2. Cochrane A.
Effectiveness and efficiency.
Random reflections on health service.
London: Nuffield Provincial Hospital Trust,
1972.
“È causa di grande preoccupazione
constatare come la professione medica non
abbia saputo organizzare un sistema in
grado di rendere disponibili, e
costantemente aggiornate, revisioni critiche
sugli effetti dell’assistenza sanitaria”
3. LA METANALISI
➢ Molto spesso, per lo stesso problema clinico e relativo
trattamento, sono disponibili più trials.
➢ Questi saranno stati, in genere, condotti in tempi e posti
diversi e da istituzioni diverse, forse con differenti protocolli di
applicazione del trattamento, forse con campioni della
popolazione dei pazienti con caratteristiche diverse.
➢ Pertanto, sarà alquanto improbabile che i diversi trials
producano proprio gli stessi outcome. Può, anzi, capitare che i
risultati dei diversi trials siano addirittura contraddittori.
➢ Questo, intanto, segnala che può essere rischioso prendere
decisioni basate su un solo trial; inoltre, pone l’esigenza di
sintetizzare le informazioni che derivano da più trial.
4. LA METANALISI
• Una difficoltà, che esiste sull’individuare tutti
i trials rilevanti ad un argomento assegnato,
deriva dal numero enorme di articoli e libri
pubblicati e dal fatto che esistono diversi archivi
che utilizzano codifiche diverse, mentre nessuno
di essi è completo.
• Inoltre, mentre il numero di pubblicazioni
cresce vertiginosamente nel tempo, l'accesso ai
trials non pubblicati rimane, quanto meno,
problematico.
5. LA METANALISI
Sorgenti di informazioni sugli (RCTs) Random
Controlled Trials.
• il “Cochrane Conrolled Trials Database”, contiene
citazioni per più di 150.000 trials
http://www.thecochranelibrary.com
• MEDLINE http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/
• EMBASE http://www.embase.com/
• numerosi lavori, già effettuati, di revisione di insiemi di
trials (“review”) sono estremamente comodi, poiché
concentrano un’ ampia mole di informazioni, ma
comportano, al contempo, qualche rischio, laddove non
siano stati eseguiti in maniera appropriata,
6. LA METANALISI
Esistono, sostanzialmente, due tipi di revisioni:
narrative e sistematiche,
Le revisioni narrative sono, in pratica, articoli delle riviste scientifiche. Esse, in
genere, esprimono il punto di vista e le opinioni di individui ritenuti esperti
nel campo di interesse. Sono piacevolmente leggibili e non richiedono molto
tempo. Ma esprimono opinioni personali.
Le revisioni sistematiche sono quelle che includono una esplicita e dettagliata
descrizione di come sono state condotte, così da mettere il lettore in
condizioni di replicare, poiché può non condividere determinati aspetti della
proceduta applicata.
Idealmente, la procedura applicata deve essere diretta a minimizzare i bias
ed a massimizzare la precisione dei risultati; dovrebbe, inoltre, contenere i
criteri di individuazione e di inclusione/esclusione dei trials considerati nella
revisione (e che sono riferiti col termine di “studi primari”), il metodo per
valutare la qualità degli studi primari considerati, e il metodo utilizzato per
estrarre e riassumere i risultati degli studi primari sui quali sono basate le
conclusioni della revisione.
7. METANALISI: obiettivo!
Il principale obiettivo è quello di aumentare la
precisione della conclusione di una revisione.
Ciò, a sua volta, può comportare che
• paragoni tra interventi sono più accurati ed oggettivi;
• si possono risolvere controversie tra studi in conflitto;
• si possono prendere decisioni più appropriate;
• si può guidare la ricerca a generare nuove ipotesi;
• si possono individuare aree per le quali la ricerca è
insufficiente ed aree per le quali non sono necessarie
ricerche addizionali.
9. METANALISI
- tecnica che ha lo scopo di analizzare una serie di studi
clinici condotti sullo stesso argomento;
- trial clinico: si ricerca un’informazione complessiva a
partire dall’osservazione di singoli pazienti e
utilizzando uno specifico protocollo con relativi criteri
di inclusione e di esclusione dei pazienti;
- metanalisi: si cerca di ottenere un’informazione
complessiva a partire dall’analisi di singoli studi clinici
ed utilizzando un protocollo basato su criteri di
inclusione e di esclusione degli studi (e non dei
pazienti).
10. • Nella pratica:
=> si definisce un protocollo che sia quanto più
possibile “vicino” ai protocolli dei singoli trials.
- definisce criteri di inclusione e di esclusione;
- identifica gli end-points (che debbono essere stati
valutati nei singoli trials).
=> si confronta questo protocollo con i protocolli dei
singoli trials.
- inclusione se il trial risponde a tutti i requisiti
richiesti;
- esclusione se il trial non risponde anche ad uno solo
dei requisiti.
11. Metanalisi
Una revisione sistematica e quantitativa
delle evidenze relative ad un determinato
problema clinico
La metanalisi si differenzia dalle tradizionali
revisioni della letteratura per:
1. La ricerca sistematica ed esaustiva delle
evidenze disponibili
2. L’esplicitazione dei criteri di inclusione
degli studi considerati
3. L’analisi statistica dei risultati degli studi
Grilli et al., 1995
12. Vantaggi:
consente un riassunto quantitativo dell’evidenza
scientifica
non più valutazioni soggettive rispetto alle
tradizionali rassegne
riduzione dell’errore non sistematico, quindi > potenza
(> numero di eventi)
consentono analisi sui sottogruppi
La metanalisi è una tecnica di analisi statistica che combina i
risultati provenienti da studi diversi consentendo una sintesi
quantitativa dei risultati.
13. trials con risultati falsamente negativi per ridotta potenza
Esempio di trials su terapia fibrinolitica nell’IMA
fino al 1986 solo 4 trials su 24 avevano evidenziato un effetto positivo
mentre era evidente il rischio emorragico
una metanalisi del 1985 ha evidenziato l’efficacia del trattamento,
confermata poi dai mega-trials (GISSI-1, ISIS-2)
ritardo nella applicazione di un trattamento efficace
15. l’analisi dei sottogruppi può mettere in evidenza differenze
nell’efficacia del trattamento puramente dovute al caso
Esempio:
Studio SOLVD a CONSENSUS II evidenziavano minor
effetto protettivo degli ACE-inibitori in pazienti con scompenso
cardiaco trattati con aspirina
eterogeneità reale o casuale?
Metanalisi recente su 12.000 pazienti non ha evidenziato
alcuna eterogeneità nei sottogruppi
Flather et al., Lancet 2000; 355:1575-81
16. - “i risultati di alcune metanalisi sono stati contraddetti da studi
successivi screditando così la tecnica”
- attenzione alle possibili distorsioni (errore sistematico)
- Esempio: metanalisi di piccoli trials evidenziava effetto
positivo di magnesio e.v. in IMA
risultati smentiti da ISIS-4
ISIS-4, Lancet 1995;345:669-85
17. 1. Selection bias
- criteri di inclusione degli studi
- ampiezza degli studi: <qualità di studi piccoli
- qualità degli studi
(randomizzazione, doppio-cieco, follow-up..)
2. Eterogeneità degli studi
3. Publication bias
- maggior facilità di pubblicazione per studi con
risultati positivi
- esclusione di articoli non in lingua inglese
- citation bias
- multiple publication bias
soluzione → registrazione a livello internazionale di tutti i trials in
fase di progettazione
Possibili cause di errore sistematico in una metanalisi:
20. Attenzione a risultati solo marginalmente positivi
- l’elevata numerosità delle meta-analisi fa sì che differenze anche
modeste tra trattamento sperimentale e controlli raggiungano la
significatività statistica
- la minor probabilità di pubblicazione di trials con risultati negativi
amplifica il peso dei trials con esito positivo
Attenzione se la metanalisi indica un risultato favorevole
di modesta entità del nuovo trattamento derivanti da piccoli trials
21. PUBLICATION BIAS: STUDI POSITIVI E STATISTICAMENTE
SIGNIFICATIVI HANNO MAGGIORI PROBABILITA’ DI ESSERE
PUBBLICATIFUNNEL PLOT (Grafico ad imbuto): SULLE
ORDINATE LA DIMENSIONE DELLO STUDIO
SULLE ASCISSE LA STIMA DELL’EFFETTO
23. Se dalla rappresentazione grafica emerge
eterogeneità dei risultati dei singoli studi,
la metanalisi non è giustificata
L’eterogeneità può essere formalmente
valutata con un test statistico
24.
25. LA METANALISI
la metanalisi ha intrinseche limitazioni.
Alcune di queste derivano dalle limitazioni presenti negli stessi trials
che vengono considerati, quali ad es. i bias, dimensioni insufficienti
del campione di pazienti, ecc.
• inoltre le metanalisi stesse a seconda di come vengono condotte
possono introdurre dei bias.
• Un altro particolare problema delle metanalisi e che queste
applicano tecniche statistiche non banali. Infatti in una meta-analisi i
risultati statistici dei vari trials, che vengono considerati, sono
combinati e non semplicemente sommati.
26. Limiti delle metanalisi
• Non sono studi sperimentali
• Dipendono dalla esaustività della
ricerca degli studi rilevanti
• Dipendono dalla qualità degli studi
inclusi
• Sovrastimano l’effetto a causa del
publication bias
27. LA METANALISI
Qualità delle revisioni
• I metodi , utilizzati per rilevare l’obiettivo di ricerca degli studi
primari, sono riportati?
• La ricerca di questo obiettivo appare esaustiva?
• Sono riportati i criteri utilizzati per decidere quali studi primari
includere nella revisione?
• Sono stati evitati bias nella selezione degli studi?
• Sono riportati i criteri utilizzati per stimare la validità degli studi
inclusi?
• I criteri di cui sopra risultano appropriati?
• Sono riportati i criteri utilizzati per combinare i risultati degli studi al
fine di arrivare ad una conclusione complessiva?
• I criteri di cui sopra risultano appropriati?
• Le conclusioni risultano supportate da opportune analisi e dai dati
disponibili?
Sulla base delle risposte date alle domande, si può , infine, classificare la
revisione come una che presenta troppi, oppure molti, o pochi errori,
oppure errori minimi.
