Presentación sobre mecanismos de Inmunidad Antitumoral. Básicos y clínicos. Inmunologia.

1. Universidad Centroamericana de Ciencias
Empresariales
UCEM
Facultad de Ciencias Medicas
Medicina y Cirugía.
II año
Inmunología
¨MECANISMOS
DE INMUNIDAD
ANTITUMORAL¨
●Andrews Alonso Ramos Vicente
Docente.
Dr. Kenneth Maynard

2. Mecanismo de inmunidad
antitumoral.
 1. Introducción
 2. Defensa inmunológica contra el cáncer
 2.1. La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral
 2.2. Componentes de la respuesta inmune antitumoral
 2.2.1. Respuesta inmunológica humoral
 2.2.2. Respuesta inmunológica celular
 3. Antígenos asociados a tumores
 3.1. Clasificación de AAT reconocidos por LT
 4. Estrategias tumorales de evasión inmunológica
 4.1. Disminución de la expansión de las moléculas MHC
 4.2. Factores inmunosupresores producidos por los tumores
 5. Terapia inmunológica contra el cáncer
 5.1. Anticuerpos monoclonales
 5.2. Terapia biológica contra el cáncer
 5.2.1. Utilización de citoquinas
 5.2.2. Terapia celular adoptiva
 5.3. Inmunización activa contra tumores

3. 1.Introducción.
Las neoplasias son tejidos formados por células que debido a
mutaciones en su material genético, ven alterada la regulación de
su ciclo celular y comienzan a proliferar descontroladamente. La
acumulación de células neoplásicas asociadas a células infiltradas
del sistema inmune forman los tumores. Las células tumorales a su
vez, adquieren mediante un proceso de acumulación de
mutaciones, la capacidad de invadir otros tejidos distantes
formando las denominadas metástasis. Las neoplasias con
capacidad de producir metástasis constituyen los tumores
malignos y producen un grupo de enfermedades llamadas cáncer.

4. Existen ciertos factores que permiten a algunas células liberarse
paulatinamente de las condiciones que regulan la división celular.
Sustancias químicas, como las producidas por el humo del
tabaco, la irradiación de rayos ultravioleta, algunas infecciones
virales y mutaciones genéticas heredadas son algunos de estos
factores. Junto con la proliferación celular descontrolada, estos
cambios genéticos dan origen a cambios en la expresión de
proteínas en la célula maligna, lo que se manifiesta en la sobre-expresión
de algunos genes o en la activación de genes que
generalmente no se expresan en ciertos tejidos normales. Estos
genes dan lugar a proteínas que pueden ser reconocidas como
aberrantes por el sistema inmune y propiciar una respuesta
antitumoral.

5. Aunque esta respuesta inmunológica puede ser humoral, a través
de anticuerpos que reconocen proteínas expresadas en la
membrana de las células tumorales, experimentos realizados en
animales y estudios recientes en humanos demuestran que el
papel principal en la reacción inmune antitumoral está dado por la
respuesta celular, principalmente los linfocitos T (LT), los que
reconocen antígenos procesados y presentados en asociación
con las moléculas del Complejo Principal de Histocompatibilidad
(MHC).
La paradoja existente entre la existencia de células antitumorales
en los pacientes con cáncer y la progresión sistemática de la
enfermedad, sugieren la existencia de mecanismos mediados por
el tumor para evadir la respuesta del sistema inmune.

6. 2. Defensa Inmunológica contra el
Cáncer.
2.1 La hipótesis de vigilancia inmunológica antitumoral
La inmunología antitumoral está basada en la premisa de que
existen antígenos tumorales que pueden ser reconocidos por el
sistema inmune y pueden generar una respuesta contra las
células neoplásicas. Experimentos realizados en ratones
singénicos, en la década del 40, demostraron que tumores
inducidos químicamente y luego extirpados conferían resistencia
contra un desafío con el mismo tumor en otro ratón de la misma
cepa. Esta resistencia estaba principalmente mediada por los
linfocitos, ya que al ser estos trasplantados desde un animal
resistente a uno no resistente transmitían la inmunidad.

7. Estas y otras observaciones posteriores llevaron al científico australiano Sir
Frank Macfarlane Burnet (1899-1985) a elaborar, en 1970, la hipótesis de
vigilancia inmunológica antitumoral. En ella se postula que una de las
principales funciones del sistema inmune sería la de reconocer a las células
neoplásicas y eliminarlas antes de que formen tumores. Esta afirmación
implica que, en ausencia del sistema inmune, la incidencia de tumores sería
enormemente mayor. Sin embargo, observaciones realizadas en ratones
inmunosuprimidos por alteraciones genéticas o por manipulación
experimental, no concuerdan plenamente con esta hipótesis ya que la
incidencia de tumores en éstos no se ve, significativamente, alterada. En
humanos, excepto por algunos tumores del sistema linforreticular, como el
linfoma asociado a Epstein Barr virus, con una incidencia aumentada en
pacientes postrasplantados y por lo tanto inmunosuprimidos, o el Sarcoma
de Kaposi frecuente en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia
Adquirida, no existen evidencias de un aumento significativo de la
incidencia de tumores por inmunosupresión que avalen la hipótesis.

8.  2.2 Componentes de la respuesta inmune antitumoral.
El sistema inmune consiste en una serie de estrategias
complejas desarrolladas durante la evolución para combatir la
invasión de microorganismos y para detectar, eliminando,
células anómalas propias que puedan poner en peligro la
supervivencia del organismo. Ambos brazos del sistema
inmune, el de la inmunidad innata y el del sistema inmune
adquirido participan en la defensa inmunológica antitumoral.

9. 2.2.1 Respuesta
inmunológica humoral
2.2.3 Respuesta
inmunológica celular.
existen proteínas de membrana
específicas de los tumores o sobre
expresadas en éstos, que permitirían una
discriminación entre la neoplasia y el
tejido normal. Si bien varias proteínas han
sido identificadas como antígenos
asociados al tumor (AAT), con presencia
de anticuerpos específicos en el suero de
los pacientes con cáncer, estos
anticuerpos tienen una importancia menor
en los mecanismos de rechazo de los
tumores y más bien adquieren relevancia
con relación al diagnóstico y a terapias
inmunológicas. Debido a que muchos
antígenos tumorales no son
necesariamente inmunogénicos en el
hospedero del tumor, su identificación se
ha realizado con anticuerpos
xenogenéicos, o sea a través de la
inmunización de otras especies con el
tumor. Desde el punto de vista práctico,
son más bien marcadores tumorales
aunque, a veces, se encuentran en
pequeñas cantidades en células normales
o en tumores benignos. Ejemplos de
estos antígenos son la α-fetoproteína
(α-FP), el Antígeno
Carcinoembrionario (CEA) y el
Antígeno asociado a la Próstata (PSA).
Sin duda, la actividad inmunológica
antitumoral más importante está dada por
la respuesta celular. Las células
presentadoras de antígenos (CPA) juegan
un papel fundamental en la generación de
una respuesta antitumoral mediada por
linfocitos T. Estas células especializadas,
entre las que se incluyen los macrófagos,
los linfocitos B y las células dendríticas
(DC), poseen la capacidad de capturar
antígenos tumorales y presentarlos
asociados a las moléculas MHC. Además
expresan gran cantidad de moléculas
coestimuladoras, las que proveen señales
cruciales que garantizan la efectividad de
la respuesta mediada por linfocitos T.
Destacan en este aspecto las DC,
también llamadas CPA profesionales, ya
que se encuentran estratégicamente
localizadas en los sitios de concentración
antigénica, internalizan, procesan y
presentan eficientemente antígenos
solubles en el contexto de MHC clase I y
II, siendo las más eficientes en la
inducción de una respuesta primaria de
LT.

10. 3. Antígenos asociados a tumores.
Los linfocitos T citotóxicos (LTc) CD8+ tienen la capacidad de
reconocer tumores a través de fragmentos peptídicos de 8-10
aminoácidos derivados de proteínas citoplasmáticas o
nucleares que estén asociados al MHC clase I. Los LTc
melanoma-específicos, transferidos adoptivamente o
activados in vivo por epítopos de antígenos asociados a
melanoma, poseen capacidad terapéutica, pudiendo inducir la
regresión de tumores y sus micrometástasis. Durante los
últimos años varios antígenos melanoma-asociados
reconocidos por LTc han sido identificados y sus epítopos
peptídicos caracterizados utilizando métodos genéticos y
bioquímicos.

11. 3.1. Clasificación de AAT
reconocidos por LT

14. 4. Estrategias tumorales de
evasión.
Los tratamientos inmunoterapéuticos utilizados hasta hoy para
combatir el cáncer no han sido del todo exitosos, produciendo
una respuesta positiva solamente en una parte de los
pacientes. Varias razones incidirían en las dificultades para
activar óptimamente al sistema inmune de los pacientes con
cáncer. Algunos se deberían a la inmunosupresión propia de
estos enfermos, aunque la mayoría está más relacionada con
alteraciones del sistema inmune inducidas por el propio
tumor.

15. 4.1. Disminución de la expresión
de las moléculas MHC
La mayoría de los péptidos asociados al MHC clase I derivan de
proteínas propias intracelulares o de microorganismos infecciosos.
Estas proteínas son cortadas en segmentos polipeptídicos y
transportadas por distintas proteínas chaperonas hasta asociarse a
moléculas MHC y ser presentadas en la superficie celular a los
linfocitos T. Defectos en el funcionamiento de cualquiera de los
componentes del procesamiento. y presentación antigénica incide en
una incapacidad de los linfocitos T de reconocer a la célula
presentadora, en este caso la célula tumoral. La pérdida de uno o
varios alelos de HLA ("Human Leukocyte antigen", MHC en humanos)
es un evento común en varios tipos de tumores especialmente en las
metástasis. Estos defectos han sido atribuidos a mutaciones
puntuales en la β2- microglobulina o en otros genes del complejo
MHC. Recientemente defectos en otras proteínas relacionadas con la
presentación antigénica como los proteosomas y las TAP han sido
también descritos en melanomas y otros carcinomas.

16. Mecanismos de escape a la vigilancia
del sistema inmune utilizada por los tumores
• Pérdida de la expresión de MHC para evitar el reconocimiento por los LT.
• Disminución o pérdida en el tumor de la expresión de antígenos asociados
al tumor.
• Disminución o pérdida de la expresión de moléculas coestimuladoras, en el
tumor o en las células dendríticas, requeridas para una eficiente interacción
con los LT.
• Neutralización de la respuesta inmune a través de la inducción de anergia o
debido a la eliminación clonal de los LT específicos.
• Activación, mediada por el tumor, de células supresoras o células del
sistema inmune que secretan citoquinas inhibidoras.
• Cambios, inducidos por el tumor, en las moléculas transductoras de señales
en los LT.
• Utilización de factores estimulantes, que favorecen el crecimiento tumoral,
producidos luego de la activación del sistema inmune (TGF-β).
• Secreción de factores inmunosupresores por los tumores (Prostaglandina
E2 e IL-10).

17. 4.2. Factores inmunosupresores
producidos por los tumores
Numerosos factores inmunosupresores producidos por las
células tumorales han sido identificados y estudiados en
relación al escape tumoral. Un ejemplo clásico es la
Prostaglandina E2 (PGE2). La PGE2 ha sido implicada en la
patogénesis del cáncer actuando a través de la
inmunorregulación. Evidencias indirectas que indican que el
tratamiento profiláctico con ácido acetil-salicílico, un inhibidor
de la síntesis de PGE2, reduce la incidencia de cáncer colo-rectal,
respalda el rol de la PGE22 en la progresión de los
tumores.

18. El Factor de Crecimiento Transformante- β (TGF-β) y la Interleuquina-10
(IL-10) son las citoquinas con mayor efecto inmunosupresor.
En humanos el TGF-β ha sido involucrado en el aumentado potencial
metastásico de melanomas y otros carcinomas.
La IL-10 esuna citoquina del tipo Th2, la que favorece una respuesta de tipo
humoral más que celular, siendo esta última la más efectiva contra los
tumores. La IL-10 inhibe además la producción de citoquinas pro-inflamatorias
en monocitos y macrófagos y reduce la expresión de MHC
clase I y II en las células presentadoras de antígenos.

19. 5. TERAPIA INMUNOLÓGICA
CONTRA EL CÁNCER
La utilización del sistema inmune para combatir el cáncer es
una antigua idea, extensamente investigada durante varias
décadas.

20. 5.1 Anticuerpos monoclonales.
La capacidad de los anticuerpos de reconocer proteínas
aberrantes en la membrana celular y el desarrollo de la técnica
de producción de anticuerpos monoclonales (AcMo), ha
permitido la utilización de estos últimos en tratamientos contra
algunos tipos de cáncer con buenos resultados.
Recientemente se ha demostrado un aumento en la sobrevida
de pacientes con carcinomas colo-rectales tratados con AcMo
contra CEA. Otros AcMo, actualmente en uso clínico o en las
últimas fases de desarrollo son: anti-Her2/Neu en el caso de
cáncer mamario y anti- CD20 en linfoma

21. Existen mecanismos por los cuales los AcMo pueden destruir a
los tumores. Uno, es la activación del sistema de complemento,
esto determinado por el isotipo del AcMo. Los AcMo pueden
también inducir citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC)
contra los tumores. La ADCC es eficientemente mediada por las
células NK, pero además puede ser mediada por monocitos,
macrófagos y granulocitos. Estas células contienen receptores
para los Fc que activan la citotoxicidad. Finalmente los AcMo
podrían ser directamente letales para las células tumorales por la
inducción de apoptosis, a través del bloqueo de receptores de
membrana esenciales para algún factor de crecimiento o la
inhibición del contacto intercelular.

22. Otra estrategia basada en los AcMO pero también con pocos
exponentes en uso clínico son los anticuerpos uni dos a
compuestos tóxi-cos para la célula como radionuclidos o
toxinas, estos conjugados se denominan inmunotoxinas. El
mecanismo general de estos agentes se basa en la
interacción específica con la célula tumoral y en su posterior
internación. La toxina una vez en el interior celular puede
ejercer su acción tóxica.

23. 5.2 Terapia biológica contra el
cáncer.
Esta inmunoterapia conceptualmente corresponde a la
activación de los mecanismos defensivos del paciente, en este
caso dirigidos contra el tumor. El creciente conocimiento
acerca de las diversas citoquinas, historia que comenzó a
fines de la década del ‘50 con la descripción de la molécula de
interferón, creó grandes expectativas de inmunoterapia contra
el cáncer y otras enfermedades, especialmente infecciosas.

25. 5.2.1 Utilización de citoquinas
En el caso de citoquinas únicamente como inmunoterapia, se
han utilizado IFN-α, IFN-γ, IL-2 y GM-CSF, entre muchas
otras. También se ha intentado mezclas de citoquinas y
citoquinas más tratamientos convencionales. La base del uso
de las citoquinas es la acción estimuladora de la respuesta
inmune del hospedero y no necesariamente una acción directa
sobre las células tumorales.

26. IL-2
El efecto antitumoral de esta citoquina
parece derivar de al menos dos acciones
diferentes: La IL-2 puede mediar la
generación de células citotóxicas
inespecíficas, a partir de linfocitos
precursores en reposo, que pueden
destruir las células tumorales. Además de
esta acción antitumoral, esta citoquina
puede expandir a las células T que
reconocen específicamente antígenos
tumorales, provocando una respuesta
específica

27. 5.2.2. Terapia celular adoptiva
Tratamiento que se usa para ayudar al sistema inmunitario a
combatir enfermedades tales como el cáncer e infecciones por
ciertos virus. Se toman muestras de las células T de un
paciente y se cultivan en el laboratorio. Este procedimiento
aumenta el número de células T capaces de destruir células
cancerosas o combatir infecciones. Estas células T se
devuelven al paciente para ayudar al sistema inmunitario a
combatir las enfermedades. También se llama inmunoterapia
celular adoptiva.

28. a) Precursores células NK. Se basa en la activación general in
vitro de linfocitos sanguíneos periféricos, con altas dosis de las
citoquinas IL-2, IL-7 o IL-12. Bajo estas condiciones de cultivo, se
genera una nueva estirpe celular inespecífica (células LAK) cuyos
precursores son las células NK circulantes, y que se caracteriza
por adquirir una mayor agresividad y una acción lítica más
amplia.
b) Precursores células T. Se basa en la activación de los linfocitos
que han infiltrado el tumor, es decir que ya han reconocido
antígenos tumorales, pero que obviamente, en su totalidad, la
respuesta no ha sido suficiente para erradicar el tumor.

29. 5. 3. Inmunización activa contra
tumores
La forma más simple de intentar inmunizar pacientes con
cáncer, consiste en utilizar célula tumorales autólogas
irradiadas o tratadas químicamente para evitar su proliferación
una vez reinyectadas en el paciente. Estas células tumorales
pueden ser genéticamente modificadas con el fín de que
expresen moléculas co-estimuladoras y/o citoquinas
proinflamatorias como IL-2, IL-4, IFN- γ o GM-CSF, lo que
eleva la inmunogenicidad de los tumores generando una
respuesta más eficiente contra las metástasis.

30. Una de las técnicas más modernas de inmunización, consiste
en la utilización de DNA desnudo conteniendo los genes
codificadores de antígenos tumorales, generalmente asociado
a genes que inducen la inflamación, citoquinas, proteínas
bacterianas etc. Las vacunas de ADN, sorprendentemente
eficientes, están siendo exploradas no solamente en el
contexto de la inmunología antitumoral, sino que además
como estrategia antiviral o contra otros patógenos

31. En resumen, el desarrollo de la inmunología antitumoral, si
bien no ha sido lo suficientemente exitosa desde el punto de
vista terapéutico, ha permitido avanzar enormemente en la
comprensión del sistema inmune y continúa abriendo
perspectivas en la utilización de las defensas naturales de
nuestro organismo en el combate contra el cáncer, uno de los
enemigos más enconados de la especie humana.

32. Bibliografía.
 Iván Palomo G., Arturo Ferreira V., Cecilia Sepúlveda C.,
Mario Rosemblatt S., Ulises Vergara C. Fundamentos de
Inmunología Básica y Clínica. EDITORIAL UNIVERSIDAD
DE TALCA. Talca- Chile, julio de 2009. ISBN: 978-956-7059-
86-7.

33. Managua, Nicaragua 21 de Noviembre de 2014.