1. CAPÍTULO 17. LA MUTACIÓN
La mutación y la variación genética
Tipos de mutaciones
Tasas de mutación observadas
2. Nachman et al (2000) Estimate of the Mutation Rate per Nucleotide in Humans. Genetics, 156: 297-
304
Roach et al (2010) Analysis of Genetic Inheritance in a Family Quartet by Whole-Genome Sequencing.
Science 328: 636-639
Vogel F (1979) Genetics of retinoblastoma. Hum Genet 52:1-54
Bibliografía complementaria
3. La paradoja del material genético: debe ser estable para poder ser transmitido,
pero también debe poder cambiar para permitir la evolución.
Mutación es cualquier cambio o alteración estable de la estructura del material
hereditario
Es la única fuente de variabilidad en una especie
Es una presión sistemática: aumenta la variabilidad de la especie y la
heterogeneidad genética entre poblaciones
Una mutación puede afectar a unos pocos nucleótidos, fragmentos de genes, segmentos de cromosomas,
conjuntos completos de cromosomas y ADN extranuclear.
Algunas mutaciones determinarán una cierta ventaja para la supervivencia de sus portadores; otras darán lugar a
alelos equivalentes a los ya existentes, o no tendrán ninguna trascendencia por afectar sólo a fragmentos del
ADN no codificante; también pueden existir mutaciones desventajosas, por conllevar una mayor dificultad
para sobrevivir, reproducirse e incluso por determinar la muerte de sus portadores.
Tipos, en función de la cantidad de material genético afectado:
- Genómicas (no disyunciones)
- Cromosómicas
- Génicas
La mutación y la variación genética
4. No disyunciones
Esquema de una segregación normal en una ovogénesis
La no disyunción es un error en la división celular, por el cual se realiza incorrectamente la segregación
cromosómica. Será hereditaria si ocurre durante la meiosis, pudiendo darse en cualquiera de las dos divisiones
meióticas.
5. No disyunciones
Posibles errores durante la 1ª división meiótica.
Durante esta fase, ocurre la recombinación y se separan los cromosomas homólogos.
7. Consideremos 10.000 concepciones elegidas al azar.
Alrededor de 800 presentarán anormalidades cromosómicas
De estas 800:
Como mínimo 140 serán 45, X.
Como mínimo 110 serán 47, +16
Como mínimo 100 serán triploides
Como mínimo 40 serán 47, +21
Como mínimo 20 serán 47, +18
El resto presentarán anormalidades varias
De las 800 concepciones, alrededor de 750 abortarán espontaneamente:
139 de las 140 que sean 45, X.
Todas las 47, +16
99 de las 100 triploides. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta
35 de los 40 que sean 47, +21. Los supervivientes tendrán síndrome de Down
19 de las 20 que sean 47, +18. El superviviente tendrá una esperanza de vida muy corta
La mayor parte de las que presenten anormalidades varias
No disyunciones
8. Triploidía
Cariotipo 69,XXX
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Las mutaciones genómicas implican alteraciones en el número de cromosomas, debido a un cambio, por exceso o por defecto, bien
en una serie completa de cromosomas o bien en un sólo cromosoma. Este tipo de mutaciones puede observarse al microscopio y
casi siempre están originadas por errores en la división meiótica. Si se multiplica todo el grupo de cromosomas se produce un estado
de poliploidía. Dentro de este grupo, el caso más habitual es la triploidía, en la cual se portan tres dotaciones cromosómicas.
Cuando un gameto diploide es fertilizado por otro portador de un número de cromosomas haploide, se formará un cigoto triploide.
También puede darse la poliploidía mediante la fertilización de un óvulo por dos espermatozoides.
Por último, puede producirse poliploidía cuando durante las primeras fases del desarrollo de un cigoto normal, después de una
duplicación de los cromosomas, no ocurra una división celular. Dependiendo del estadio de desarrollo en el que ocurra, todas o sólo
una parte de las células resultantes serán poliploides. Son los mosaicos, por ejemplo (46 XY / 69 XXY)
9. Triploidía
Mosaico
46XY/69XXY
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Se calcula que aproximadamente entre el 1 y el 2 % de todas las concepciones en nuestra especie son triploides. Sin embargo, el
efecto de este tipo de mutaciones es tan severo que más del 99 % de los cigotos resultantes mueren antes de nacer.
Probablemente más del 15 % de los abortos expontáneos presentan triploidía.
Sin embargo, algunos niños triploides llegan a nacer. De hecho, aproximadamente 1 de cada 10.000 nacidos vivos lo son. Su
esperanza de vida en todo caso no suele superar el primer mes, dadas las graves malformaciones que presentan.
Entre otros síntomas, un niño triploide muestra una cabeza muy grande con malformaciones en los huesos del cráneo, fusión de
los dedos de manos y pies y malformaciones en la boca, los ojos, los genitales y otros órganos vitales.
10. Síndrome de Turner
Cariotipo de
(45, X)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
La aneuploidía es el aumento o disminución en número de unos pocos cromosomas. Si se trata de un sólo cromosoma por aumento
será trisomía (el individuo tiene 47 cromosomas en lugar de 46) y por decremento monosomía (el individuo tiene 45 cromosomas).
En general las monosomías son letales, de modo que la mayor parte de los embriones se pierden muy precozmente. Sin embargo,
esto es aplicable a los cromosomas autosómicos y al cromosoma Y, pero no al cromosoma X. Cuando llegan a nacer las afectadas, la
monosomía del cromosoma X (Síndrome de Turner, codificada como 45, X) da lugar a mujeres que alcanzan la vida adulta con una
calidad de vida aceptable, aunque presentan aspecto infantil, algunos problemas en los ovarios, con infertilidad y a veces problemas
en la aorta.
11. Síndrome de Down
Cariotipo de
trisomía 21
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Entre las trisomías, destaca el síndrome de Down, ya que es la única trisomía autosómica en la que los individuos pueden llegar a la
edad adulta. Corresponde a una dotación triple del cromosoma 21 (codificado como 47, +21).
12. Síndrome de Down
Norma lateral de joven normal y joven (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Aparece en aproximadamente 1 de cada 900 nacidos vivos.
Los individuos con este síndrome se caracterizan por tener en general un cráneo ancho y más aplanado de lo habitual por su parte
posterior. Los párpados muestran un pliegue de epicanto, parecido al de muchos asiáticos. La lengua puede sobresalir de la boca,
haciendo que ésta permanezca abierta. Hay retraso del crecimiento corporal, del comportamiento y del desarrollo mental y un 40% de
los afectados tienen malformaciones cardíacas congénitas. Además, son propensos a las infecciones respiratorias y a enfermar de
leucemia con una frecuencia 15 veces superior a lo normal.
13. Síndrome de Down
Pliegue epicantal en un niño (47, +21)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
14. Síndrome de Patau
Trisomía (47, +13)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Existen otras trisomías autosómicas con las que puede llegar a nacer el niño y vivir durante unos pocos meses. Es el caso de la
trisomía del par 13 (47, +13) o síndrome de Patau (1/12000, sólo el 5% vive 1 año, 1 sólo caso llegó a los 33 años), y la trisomía del
par 18 (47, +18), o síndrome de Edwards.
16. Síndrome de Klinefelter
Principales características
de (47, XXY)
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Sin entradas
Poco vello
Desarrollo de
pechos
Patrón de vello
púbico
femenino
Pequeño
tamaño
testicular
Lampiños
Hombros estrechos
Caderas
anchas
Largos brazos
y piernas
Las trisomías de los cromosomas XY dan lugar a capacidades de supervivencia muy superiores a las trisomías autosómicas, ya que
en general los individuos alcanzan la edad adulta sin graves problemas. Son tres las combinaciones posibles, XXY (Síndrome de
Klinefelter, 47, XXY), XYY (47, XYY) y XXX (47, XXX).
17. En los cambios incluidos dentro de este grupo, sólo se encuentra alterada una parte de la estructura
de un cromosoma, sin variar el número total de cromosomas. Cuando el cambio es sustancial, pueden
observarse al microscopio.
Se incluyen como mutaciones de cromosomas las translocaciones y el entrecruzamiento desigual,
aunque son más bien mecanismos mediante los cuales aparecen mutaciones, como la no disyunción
entre las mutaciones genómicas.
Puede ocurrir que se de una transferencia de un fragmento de un cromosoma a otro no homólogo.
Esta alteración se denomina translocación y puede ser de dos tipos: translocación recíproca o
translocación robertsoniana.
Se dice que una translocación es recíproca cuando se da un intercambio de fragmentos entre los dos
cromosomas no homólogos. Si los dos cromosomas se separan durante la meiosis, el resultado en los
gametos puede ser la falta de algún fragmento importante de alguno de los dos cromosomas
involucrados o por el contrario la presencia de algún gen en dosis doble, de modo que pueden
aparecer síntomas negativos en la descendencia.
Se dice que una translocación es robertsoniana cuando se unen dos cromosomas por sus
centrómeros, de modo que, en general, se pierden los brazos cortos de ambos. Si ocurre durante la
meiosis, entre la descendencia posible aparecerán trisomías y monosomías de uno u otro cromosoma.
En realidad las trisomías serán parciales, ya que muchas veces sólo se encontrará repetido el brazo
largo del cromosoma.
Mutaciones de cromosomas
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
18. Leucemia mieloide aguda
Cariotipo y células leucémicas
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
La leucemia mieloide aguda, LMA, es un tipo de cáncer producido en las células de la línea mieloide de los leucocitos,
caracterizado por la rápida proliferación de células anormales que se acumulan en la médula ósea e interfieren en la producción
de glóbulos rojos normales. La LMA progresa rápidamente y puede ser fatal en semanas o meses si no es adecuadamente
tratada. En algunos casos se desencadena por una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22.
19. Translocación robertsoniana
Cariotipo
45,XX,der(13;14)(q10;q10)
der: cromosoma reordenado
q10: unión centromérica del brazo largo
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Suele observarse este tipo de translocación entre los cromosomas 14 y 21. Entre la descendencia de los afectados puede
aparecer una forma heredable de síndrome de Down. De hecho, un 5 % de los casos de síndrome de Down son debidos a una
translocación de este tipo y se corresponden con una trisomía del brazo largo del cromosoma 21.
20. Entrecruzamiento desigual
Posible efecto de sucesivos entrecruzamientos desiguales
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
A veces el intercambio de material entre cromosomas en la meiosis puede presentar errores, dándose uniones por regiones
no homólogas, quizás debido a alguna similitud en las secuencias. En ese caso, un cromosoma puede terminar portando un
exceso de material y el otro un defecto.
21. La hemoglobina
Genes responsables de las diferentes subunidades de la hemoglobina
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Cromosoma 11
Cromosoma 16
Es uno de los posibles mecanismos de aparición de los diferentes genes responsables de las subunidades de la hemoglobina
23. Cri du chat
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
El nombre de esta enfermedad genética deriva del grito lastimoso más o menos continuo de los niños afectados durante los primeros
meses de vida. La apariencia en esta época es de una cara redondeada con ojos muy anchos. Se caracteriza también por pliegues
epicantales de los párpados, que cubren los extremos interiores de los ojos, orejas de inserción baja y un desarrollo anormal de la
glotis y la laringe. A menudo presentan malformaciones gastrointestinales y el ritmo de crecimiento es lento, pero sobre todo
presentan un severo retraso mental. No obstante, la condición no es letal.
El síndrome se debe a una pérdida sustancial del brazo corto del cromosoma 5.
Esta mutación se comporta como dominante, de modo que basta que uno de los dos cromosomas 5 presente la deleción para que el
individuo manifieste los síntomas.
25. Retinoblastoma
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Genealogía de retinoblastoma mostrando un caso sin penetrancia
Esta condición, se caracteriza por tumores malignos de ojos en niños, detectándose entre las edades de 1 y 3 años generalmente,
pero siempre antes de los 7.
Aparece en aproximadamente 1 de cada 25.000 nacidos vivos.
Afecta a los conos, las células de la retina que captan los colores y puede ser unilateral o bilateral, es decir, pueden aparecer tumores
en uno o los dos ojos. Si es bilateral, es siempre heredable y se debe a una deleción en el brazo largo del cromosoma 13 (13q14.1).
Si es unilateral, sólo una parte de los casos son heredables y tienen como origen la deleción.
29. En la duplicación se da un incremento de la longitud de un cromosoma por la repetición
de un segmento del mismo o de otro cromosoma.
Existen diferentes mecanismos por los cuales pueden aparecer duplicaciones. Entre
ellos, ya se han citado la translocación y el entrecruzamiento desigual. También es
posible que se de un apareamiento incorrecto por deslizamiento de las cadenas de ADN
complementarias durante su replicación en la meiosis. Este puede ser uno de los
mecanismos por los cuales puede haber aparecido la enorme variabilidad y el alto grado
de polimorfismo de los microsatélites y los minisatélites. Puesto que son secuencias
idénticas repetidas una serie de veces, siguen siendo complementarias y por tanto se
pueden hibridar, aunque se de un desplazamiento de una o varias subunidades.
Existe un aspecto de la duplicación, sobre todo cuando implica a fragmentos
codificantes, que presenta un interés evolutivo muy notable. La duplicación origina un
aumento en la cantidad de ADN; por tanto, aparecen nuevos genes que estarán sujetos a
su vez a cambios mutacionales que modifiquen sus secuencias, mientras que los genes
antiguos pueden continuar más o menos inalterados y con sus funciones originales,
seguramente necesarias. Por ello, el rango de funciones implicadas en los productos de
una familia de genes puede verse considerablemente ampliada y diversificada,
aumentando posiblemente la eficacia de sus portadores ante las presiones ambientales.
Probablemente este proceso ha jugado un papel muy importante en la diferenciación
evolutiva.
Duplicación
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
33. El cromosoma 7 de humanos y chimpancés
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Otro modelo de mutación cromosómica es la inversión. En este caso un segmento de un cromosoma puede darse la vuelta de modo
que cambie completamente su secuencia. Existen un gran número de inversiones de diferentes tamaños en el ADN humano. Así, por
ejemplo, si se comparan las secuencias de los cromosomas 7 humano y su equivalente en el chimpancé, resulta evidente que un
gran fragmento del cromosoma 7 se encuentra invertido.
Visualización mediante FISH
(Hibridación Fluorescente In
Situ) de un cromosoma 7
humano y su equivalente en el
chimpancé
34. Se incluyen dentro de este grupo aquellos cambios en el material hereditario que
afectan a uno o unos pocos nucleótidos, de modo que en ningún caso son apreciables
con un microscopio óptico. Las variaciones que pueden ocurrir a este nivel son la
sustitución, la inserción y la deleción.
Por sustitución se entiende el cambio de una base por otra en un triplete de ADN.
Puesto que el código es redundante, algunas sustituciones no tendrán efectos sobre la
síntesis de proteínas, pero otras darán lugar a la inserción de un aminoácido diferente
dentro de la secuencia polipeptídica.
Mutaciones de genes
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
39. DQA1*0101 GGA GAT GAG GAG TTC TAC GTG GAC CTG GAG
DQA1*0102 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0103 --- --- --- C-- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0201 --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---
DQA1*0302 --- --C --- --- --- --T --- --- --- ---
DQA1*0401 --- --C --- C-- --- --- --- --- --- -G-
DQA1*0101 AGG AAG GAG ACT GCC TGG CGG TGG CCT GAG
DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0103 -A- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0201 --- --- --- --- -T- --- AA- -T- --- CT-
DQA1*0302 --- --- --- --- -T- --- -A- -T- --- CT-
DQA1*0401 --- --- --- --- -T- --- T-T -T- --- -TT
DQA1*0101 TTC AGC AAA TTT GGA GGT TTT GAC CCG CAG
DQA1*0102 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0103 --- --- --- --- --- --- --- --- --- ---
DQA1*0201 --- CA- -G- C-- A-- --- --- --- --- --A
DQA1*0302 --- C-- -G- --- A-- A-A --- --- --- --A
DQA1*0401 T-- --A C-- --- A-- --- --- --- --- --A
Alelos HLA-DQA1
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
No obstante, no siempre un cambio en la secuencia de ADN provocará cambios desastrosos para el organismo. Algunos cambios
pueden ser ocasionalmente ventajosos o simplemente neutrales. De hecho, la evolución implica la acumulación de cambios que
causan ventajas en la adaptación de los organismos a su medio ambiente. En el cuadro se muestra una parte de la secuencia que
incluye los codones 31 al 60, sobre un total de 233, de algunos alelos del gen HLA-DQA1. Los guiones implican que no hay ningún
cambio respecto a la primera secuencia de referencia.
40. Existe también la posibilidad de que se de una inserción de una nueva base o la
deleción de otra preexistente. En ambos casos se producirán cambios en la secuencia de
aminoácidos a partir de dicho punto.
Dado que los nucleótidos se leen en grupos de tres, la inserción o la deleción de un
nucleótido supone un desplazamiento en la pauta de lectura, modificándose
completamente la sucesión de aminoácidos que surja a partir de ese punto.
Mutaciones de genes
Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Inserción
Deleción
42. Mutaciones
Genómicas
Poliploidía
Aneuploidía
Cromosómicas
Translocación
recíproca
robertsoniana
Entrecruzamiento
desigual
Deleción
Duplicación
Inversión
Génicas
Sustitución
Inserción
Deleción
Según Roach et al (2010), la tasa promedio de mutación por posición, generación y
dotación haploide es de 1,1 x 10-8. Obtuvieron esta estimación a partir de la secuencia
completa del genoma de una familia de 4 miembros, los padres y 2 hijos.
Previamente, a partir de la comparación de pseudogenes en humanos y chimpancés,
Nachman et al (2000), obtuvieron una estima de 2,5 x 10-8 por genoma diploide, un
valor casi idéntico.
El rango será, por tanto, entre 2,2 y 2,5 x 10-8 por nucleótido para el genoma de un
individuo. Estos valores implican unas 155-175 mutaciones puntuales por individuo.
Las no disyunciones, por otra parte, parecen ocurrir con una frecuencia de alrededor
de 8 por cada 100 concepciones, como ya se ha mencionado.
Para una condición concreta, las tasas variarán en función del mecanismo implicado
en la mutación y del tamaño del fragmento de ADN afectado.
Tasas de mutación estimadas
44. La amniocentesis
La amniocentesis es una prueba usada para el diagnóstico prenatal que se realiza preferentemente entre las semanas 15 y 18 de
embarazo.
Con apoyo de ultrasonidos (ecografía), para evitar en los posible daños al feto, se toma una muestra de líquido amniótico.
En el fluído amniótico hay restos de tejido del embrión. Se separan las células del resto de componentes y pueden llevarse a un
medio de cultivo para analizar mutaciones genómicas o cromosómicas, o bien obtener el ADN para analizar mutaciones génicas.