Metastatik hücrelerdeki değişimler, premetastatik niş, adaptasyon ve seleksiyon

1. METASTATİK KANSER HÜCRELERİNDEKİ
HEDEF ORGANA ÖZGÜ ADAPTASYON
VE SELEKSİYON MEKANİZMALARI
Burak KÜÇÜK

2. Hanahan andWeinberg, 2011
PMID: 21376230
Kansere bağlı ölümlerin
%90’ı metastaz ile ilgili

3. Evolution of a Cancer, Boston
University School of Public Health

4. Shi et al., 2020
PMID: 34766109

5. Zheng et al., 2020
PMID: 32853464
Kromozom
segregasyonunda
düzensizlikler
Epigenetik
değişiklikler
Düzeltilmeyen
mutasyonlar
Gen
duplikasyonları
Terapi sonrası
seçilim

6. Birkbak and McGranahan, 2020
PMID: 31935374

7. Birkbak and McGranahan, 2020
PMID: 31935374
Metastatik ve non metastatik tümörler arasında yalnızca 9
gendeki alterasyonlarda anlamlı bir farklılık var. Bu farklılık
belki de kullanılan terapi rejimiyle ilişkili olabilir !

8. Oesterreich and Davidson, 2013
PMID: 24270445
Treatment Sequencing,
inoncology.com

9. Klein et al., 2013
PMID: 24048069

10. Tissot et al., 2019
PMID: 31771479
Birincil tümörden ayrılan hücrelerin
sadece %0.1’lik kısmı metastatik
potansiyelli.
NEDEN METASTAZ?

11. Glikolitik
klonların artışı
Laktik asit artışı ve
pH azalışı
Hipoksi
durumu
Wang et al., 2015
PMID: 26807220
Çeşitli
sinyaller

12. METASTAZIN ZAMANI?
Birincil tümör gelişiminin son adımı gibi görünse de
Bazı çalışmalar, birincil tümör gelişimi ve metastaz paralel
ilerlediğini gösteriyor
Metastatik dormansi?

13. EPİTELYAL MEZENKİMAL GEÇİŞ (EMT)
Aroeira et al., 2007 PMID: 17568021
Zheng., 2017 PMID: 28938696
(Figure was clipped)
EMT geçiren tümör hücreleri de farklı klonlardır. Bu klonlardaki alterasyonlar, epigenetik ve transkriptomik
regülasyonlar farklı karakterde hücre tipleri oluşturur.

14. METASTATİK TÜMÖR HÜCRELERİNİN
BİRİNCİL TÜMÖR DOKUSUNDAN AYRILIŞI
Rostami et al., 2019
(Figure was clipped)
Fares et al., 2020, PMID: 32296047

15. Peng et al., 2021, PMID: 34063848 (Figure was clipped)
Birincil dokusundan ayrılan hücreler kandaki sirkülasyonları boyunca
çeşitli şartlara direnç göstermelidir:
• İmmün hücrelerden kaçış,
• Anoikis’ten kaçış,
• Klonal seçilim sonucunda metastaz edeceği ortama uygun
genotipik ve fenotipik özellikler
Kümelenmiş biçimde sirküle olan hücrelerin metastaz yapma şansı
artabilir !
• Burada farklı hücre türleri olduğundan doku heterojenliği daha
fazladır,
• Bu heterojenlik, immün hücrelerin tümörleri kolayca tanımasını
engeller,
• Hücre popülasyonunun fazlalığı, hücre kümesinin endotel
hücrelerine tutunma ve ekstravaze olma şansını arttırır,
• Hücreler arası bağlantılar korunduğundan anoikis’e direnç
gelişir,
• Buradaki hücreler ekstravaze olacağı dokudaki ECM’yi
şekillendirebilir
Fares et al., 2020, PMID: 32296047
Hong et al., 2016, PMID: 27779656

16. EKSTRAVAZASYON VE MEZENKİMAL
EPİTELYAL GEÇİŞ (MET)
San Juan et al., 2019, PMID: 31623163

17. 1889’da Paget, post mortem meme kanseri hastalarında meme
tümörünün aslında belirli organlara/dokulara (kemik, beyin gibi)
yayıldığını fark etti.
Böylelikle seed and soil adında bir hipotez ortaya attı. Yani,
metastatik hücreler bir tohum gibi düşünüldüğünde, hedef bölgeler
tümör hücrelerinin rahatlıkla çoğalabileceği uygun topraklardı.
Bu hipoteze karşı olarak, anatomik/mekanik hipotez, tümör
hücrelerinin nereye göç etmesi gerektiğini bilmediklerini, yalnızca
damar anatomisine göre uygun bir mevki belirleyip orada metastaz
yaptıklarını açıklıyordu.
Bunu desteklemek için, gastrointestinal tümörlerin karaciğere
metastaz yapma örneğini gösterdiler.
Bugün, aslında bu iki hipotezin de doğru olabileceği tahmin
edilmektedir.
Metastatik hücreler hangi dokuya metastaz yapması
gerektiğini biliyor mu?

18. Fares et al., 2020, PMID: 32296047

19. Organların morfolojik özellikleri de metastaza katkı sağlayabilir.
Kemik ve karaciğer damarları yapısal olarak oldukça geçirgendir.
Bu yüzden metastaza daha açık olabilirler.

20. PREMETASTATİK NİŞ (PMN) OLUŞUMU
Günümüzde, seed and soil hipotezini
destekleyecek kanıtlarımız var!
Birincil tümörler, metastatik hücreler henüz
hedef bölgeye ulaşmadan önce hedef
bölgeleri metastaza uygun hale getirebilir.
Bu ortamlara premetastatik niş adı verilir.
Guo et al., 2019, PMID: 30857545

21. PREMETASTATİK NİŞ (PMN) OLUŞUMU
Tumor EV’leri anjiyogenezi ve permeabilitiye
arttırır. Akciğer fibroblastlarını ECM’yi
düzenlemesi için uyarır.
Tumor EV’leri, NK hücrelerini inaktif yapar.
Diğer immün hücreleri PMN oluşumunu
destekleyecek biçimde uyarır.
Tumor EV’leri ile taşınan VEGF-A,
kan beyin bariyeri geçirgenliğini
azaltır. Dong et al., 2021, PMID: 34616739
Images from pixabay.com

22. TÜMÖR HÜCRELERİ METABOLİK OLARAK
FARKLIDIR
Image from drozdogan.com
18F-fluorodeoxyglucose
(radyoaktif glukoz)

23. KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
BEYİN METASTAZI
• Beyne metastaz yapan hücreler beyni taklit eder!
• NSCLC, melanoma ve endometrial kanserlerde
yapılan çalışmalar, beyin metastaz hücrelerinin
birincil dokudaki hücrelere kıyasla asetil coA
sentetaz 2 enzimini arttırdığını gösteriyor.
Böylelikle, yeteri kadar glukoz alamasalar bile asetatı
asetil coA’ya dönüştürerek enerji üretirler.
• Benzer şekilde, BCAA’lar nörotransmisyon da beyin
için oldukça önemli. Kanser hücreleri beyindeki
BCAA’ları da enerji olarak kullanabilir.

24. • Kemik metastazını en sık gerçekleştiren kanserler:
meme ve prostat.
• Osteopontin, osteonektin, CXCL12 kemotaktik
molekül salınımı.
• CXCR4 metastatik meme kanseri hücrelerinde
ifade olan CXCL12 spesifik bir reseptör.
• Prostat hücrelerinde ifade olan sLeX kemik
endotellerindeki E-selectin’e oldukça duyarlı.
KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
KEMİK METASTAZI
Guerrieri et al., 2020, PMID: 33123519

25. KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
KEMİK METASTAZI
Schild et al., 2018, PMID: 29533780
• Normalde kemikte osteoklastik ve osteoblastik bir
homeostazis durumu var.
• Metastatik hücreler yüzey antijenleri ile her iki hücre
tipini taklit ederek immün sistemden kaçabilir.
• Metastatik hücrelerin glukoz ve gliserol metabolizması de
novo serin üretimini ve glikoliz sonrası laktik asit
üretimini indüklüyor.
• Aynı zamanda osteoblastik hücreleri uyararak RANKL
üretimini indükleyebiliyor.
• Serin, laktik asit ve RANKL osteoklastik aktiviteyi arttırır
ve kemik rezorpsiyonuna neden olur.

26. KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
AKCİĞER METASTAZI
• Akciğer en sık metastaza uğrayan organlardan biridir
(meme, mesane, kolon, böbrek).
• Meme kanseri metastazlarında PGC-1a over ekspresyonu
var. Bu protein anti-oksidan özellikli GPx-1 ve SOD-1 gibi
genlerin ifadesini arttırmaktadır.

27. KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
KARACİĞER METASTAZI
• Düşük hipoksi ve yüksek glikolitik mekanizmalara sahip
hücreler için ideal bir ortam.
• Metastatik hücrelerde PDK-1 up-regülasyonu izlenir.
PDK-1, hücrelerin glikolitik özellikli kalmasını uyarırken,
mitokondrideki TCA döngüsünü kısıtlamakta ve böylece
oksijene bağımlılığını azaltmaktadır.
• Glikolizis ile laktik asit artabilmekte ve bu laktik asit
hepatositler tarafından glukoneogenezde tekrar enerjiye
dönüştürülmektedir (cori cycle).
• Karaciğerden salgılanan kreatin ADP-ATP dönüşümü için
fosfat donörüdür. Metastatik hücreler CKB enzimiyle
kreatini fosfokreatine dönüştürür ve kendi içerisine alır.
Bu şekilde ATP havuzunu genişletir.
Schild et al., 2018, PMID: 29533780

28. KANSERDE METABOLİK ADAPTASYONLAR:
OMENTUM METASTAZI
PDQ Cancer Information Summaries
• Over kanserlerinin %80’i omentuma metastaz
yapmaktadır.
• Damarlarca zengin ve yağlı bir doku olup, vücudun besin
ihtiyacını yağ yapımı ve yıkımı ile düzenler.
• Metastatik over kanserlerinde metabolik değişimler
gözlenmektedir.
• Yağ asidi bağlama proteini FABP4 over ekspresyonuna
sahip over kanseri hücreleri, omentumdaki adipositler
tarafından üretilen yağ asitlerini FABP4 proteini
aracılığıyla tutabilmekte ve bunu beta-oksidasyonundan
kullanarak kendiler için enerji kaynağı oluşturmaktadır.

29. • Birincil tümör dokusundaki hücreler metastatik potansiyel kazanmak için pasif
ama klonal bir seçilim uygulamaktadır.
• Sirküle olan metastatik hücrelerden %0.1’inin hayatta kalması metastazın çok
etkin bir mekanizma olmadığını gösterir.
• Sirkülasyon boyunca hayatta kalan hücreler, hayatta kalımı sağlayacak
mekanizmalar edinmiştir.
• Premetastatik nişler, metastatik hücrelerin dokuyu işgalinden önce birincil
tümörlerden salgılanan moleküllerle regüle edilmektedir.
• Metastatik hücreler, adaptasyonları sırasında yerleşeceği dokuyu metabolik
olarak taklit etmelidir.
SONUÇ