Citocromo P450 y derivados.

1. CITOCROMO P450
BIOMARCADOR DE
EXPOSICION
TERAPEUTICO-
TOXICOLOGICO-
CARCINOGENICO.
FARMACOLOGIA I.
DR. NEFTALI PEREZ TOLEDO.
PRESENTA: ALDO ALEJANDRO CHIU PÉREZ.

2. INTRODUCCION.
• ORGANISMOS EXPUESTOS CRECIENTE DE RETOS, QUE
RESOLVERÍAN DE ACUERDO A SU CONSTITUCIÓN GENÉTICA,
ADAPTABILIDAD Y EVOLUCIÓN SISTEMA INMUNOLOGICO.
• DEFENSA DE SUSTANCIAS QUIMICAS  SISTEMA ENZIMATICO
DEL CITOCROMO P450  ELIMINAR Y NEUTRALIZAR AQUELLOS
COMPUESTOS QUÍMICOS  ORGANISMO  XENOBIOTICOS.
• XENOBIOTICOS:
ORIGEN NATURAL, A EXCEPCION DE: A)MICOTOXINAS Y
B)ALCALOIDES…
LA MAYORIA DE ORIGEN SINTETICO  INDUSTRIA QUIMICA.
• MECANISMOS DE DEFENSA  EVOLUCION  MEJORA CONTRA
XEBOBIOTICOS  PERMITIR  ORGANISMOS  ADAPTARSE Y
SOBREVIVIR  DIFERENTES HABITATS.

3. • ORGANISMOS  DESARROLLO  SISTEMAS METABOLICOS COMPLETOS  ACELERAR
ELIMINACION DE XENOBIOTICOS  NATURALEZA LIPOSOLUBLE (BAJA SOLUBILIDAD EN AGUA)
ELIMINADOS POR:
*FLUIDOS CORPORALES *ORINA *BILIS *SUDOR *LAGRIMAS
• SISTEMAS METABOLICOS COMPLEJOS  FINALIDAD  VOLVER MAS POLARES LO COMPUESTOS
 ENZIMAS DE LA FAMILIA CYP450 (APRO. 40 ENZIMAS)
• EL SISTEMA METABOLICO DE CYP450  NO SOLO PARA REACCIONES DE BIOTRANSFORMACION
 TAMBIEN EN METABOLISMOS DE SUSTRATOS ENDOGENOS DE NATURALEZA LIPIDICA:
*COLESTEROL
*ACIDOS BILIARES
*FEROMONAS
*AMINAS BIOGENETICAS
*LEUCOTRIENOS
*HORMONAS ESTEROIDALES
*ACIDOS RETINOICOS
*ACIDOS GRASOS
*METABOLITOS DE PLANTAS
• LA FAMILIA ENZIMATICA, FUNCIONES:
A) INDUCIR O INHIBIR LA ACTIVIDAD TOXICOLOGICA, AL PRODUCIRSE UNA REACCION DE
COMBINACION ENTRE COMPUESTOS, PROPIOS O AJENOS AL ORGANISMO.
CREACION DE
FARMACOS DE
FACILIDAD EN
ELIMINACION O
DE UN EFECTO
MAS DURADERO.

4. ETAPAS SECUENCIALES DEL METABOLISMO DE UN
FARMACO.
• R.B.T. FASE I (INACTIVAN O DESTRUYEN EL FÁRMACO):
OXIDACIÓN, REDUCCIÓN, HIDROLISIS, Y DECARBOXILACIÓN.
• R.B.T FASE II (HACEN MÁS POLAR EL FÁRMACO):
SINTESIS O CONJUGACION.
• SISTEMA
MICROSOMAL
• MITOCONDRIAS,
ENZIMAS
SOLUBLES EN
CITOSOL.
• LISOSOMAS Y
FLORA INTESTINAL.
HIGADO: PRINCIPAL
ORGANO PARA EL
METABOLISMO DE LA
MAYORIA DE LOS
FARMACOS.
• RIEGO SANGUINEO
• ENZIMAS
METABOLIZADORA
S CON LA
IMPORTANTE
PARTICIPACIÓN DE
LAS ISOENZIMAS
CIT P450.
(R.Endoplasmico,
hepatocito)
Manual CTO de Medicina y Cirugía. McGraw-Hill-Interamericana. Tomo
1, pág. 535. 7° Edición.

5. FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION (BT) EN LA
DISPOSICION FARMACOLOGICA.
FARMACO
FASE I
METABOLISMO
METABOLITO
+POLAR
EXCRECION
-OH
-NH2
-SH
SI SON
SUFICIENTEMENTE
POLARES
INTRODUCCION
O EXPOSICION
METABOLITOS
RESTANTES.
REACCION
ULTERIOR.
SUSTRATO
ENDÓGENO.
• ACIDO
GLUCORONICO
• ACIDO
SULFURICO
• ACIDO ACETICO
• AMINOACIDO
GRUPO
FUNCIONAL
RECIEN
INCORPORADO
CONJUGADO
POLAR.
FASE II.
Farmacología Básica y Clínica. 12° Edición,
MacGraw-Hill. Bertram G. Katzung. Pág. 53-68.

6. • PARA LA CREACION DE UN FARMACO, FACTORES A EVALUAR:
*METABOLISMO ESTEROIDOGENICO (SUSTRATOS NORMALES)
*METABOLISMO XENOBIOTICO (SUSTRATOS EXTRAÑOS).
• LA MAYORÍA DE COMPUESTOS QUÍMICOS (FÁRMACOS,
PLAGUICIDAS, HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS) SE COMPORTAN
COMO SUSTRATOS PARA LAS ENZIMAS DEL CYP450, ACTUANDO
ALGUNOS COMO INDUCTORES Y/O COMO INHIBIDORES PARA
ALGUNAS FAMILIAS.
• INDUCTOR  AUMENTA ACTIVIDAD DEL SISTEMA ENZIMATICO 
AUMENTO DE FORMACION DE METABOLITOS.
SI ES UN FARMACO: REDUCE CONCENTRACION  PERDIDA DE
EFECTO TERAPEUTICO.
• INHIBIDOR  REDUCE ACTIVIDAD ENZIMATICA Y FORMACION DE
METABOLITOS.
SI ES UN FARMACO: AUMENTA SU CONCENTRACION  NO
AUMENTA SU DURACION, SI NO, SU TOXICIDAD.

7. CYP450
• 1958  PIGMENTO CELULAR, REDUCIDO Y UNIDO A MEMBRANA CON
UN PICO DE ABSORCION INUSUAL DE 450nm  NOMBRE  ESTUDIOS
 ONURA Y SATO EN 1963.
• ONURA Y SATO 1963  DEMOSTRARON LA NATURALEZA
HEMOPROTEICA CON CAPACIDAD DE UNIRSE AL MONÓXIDO DE
CARBONO (CO) TRAS SER REDUCIDO POR NADPH O POR LA
DITIONITA.
• CYP450 05/09/2016  OXIDASA FINAL DE UN COMPLEJO
MULTIENZIMÁTICO DEL TIPO DE TIOLASAS, PRESENTES EN EL
HÍGADO, DIFERENTES TEJIDOS Y GLÁNDULAS DEL CUERPO:
*RIÑON *PULMON *PIEL *INTESTINO *CORTEZA SUPRARRENAL
*PLACENTA *LINFOCITOS *OVARIOS. *HIGADO *GLANDULAS
SUPRARRENALES.
• PROCESAMIENTO DE ALIMENTOS.
• CELULAS EUCARIOTAS  MEMBRANAS SUBCELULARES
(MITOCONDRIAS Y REL F. + IMPORTANTE)  POLIMORFISMO
GENETICO Y POR SU RELACION EN FORMACION DE CANCER
ASOCIADOS CON EL METABOLISMO Y DEGRADACION DE
XENOBIOTICOS.
5° VALENCIA DEL HIERRO  GRUPO SH DE
LA CISTEINA

8. CYP450 MECANISMO
DE OXIDACION.
• PARTICIPAN:
*HIERRO (FE3+) PRESENTE EN EL GRUPO HEMO DEL CYP450
OXIDADO
*EL XENOBIONTE O SUSTRATO (RH)
*PRODUCTOS HIDROXILADOS(ROH)
*NADH,
*OXIGENOMOLECULAR
*AGUA.
• REACCIONES ENZIMATICAS DE MONOOXIDACION:
*OXIGENO MOLECULAR (O2)
*NADPH
• MECANISMO ASOCIADO AL STRESS OXIDATIVO  MECANISMO
DE OXIDO-REDUCCION  LIB. DE ANION PEROXIDO Y PEROXIDO
DE HIDROGENO (H202)

9. FAMILIAS: CYP450• 05/09/2016  74 FAMILIAS  14 MAMIFEROS Y 26 SUBFAMILIAS + (20
DE ELLAS EN EL GENOMA HUMANO.
• SE DENOMINAN: CYP + NUMERO ARABIGO + LETRA DE LA
SUBFAMILIA + NUMERO ARABE (P/GEN ESPECIFICO).
• 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4  PRINCIPALES  METABOLISMO
HUMANO.
• FAMILIAS 1,2,3 Y 4  METABOLISMO DE XENOBIOTICOS O
MOLECULAS EXOGENAS (FARMACOS O MEDICAMENTOS)
• FAMILIAS 5,7,11,17,19,21,27  METABOLISMO DE MOLECULAS
ENDOGENAS DE NATURALEZA LIPOSOLUBLE.
• AMBOS GRUPOS (FAMILIAS) PUEDEN PARTICIPAR EN AMBOS
METABOLISMOS.  2E1 
*METABOLISMO OXIDATIVO DE MEDICAMENTOS
PROCANCERIGENOS Y PROTOXINAS.
*ES INDUCIBLE POR CONSUMO DE GRASAS.
*MUESTRA UNA CORRELACION POSITIVA EN PX CON DIABETES
MELLITUS TIPO 1 CON POBRE CONTROL METABOLICO.
BIOMARCADOR P/ BUEN
CONTROL DE PX C/ DIABETES
MELLITUS TIPO 1.

10. CITOCROMOS IMPORTANTES, EN EL HOMBRE.
• CYP450, 3A4  OXIDACION METABOLICA +50% DE
FARMACOS CLINICOS.
• CYP450, 2C, Y 2D  METABOLISMO DE
ANTIDEPRESIVOS, OPIACEOS, NEUROLEPTICOS,
ENTRE OTROS.
• CYP450, 2  METABOLISMO DE ESTEROIDES Y
XENOBIOTICOS. UNICO CITOCROMO QUE
PRESENTA MAYOR CANTIDAD DE SUBFAMILIAS 
2J2, 2T, 2V,2W NO COMPROBADO EN METABOLISMO
DE XENOBIOTICOS.

11. POLIMORFISMOS GENÉTICOS DE ALGUNAS FAMILIAS
DE CYP450
• POLIMORFISMOS: CAMBIOS EN LA SECUENCIA DE
NUCLEÓTIDOS DENTRO DE LOS GENES:
• LOS MAS ESTUDIADOS SON:
*CAMBIOS EN UN SOLO NUCLEÓTIDO (SNP)
*DUPLICACIONES DE NUCLEÓTIDOS QUE ALARGAN LA
SECUENCIA SIMPLE (SSLP)
*LA PÉRDIDA O GANANCIA DE NUCLEÓTIDOS.

12. CYP450 1A1• SE ENCUENTRA EN TODOS LOS TEJIDOS, PULMONES,
LINFOCITOS, GLÁNDULAS MAMARIAS, PLACENTA.
• CONSTITUYE LA MAYOR FRACCIÓN DEL CYP450
EXTRAHEPÁTICO.
• CODIFICA PARA LA ENZIMA ARIL HIDROXILASA 
CONTRIBUYE  TOXICIDAD DE CARCINÓGENOS.
• EN EL SE DESCRIBE UN POLIMORFISMO  CANCER DE
PULMON.
• CYP450 1A1 ACTIVA  NITROSAMINAS, AFLATOXINAS Y
PRINCIPALMENTE, ARILAMINAS, GENERANDO
COMPUESTOS QUE SE UNEN AL ADN.
• SE INDUCE POR:
*HUMO DE TABACO
*CARNE CARBONIZADA
*DIOXINAS
*RAFAMPICINA
OMEPRAZOL; LOCALIZADO EN EL CROMOSOMA 15.

13. CYP450 1 A 2• SE ENCUENTRA: HIGADO (EXCLUSIVAMENTE) 10-15%
ACTIVIDAD CYP HEPATICO. SU GEN ESTA EN
CROMOSOMA 15.
• LIGERAMENTE AUMENTADO EN HOMBRES.
• PRESENTA POLIMORFISMO GENETICO.
• LOS ASIATICOS SON “PM” DE METILXANTINAS (CAFEINA) Y
LOS CAUSASICOS SON “EM”.
• SE INDUCE POR:
*HIDROCARBUROS POLICÍCLICOS
*COMPUESTOS INDÓLICOS
*ALGUNOS FÁRMACOS (FENITOÍNA, OMEPRAZOL)
• INDUCTOR MÁS ACTIVO EN ESTA FAMILIA DE CYP450 
HUMO DEL TABACO.
• SE HA DETECTADO QUE SI UN INDIVIDUO DEJA DE FUMAR
DRÁSTICAMENTE Y MANTIENE LAS DOSIS DE FÁRMACOS
PUEDE SUFRIR INTOXICACIONES
• METABOLIZA DROGAS COMO CLOZAPINA, TEOFILINA Y
TACRINA, ENTRE OTRAS.

14. CYP450 1B1
• SE EXPRESA EN CASI TODOS LOS TEJIDOS:
*RIÑON *PULMON *PROSTATA *GLANDULA MAMARIA *OVARIOS.
• FUNCIÓN: CATALIZA EL METABOLISMO DE HIDROCARBUROS
POLÍCICLICOS Y ARILAMINAS, SU SOBREEXPRESIÓN ESTÁ
ASOCIADA CON ALGUNOS TUMORES
CYP450 2 A1
• + IMPORTANTE: CYP450 2 A6.
• 4% TOTAL DE CYP HEPATICO. // MUCOSA NASAL (AD Y FTAL).
• FUNCIÓN: NICOTINA  POLIMORFISMO GENETICO
• LOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL
CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA
RIFAMPICINA Y OTROS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS.

15. CYP450 2 B6
• 1-2% TOTAL DE CYP HEPATICO.
• LOS GENES DE ESTA FAMILIA, SE LOCALIZAN EN EL
CROMOSOMA 19 Y SE INDUCE CON FENOBARBITAL, LA
RIFAMPICINA Y OTROS FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS.
CYP450 2C
• EN EL HOMBRE: 1)CYP2C8 2)2C9 3)2C18 4)2C19.
• 2C19  + IMPORTANTE  20% TOTAL CYP HEPATICO.
• LA RIFAMPICINA ES EL INDUCTOR MÁS POTENTE EN
ESTA FAMILIA DE CYP450.
CYP450 2D
• EN EL HOMBRE: 2D6  1-2% TOTAL CYP HEPATICO. (DUODENO, RIÑON, CEREBRO)
• GEN LOCALIZADO: CROMOSOMA 22