Autoinmunidad: Pérdida de tolerancia a lo propio

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AUTOINMUNIDAD: PÉRDIDA DE TOLERANCIA A LO PROPIO
CUADROS GARCÍA ANDRÉS ALEXANDER
ESTUDIANTE DE LA UNIVERSIDAD TÉCNICA DE MANABÍ, FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD,
ESCUELA DE MEDICINA.
DR. CAÑARTE ALCÍVAR JORGE
DOCENTE DE SALUD E INFECCIÓN INMUNOLOGÍA, VIRULOGÍA, MICOLOGÍA DE LA UNIVERSIDAD
TÉCNICA DE MANABÍ, FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD, ESCUELA DE MEDICINA
Introducción.
La tolerancia inmunológica se define como
la incapacidad de producir una respuesta
específica frente a un antígeno, ya sea propio
o extraño, inducida por el contacto previo
con dicho antígeno.
Los antígenos que inducen este estado de
tolerancia se denominan tolerógenos,
diferenciándolos de los que producen la
respuesta inmune (inmunógenos). La
tolerancia se desarrolla de modo natural.
Cuando el sistema de autotolerancia falla, se
produce la aparición de las enfermedades
autoinmunes.
La tolerancia inmunológica no es innata, es
adquirida. Se induce en estas condiciones:
 Se da en la época fetal y primeros
días de vida.
 Mediante administración de
antígenos muy inmunógenos en
grandes cantidades o por medio del
tratamiento inmunosupresor.
 Por fallo del sistema de presentación
del antígeno por parte de las células
del SFM a los linfocitos T CD4, por
la neutralización o ausencia del
ligando CD28 (actúa como receptor
celular presente sobre la membrana
de los linfocitos T), por fallo de la
segunda señal, o por anomalías de la
interacción de CD4 y las moléculas
de clase II del CMH.
 Por supresión periférica clonal de
linfocitos T CD4. Los linfocitos B se
vuelven arreactivos cuando se
ponen en contacto con el antígeno
en una fase de inmadurez de los
receptores.
 Por eliminación de los receptores o
las células capaces de reaccionar
con los antígenos propios, en los
procesos de maduración de los
linfocitos T en el timo o de los
linfocitos B en la médula ósea.
Las Enfermedades Autoinmunes surgen como
consecuencia de una pérdida de la tolerancia a
antígenos propios. Como se ha dicho, el tipo
de respuesta inmune, inmunogénica o de
tolerancia, depende básicamente de la calidad
del antígeno y de las interacciones entre
células presentadoras de antígeno, linfocitos T
y linfocitos B.
Los mecanismos de pérdida de la tolerancia a
antígenos propios que han sido descritos son
complejos y en gran medida especulativos. En
general, la ausencia de tolerancia a antígenos
propios puede deberse a defectos intrínsecos
del sistema inmune o bien a alteraciones
relacionadas con el antígeno y su
reconocimiento.
Aunque se desconoce todavía la causa o las
causas concretas que desencadenan la
autoinmunidad, parece necesaria la existencia

2. 2
de células presentadoras de complejos
MHC/autoantigeno en su superficie, de células
T o B efectoras autorreactivas y de señales
coestimuladoras capaces de activar a esos
linfocitos.
También se ha apuntado la posibilidad de que
anticuerpos o células T generadas frente al
agente infeccioso puedan dar reacciones
cruzadas con antígenos propios. En este caso,
los linfocitos T reconocen, además de los
antígenos del agente infeccioso, otros propios
del organismo de similar estructura
(mimetismo molecular).
La tolerancia inmunológica puede ser central o
periférica:
Tolerancia central: Consiste en una deleción
clonal de los linfocitos T y B autorreactivos
durante su maduración en los órganos
centrales. Las células presentadoras de
antígenos del timo asociadas a moléculas del
CMH propias presentan y procesan proteínas
antigénicas autólogas.
Tolerancia periférica: Las células T
autorreactivas que escapan a la selección
negativa en el timo pueden provocar lesiones
hísticas.
Desarrollo
Tolerancia inmunológica es la adquisición de
no reactivada hacia determinados Ag
(tolerogenos) ya sea propio o extraño, inducida
por el contacto previo con dicho antígeno. Se
trata de un estado activo (no es una simple
ausencia de respuesta), dotado de
especificidad y de memoria. Es por tanto un
fenómeno inverso a la inmunidad.
La tolerancia del sistema inmune radica en el
reconocimiento de un determinado Ag como
propio. Los antígenos que inducen este estado
de tolerancia se denominan tolerógenos, para
distinguirlos de los que provocan respuesta
inmune (inmunógenos).
El proceso de aprendizaje de lo propio se basa
en la correcta selección de los repertorios
inmunomoleculares, así como en los procesos
que llevan compartimentalización funcional de
los componentes celulares.
La tolerancia se induce más fácilmente en
linfocitos inmaduros y cuando no hay señal
coestimulatoria. Además, se requiere que el
antígeno persista para que dicho estado
permanezca. (1)
Las enfermedades autoinmunes son la
consecuencia patológica de una respuesta
inmune contra componentes del propio
huésped.
Durante la maduración de los linfocitos T y B
se produce la selección de celulas que
formaran el repertorio linfocitario y se
excluyen aquellas capaces de reaccionar contra
lo propio, que mueran por apoptosis,
mecanismo conocido como tolerancia central
y que continua en la madurez con la tolerancia
periférica. (2)
Los linfocitos son las células capaces de
reconocer y distinguir determinantes
antigénicos diferentes y de dar las
características de la respuesta inmune
adquirida; la especificidad, la diversidad, la
memoria y el reconocimiento a lo propio. (3)
Los linfocitos T, fundamentalmente, llevan a
cabo la regulación de la respuesta inmune
frente a antígenos extraños. Se denominan
células colaboradoras a las células encargadas
de coordinar la respuesta inicial frente a los
patógenos, y se denomina células reguladoras
a las células que velan por el respeto de la
integridad de lo propio y, una vez controlada la

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infección, desmontan la respuesta. Se conocen
3 tipos de células colaboradoras que coordinan
respuestas frente a parásitos intracelulares: el
TH1 (linfocito T helper), el helmintos (TH2) y
las bacterias de crecimiento extracelular y
hongos (TH17). La hiperfunción de las TH17
está asociada a enfermedades como la artritis
reumatoide debido a la hipersecreción de la
citocina con mayor efecto proinflamatorio: la
interleucina-17.
La condición de célula colaboradora o
reguladora es actualmente objeto de revisión.
Las células TH1, TH2 y TH17, además de
colaboradoras, tienen funciones supresoras de
las otras respuestas, ya que son mutuamente
antagónicas. Igualmente se ha descrito muy
recientemente que las células T reguladoras
también tienen un papel importante en la
coordinación de los primeros pasos de la
infección vírica de modo directo y también
indirectamente, induciendo, a través de la
secreción del factor de crecimiento
transformante β, la diferenciación de las TH17.
(4)
TOLERANCIA CENTRAL
Se produce durante la maduración de los
linfocitos en los órganos linfáticos centrales
(generadores), donde todos los linfocitos en
desarrollo pasan a través de un estadio en el
cual el encuentro con el antígeno puede llevar
a la muerte celular o a la sustitución del
receptor para el antígeno autorreactivo por uno
nuevo.
Los órganos linfáticos generadores contienen,
sobretodo, antígenos propios y no antígenos
extraños, los antígenos extraños suelen ser
capturados en los órganos linfáticos
periféricos, como los ganglios linfáticos, el
bazo y los tejidos linfáticos mucosos, y no se
transportan al timo ni a la médula ósea.
Los antígenos que se presentan normalmente
en el timo y en la médula ósea abarcan
antígenos propios ubicuos o muy diseminados,
incluidos los que transporta la sangre.
TOLERANCIA PERIFÉRICA
Ausencia de respuesta fisiológica a los
autoantígenos presentes los tejidos periféricos,
que habitualmente no existen en los órganos
linfáticos y la tolerancia a los antígenos
propios que se expresan solo en la vida adulta,
después de que se hayan generado los
linfocitos maduros. También como apoyo a los
mecanismos centrales, que pueden no eliminar
todos los linfocitos autorreactivos.
Algunos microbios y tumores también pueden
evadirse del ataque inmunitario induciendo la
falta de respuesta en los linfocitos específicos.
Se produce cuando, a consecuencia del
reconocimiento de antígenos propios, los
linfocitos maduros se hacen incapaces de
responder a ese antígeno y son inducidos a
morir por apoptosis, anergia o supresión, o
cuando los linfocitos T reguladores suprimen
activamente los linfocitos T maduros. (5)
Según Jesús Tresguerres, la perdida de la
tolerancia podría deberse a que el agente
infeccioso induce a la expresión de las
moléculas MHC de clase II y señales
coestimuladoras antes ausentes en la célula
presentadora o diana del ataque autoinmune, o
bien el patógeno obliga a rescatar linfocitos

4. 4
anergicos que finalmente consiguen
eliminarlo, pero con el coste autoinmune. (6)
El quebrantamiento o la perdida de tolerancia
dan origen a una reacción del sistema
inmunitario contra el propio organismo.
Algunos elementos comunes de la enfermedad
son:
 Sexo del paciente: afecta con mayor
frecuencia a mujeres que a varones.
 Edad del paciente: más frecuentes en
el anciano.
 Factores ambientales como el
tabaquismo.
 Susceptibilidad genética: Moléculas
de MHC específicas. (7)
Mecanismos de las
enfermedades autoinmunes
Antígenos propios secuestrados durante la
gestación: Los linfocitos nunca han tomado
contacto con estos antígenos, ya que se trata de
proteínas localizadas en zonas donde los
linfocitos no pueden acceder. Los reservorios
de estos antígenos son el cristalino y los
túbulos seminíferos. Es probable que las
uveítis postraumáticas y las orquitis tras una
vasectomía se deban a respuestas inmunitarias
dirigidas contra estos antígenos secuestrados.
Mimetismo antigénico: se basa en la
semejanza de epítopos extraños con antígenos
propios. Un ejemplo es la enfermedad
reumática, en la cual se produce endocarditis
por una previa amigdalitis que forma
inmunoglobulinas las cuales pueden unirse a
una proteína de la membrana de las válvulas
cardíacas.
Anticuerpos circulantes:
 Antinucleares (ANA, Antihistonas,
anti-Sm, etc.).
 Anti- mitocondriales (AMA).
 Anti-factor intrínseco.
 Anti-células B pancreáticas.
 Anti-adrenales.
 Anti-Tiroglobulina, anti-TPO. (8)
El desarrollo de las enfermedades autoinmunes
(EAs) involucra no solo la pérdida de la
tolerancia, sino también factores genéticos y
ambientales. La principal asociación génica se
encuentra con las moléculas del HLA I-II. No
obstante, la predisposición genética por sí sola
no es suficiente para desencadenar una
respuesta autoinmune. Las infecciones víricas
y bacterianas actúan como agentes
desencadenantes al crear el microambiente
adecuado para la trasvasacion de las células del
sistema inmune al sitio del daño.
Las EAs pueden ser órgano-específicas como
la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la artritis
reumatoidea (AR), mientras otras son órgano-
inespecíficas como el lupus eritematoso
sistémico (LES).
Las EAs presentan un 4 % de prevalencia en
los países de América del Norte y Europa, con
tendencia al ascenso cada año. Este incremento
está relacionado linealmente con una
disminución del número de infecciones,
debido a mejores condiciones
socioeconómicas e higiénicas. (9)
El sistema inmunológico está capacitado para
reconocer lo propio y lo no propio. Durante el
embarazo existen modificaciones fisiológicas
tanto en la inmunidad innata como en la

5. 5
adaptativa que le permiten al feto desarrollarse
sin ser agredido por la respuesta inmune de la
madre y al mismo tiempo le permiten a la
madre continuar protegida contra los invasores
del medio. Estos cambios que se manifiestan
en el sistema inmune son consecuencia de las
variaciones hormonales asociadas a la
gestación, como consecuencia las células del
sistema inmune y la liberación de citocinas es
diferente en cada trimestre del embarazo. (10)
En cuanto a los trasplantes el sistema inmune
del individuo se hacía tolerante al tejido
trasplantado, manteniéndose la respuesta a
otros antígenos. Estudios recientes han
demostrado que la pérdida de la tolerancia al
trasplante está asociada con una hiperrespuesta
a los antígenos del tejido trasplantado, hecho
que ha atormentado a los inmunólogos
clínicos, quienes han encaminado sus
esfuerzos a desarrollar sistemas de medición
precisos que les permita evaluar qué tan
tolerante podría ser un individuo al trasplante.
(11)
Los avances en autoinmunidad han
continuado, como el descubrimiento del gen
AIRE, cuyo defecto autosómico recesivo,
descrito por Ahonen en 1985, produce el
síndrome de APECED o poliendocrinopatía
autoinmune, candidiasis, distrofia ectodérmica
o síndrome poliglandular autoinmune. Este
gen codifica un factor de transcripción
responsable de la expresión de diferentes
antígenos de órganos endocrinos en el epitelio
tímico, evento fundamental en la selección
negativa de clonas autorreactivas. La no
selección negativa de estas clonas conlleva a
que ellas circulen y generen el síndrome. En
tolerancia además el fenómeno de supresión y
o regulación es cada vez más claro con el
descubrimiento de las células reguladoras
CD4+CD25+high y de sus actividades
mediadas por citoquinas como IL-10 o por
moléculas como el CTLA-4. (12)
En estudios realizados por la universidad de
Barcelona sobre la esclerosis multiple, se
propuso un autoantígeno candidato de la EM
(el péptido 40-55 de la glicoproteína mielínica
de los oligodendrocitos) en el sistema
hematopoyético murino con la finalidad de
inducir tolerancia frente a éste. Utilizando
procedimientos lo más cercanos posible a la
clínica humana, se comprobó que la creación
de quimerismo molecular utilizando el
autoantígeno previene muy eficazmente la
enfermedad, mientras que en animales con
EAE establecida, la transferencia de células
hematopoyéticas expresando el autoantígeno
mejora significactivamente la enfermedad, si
bien en este caso observamos que no se
producía quimerismo molecular estable ya que
las celulas infundidas que expresaban el
autoantígeno eran rechazadas, probablemente
debido a la inmunización previa. (13)
Existen evidencias de otras asociaciones
entre alelos del HLA y enfermedades
autoinmunes (Lupus, Kawasaki, Behcet y
otras), cuyo mecanismo molecular aún no
está definido, pero se cree similar a los antes
descritos y cuya participación aportara
nuevas respuestas en el estudio de la
autoinmunidad: (14)
Enfermedad
Autoinmune
Alelo HLA
asociado
Artritis
Reumatoide
DRB1*0101,
DRB1*0404,
DRB1*0104

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Enfermedad
Autoinmune
Alelo HLA
asociado
Artritis Idiopática
juvenil
DRB1*0801,
DRB1*11
Dermatomiositis DQA1*0501
Enfermedad
celiaca
DQB1*0201,
DQB1*0302
Enfermedad de
Adison
DRB1*0404
Enfermedad de
Graves
DRB1*0301
Esclerodermia DRB1*11
Esclerosis
Múltiple
DRB1*4,
DRB1*1501
Hepatitis
Autoinmune
DRB1*0301,
DRB1*0401
Hipotiroidismo
Autoinmune
DRB1*0301
Diabetes
Mellitus Insulino
Dependiente
DRB1*0302,
DRB1*0201
Miastenia Gravis DRB1*0301
Pénfgo Vulgar DRB1*0402
Síndrome de
Good Pasture
DRB1*15
Síndrome de
Sjögren
DRB1*0301,
DRB1*0201
Una teoría sostiene que algunos
microorganismos o fármacos pueden
desencadenar cambios que confunden al
sistema inmunitario. Esto puede suceder con
mayor frecuencia en personas que tienen genes
que los hacen más propensos a los trastornos
autoinmunitarios.
Un trastorno autoinmunitario puede
ocasionar:
Destrucción de tejido corporal, crecimiento
anormal de un órgano, cambios en el
funcionamiento de órganos, un trastorno
autoinmunitario puede afectar a uno o más
órganos o tipos de tejido.
Las zonas afectadas con frecuencia por los
trastornos autoinmunitarios son:
Vasos sanguíneos, tejidos conectivos,
glándulas endocrinas tales como la tiroides o el
páncreas, articulaciones, músculos, mlóbulos
rojos, piel.
Una persona puede tener más de un
trastorno autoinmunitario al mismo tiempo.
Los trastornos autoinmunitarios comunes
incluyen:
Enfermedad de Addison, celiaquía,
dermatomiositis, enfermedad de Graves,
tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple,
miastenia grave, anemia perniciosa, artritis
reactiva, artritis reumatoidea, síndrome de
Sjogren, lupus eritematoso sistémico, diabetes
tipo I. (15)
Conclusiones
 La autoinmunidad se caracteriza por
una pérdida de la tolerancia
inmunológica que produce la
destrucción de células y tejidos
propios.
 La respuesta inmune frente a
antígenos extraños requiere una
coordinación perfecta de todas las
células que participan en las
diferentes fases de esa respuesta. El
objetivo de la respuesta es la
destrucción rápida de los
microorganismos pero debe
garantizar la mínima repercusión
sobre la totalidad de las células y
tejidos del organismo.
 Las enfermedades autoinmunes son
patologías causada por nuestro

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sistema inmune, que pasa a trabajar de
forma inapropiada y comienza a
producir anticuerpos contra los
componentes de nuestro propio
organismo.
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