmol/L
 TP: 58%, INR 1.56
 Créatinine: 100 μmol/L
 Hb: 10,2 gr/dL
 Ascite modérée
 Pas d’encéphalopathie hépatique
 Score Child-Pugh B7
MELD 14
Indication à TH
Cas Clinique: M. D, 56 ans

15. 2005
Non repondeur
Peg IFN/RBV
Peg
IFN/RBV/Tela
2012
Non repondeur
R155K
?
Cas Clinique: M. D, 56 ans

16.  Récidive VHC universelle
 Histoire naturelle plus
rapide que chez le non -
greffé
 30% des patient
développent une
cirrhose 5 ans après TH
Forman, Gastroenterology 2002
Risque de récidive après TH

17. Risque de décompensation après TH
M. Berenguer Hepatology. 2000
 39 patients
 Risque de
décompensation
à 1 an: 40%
40%

18. SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Quel traitement ?

19. Quel traitement ?
SOF/
RBV?
Osinusi A et al. Jama 2013
Quel traitement ?

20. Quel traitement ?
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?

21. Quel traitement ?
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?

22. Quel traitement ?
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Pas disponibles en 2013

23. 2005
Non repondeur
Peg IFN/RBV
Peg
IFN/RBV/Tela
SOF/DCV
12 S
2012
Non repondeur
R155K
Quel traitement ?

24. 3éme traitement
Sofosbuvir
Daclatasvir
SOF= 400mg/d
DCV= 60mg/d
S8: 69 UI/ml
S12: 30 UI/ml
Suivi du traitement
CV (log UI/ml)
Semaines de TT

25.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?
Quelle attitude adopter ?

26. Signification des faibles virémies en EOTSignification des faibles virémies en EOT

27. Signification des faibles virémies en EOTSignification des faibles virémies en EOT

28. 0
1
2
3
4
5
6
7
0 4 8 12 16
Réponse rapide
(n = 106) [53 %]
ARN VHC < 12 IU/ml
détecté ou non
Fin Tt RVS4
LOD (12 IU/mL)
0
1
2
3
4
5
6
7
0 4 8 12 16Fin Tt RVS4
Réponse précoce
(n = 42) [21 %]
0
1
2
3
4
5
6
7
0 4 8 12 16Fin Tt RVS4
Réponse lente
(n = 52) [26 %]
< 12 UI/ml
non détecté : n = 7
< 12 UI/ml
détecté : n = 42
>12 UI/ml : n = 5
(14 ; 19 ; 23 ; 30 ; 38 UI/ml)ARN VHC < 12 UI/ml
détecté ou non
 Ne pas moduler la durée du traitement en fonction de la réponse virologique sous
traitement
Hézode C, Créteil, EASL 2015, Abs. P0843
Réponse virologique sous traitement et RVS4
La cinétique de CV ne prédit pas la RVS chez les
patients traités par SOF+DCV ou SOF+SMV 12S
RVS4
93 % (99/106)
RVS4
98 % (41/42)
RVS4
94 % (49/52)

29.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?
 Faire un génotypage de résistance ?
Quelle attitude adopter ?

30. -Pas d’indication de tests de résistance
-Pas de règles d’arrêt pour IFN-free DAA
Recommandations EASL 2015

31. Cas Clinique: M. D, 56 ans
 On effectue un test de résistance à
baseline sur les gènes NS5A/NS5B
Génotype 1L
Gène NS5B: RAS
Gène NS5A
HCV DRAG, Forum for collaborative research April 2014

32. 24S LDV/SOF après échec de 8/12S LDV/SOF in GT1
Etude prospective phase II
• NS5B variants with resistance to SOF emerged during retreatment in 33% of pts
(4/12) with virologic failure
– S282T: n = 3 (out of 12)
Lawitz E, et al. EASL 2015. Abstract O005
LDV/SOF 90/400 mg QDGT1 pré-traités par
LDV/SOF- (N = 41)
24 S
100
80
60
40
20
0
SVR12(%)
Tous No Oui
71 68
74
15/
22
14/
19
No Oui8S 12S
Cirrhose Durée ttt
Précedent
BL NS5A RAVs
80
46
60
100
24/
30
5/
11
11/
11
18/
30n/N =
29/
41
Impact des polymorphismes à baseline ?

33. Kwo P, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP 14
Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase
III chez les génotypes 1 non cirrhotiques
• Etude de phase III : OPTIMIST 1
J0 S4 S8 S12 S16 S24 S36
SMV 150 mg QD + SOF 400 mg QDBras 1
(n = 155)
RVS12 RVS24
Suivi
J0 S4 S8 S12 S32
SMV 150 mg QD + SOF
400 mg QD
Bras 2
(n = 155)
RVS12 RVS24
Suivi
S20
RVS12 SMV + SOF 12 sem.
SMV + SOF 8 sem.
0
20
40
60
80
100
97
(94-100)
112/115
Naïfs
85
(78,1-92,7)
95
(87-100) 77
(64,5-89,3)
88/103 38/40
Prétraités
40/52
Proportion
depatients(%)

34. Kwo P, Etats-Unis, EASL 2015, Abs. LP 14
Sofosbuvir + simeprevir : une étude de phase
III chez les génotypes 1 non cirrhotiques
RVS 12 en fonction de la charge virale
0
20
40
60
80
100
97
(92,8-100)
112
116
G1a G1a
sans Q80K
G1bG1a
avec Q80K
79
(71,5-87,1)
96
(88,7-100)
73
(60,1-86,9)
97
(92,5-100) 84
(74-93,2)
97
(91,2-100)
92
(82,7-100)
92
116
44
46
36
49
68
70
56
67
38
39
36
39
0
20
40
60
80
100
Proportion
depatients(%)
46
48
54
56
82
107
96
99
Charge virale
< 4 000 000 UI/ml
Charge virale
> 4 000 000 UI/ml
96
(90,7-100)
96
(89,1-100)
97
(93,1-100) 77
(68,2-85,1)
RVS 12 en fonction du sous type du génotype 1
Proportion
depatients(%)

35.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?
 Faire un génotypage de résistance ?
 Poursuite à 24 semaines de traitement ?
Quelle attitude adopter ?

36.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?
 Faire un génotypage de résistance ?
 Poursuite à 24 semaines de traitement ?
Option non retenue compte tenu
des données disponibles en
2014
Quelle attitude adopter ?

37.  Y a-t-il réellement échec thérapeutique ?
 Faire un génotypage de résistance ?
 Poursuite à 24 semaines de traitement ?
 Arrêt à S12 et attente S12 post-traitement ?
Quelle attitude adopter ?

38. S12 post TT:
6,55 log
Mutation
31M,58P
à baseline
STOP
Attente du point S12 post traitement

39. Cas Clinique: M. D, 56 ans
 On effectue un test de résistance à
l’échec sur gènes NS5A/NS5B
Génotype 1L
Gène NS5B: RAS
Gène NS5A
HCV DRAG, Forum for collaborative research April 2014

40. SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Et maintenant ?

41. En final..
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Et maintenant ?
SOF/
DCV
?

42. En final..
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Résistance Virologique
Et maintenant ?

43. En final..
SOF/
RBV?
SOF/
SIM?
SOF/
DCV
?
SOF/
LDV?
ABB-
VIE?
Résistance Virologique
Résistance Virologique
Et maintenant ?

44. - L’analyse des sous-populations VHC chez les patients traités pas IP suggère que
la population résistante aux IP peut retourner aux niveaux pre-traitement dans le
temps
Sullivan et al, CID 2013
Lenz et al, EASL 2014
Résistance au telaprevir
Pour le telaprevir 60-89% des patients n’ont plus de variants résistants détectables
après un suivi moyen de 10,6 mois (G1a)
Durée des mutations de résistance aux IP
TPV: SMP:

45. Résistance au ledipasvir
Dvory-Sobol H et al, EASL 2015
Proportion des patients ayant des variants résistants au cours du temps
76 patients en échec (12 patients avaient des variants résistants avant le début du
traitement).
Durée des mutations de résistance aux anti-NS5A

46. Grazoprevir/Elbasvir: patients naïfs

47. Grazoprevir/Elbasvir/RBV: patients
Rechuteurs de DAA
Forns X et al. J Hepatol 2015

48. Grazoprevir/Elbasvir/RBV: patients
Rechuteurs de DAA
Forns X et al. J Hepatol 2015

49. Pour ou contre l’utilisation des tests de
résistance ?

50. ?
Pour ou contre l’utilisation des tests de
résistance ?
POUR:
-Polymorphismes naturels
-Patients en multi-échec
-Eligibilité des candidats à
des traitements courts ?
-Coût +++

51. ?
Pour ou contre l’utilisation des tests de
résistance ?
POUR:
-Polymorphismes naturels
-Patients en multi-échec
-Eligibilité des candidats à
des traitements courts ?
-Coût +++
CONTRE:
-Taux de RVS 
-Nouvelles molécules,
puissance et barrière
génétique 
-Durée de traitement 
chez le patient cirrhotique

52. •Plus d’études nécessaires pour comprendre quelle est la place
des tests de résistance dans les stratégies thérapeutiques.
•Taux de guérison élevé: pas de génotypage pour TOUS les
patients
Perspectives et conclusion
Take-Home Messages:
Place des tests de résistance

53. •Plus d’études nécessaires pour comprendre quelle est la place
des tests de résistance dans les stratégies thérapeutiques.
•Taux de guérison élevé: pas de génotypage pour TOUS les
patients
MAIS:
•Possible intérêt de génotyper pour: génotypes particuliers, multi-
échecs antérieurs, éligibilité des patients pouvant recevoir des
traitements courts ?
Perspectives et conclusion
Take-Home Messages:
Place des tests de résistance