2. ANTÍGENOS TUMORALES
• Curiosamente, con independencia del modelo tumoral que se utilice, se
descubrió que todos los antígenos pertenecían a la familia de proteínas
que se denominan:
• PROTEÍNAS DEL CHOQUE TÉRMICO (HSP)
-Podrían producir inmunidad protectora.
-Eran de las familias HSP90 (gp96 y HSP90), HSP70 (HSPIIO y
HSP/c70), calreticulina y HSP170.
3.
4.
5. MOLÉCULAS DE HSP Y APC
• Las moléculas de HSP desempeñan, por si mismas, al menos
dos funciones cruciales, aparte de actuar como chaperonas
para los péptidos:
Las HSP se unen a los HSP, como los macrófagos y las células dendríticas, a través de
receptores para el HSP como el CD91, y así convierten eficazmente a los péptidos, para
los que activan como chaperonas en objetivos para las APC.
Además, los péptidos unidos a las chaperonas HSP, una vez que se introducen en una
APC, siguen las vias endógena y exógena de presentación de antígenos y son
procesados y vuelven a presentarse en las moléculas del MHC I y MHC II de las APC
6.
7. EPÍTOPOS DEL LINFOCITO T
• Los epítopos del linfocito T de los antígenos víricos de los
tumores inducidos por virus se han identifican como:
• EI antígeno T de SV 40 y de los virus del papiloma.
• Los antígenos E6 y E7 de los virus del papiloma humano que
• causan cáncer del cuello uterino.
• Varios antígenos del VEB.
8.
9. RESPUESTA INMUNITARIA
• El inóculo tumoral es captado por las APC en el sitio de la
inmunización, y se presenta de forma cruzada a las células
CD8 indiferenciadas en los ganglios linfáticos de drenaje.
• Es evidente que también son necesarias las citocinas que se
requieren para las funciones efectoras de los linfocitos CD4,
CD8 y NK, como la 1L-2, el 1FN--y, la 1L-12.
10.
11. La inmunidad concomitante
• Aspectos:
-Primero, un tumor en crecimiento provoca en el anfitrión
primario una respuesta inmunitaria protectora frente al tumor.
-Segundo, aunque esta respuesta es suficiente para eliminar un
tumor naciente, no puede eliminar el tumor que ha provocado la
respuesta.
12. INHIBICIÓN MOLÉCULAS MHC I
• Inhibición de la expresión de uno o más alelos del MHC de
clase I.
•
La perdida de B2-rmicroglobulina.
•
La perdida o la inhibición de cualquiera de los componentes de
la maquinaria de procesamiento del antígeno.
13. INHIBICIÓN POR CTLA-4
• EI CTLA-4 inhibe los linfocitos T, aumentando el umbral de
estimulación o inhibiendo el estimulo proliferativo de los linfocitos T.
• La función biológica del CTLA-4 consiste en limitar la respuesta de los
linfocitos T a los antígenos ajenos, así como a los antígenos propios.
Hay que destacar dos aspectos de la inmunidad tumoral producidapor las HSPPrimero, las HSP estan presentes en los tejidos normales, asicomo en los tumores, y las HSP derivadas de los tejidos normalesno producen rechazo. Deben aislarse de los tumores para quepresenten actividad inmunitaria.Segundo, las HSP producen inmunidad especificamente contralos tumores individuales a partir de los cuales se han aislado.
Las moleculesde HSP actuancomo chaperon as de los peptidos en un bolsillo de union al peptide. La especificidad de la inmunogenicidad deriva de los peptidos mas que de la propia HSP: la disociacion delos peptidos asociados a las HSP anula la actividad de rechazo del tumor.
Se activa cuando la célula sufre daños en su DNA o cuando es sometida a estrés celular. Bajo estas condiciones, p53 sufre un proceso de activación post-tranducional y muchos de sus residuos son modificados por fosforilación, acetilación o sumolización.
En la fosforilación se añade un grupo fosfato a determinados aminoácidos de las histonas, más concretamente a aquellos que tengan grupos hidroxilo. Esta modificación está implicada sobre todo en la compactación de la cromatina.
La acetilación consiste en la adición de un grupo acilo al aminoácido lisina. El ADN tiene carga negativa debido a los grupos fosfato, por tanto se une a las histonas por la atracción entre cargas opuestas de las lisinas, que tienen carga positiva.
Una vez que se introducen en la APC, lospeptidos unidos a las chaperonas HSP siguen la viaend6gena de clase I, asl como la via ex6gena de clase IIde la presentaci6nde antigenos,y se procesany vuelven a presentarse por las rnoleculas del MHC de clases Iy II de las APC. La uni6n a la HSP induce la producci6nde quimiocinas y citocinas, y estimula la expresi6n deCD40 y CD80/85.
EIVEB produce el linfoma de Burkitt enzonas endernicas de paludismo en Africay carcinomanasotarfnqeo en China, 10 que indica que, para quese desarrolle el tumor, es necesario que intervenganotros factores, ya sean qeneticos 0 ambientales.He/icobacter pylori es la unica bacteria con una implicacion conocida en la etioloqia del cancer en losseres humanos.
EIin6culotumoral (con su carga antiqenica)es captado por las APC en el sitio de la inmunizaci6n,que 10presentan de forma cruzada a los linfocitosCD8indiferenciados en los ganglios linfaticos de drenaje.
Se demostr6 que la inmunidad concomitante era espedfica del tumor y operativa solo dentro de una ventana estrecha de 7-10 dias despues de implantarse el tumor; si el segundo tumor se implantabadespues de este periodo, no se rechazaba. La falta de inmunidadmas alla de esta ventana estrecha puede atribuirse a que en esemomento aparece una nueva poblaci6n de linfocitos T supresores
Aunque es muy probable que estas alteraciones inhiban el reconocimiento de las celulas tumorales por parte de los linfocitos 1; tarnbienes mas probable que hagan que los tumores sean mas susceptibles alos linfocitos NK.
El CD8 trasduce las señales coestimuladoras para los linfocitos T mientras que el CTLA-4 tarnbien se une al B7, pero es inhibidor(fig. 22-12).