1. Revisión
Síndrome metabólico, hiperuricemia y gota
José M.ª Fraile, Juan García Puig Correspondencia:
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Dr. Juan García Puig
Hospital Universitario La Paz. Madrid Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna.
Hospital General. Consultas Externas, CX12 y CX13.
Hospital Universitario La Paz
Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid
Correo electrónico: jgarciapuig@terra.es
El síndrome metabólico está definido por la cientes con hiperuricemia o gota para controlar It has been observed in recent studies that
concurrencia de varios factores de riesgo sus componentes y, por tanto, reducir el riesgo serum urate is often elevated in patients
cardiovasculares. Supone un aumento del cardiovascular. Se necesitan ensayos clínicos with the metabolic syndrome and increases
riesgo para la enfermedad cardiovascular y a largo plazo para probar la hipótesis de que la in direct proportion to the number of the
de la mortalidad, tanto global como debida a terapia hipouricemiante puede reducir el ries- syndrome’s components. Hyperuricaemia has
la enfermedad cardiovascular. En el presente go cardiovascular en estos pacientes. been related to renal urate infraexcretion,
artículo repasamos la evidencia actual de la Palabras clave: Hiperuricemia. Gota. Síndro- which might be mediated by sodium reab-
asociación entre hiperuricemia y síndrome me metabólico. sorption in the proximal tubule and hyperin-
metabólico. sulinaemia.
En estudios recientes se ha observado que Metabolic syndrome, It is important in general practice that the
el urato sérico con frecuencia está elevado hyperuricaemia and gout presence of the metabolic syndrome be rec-
en pacientes con síndrome metabólico y que ognized in patients with hyperuricaemia and/
además aumenta con el número de los com- The metabolic syndrome is defined by the or overt gout, so as to be able to control the
ponentes del mismo. Se ha relacionado la concurrent presence of a number of cardio- syndrome’s components and thus reduce the
hiperuricema con la infraexcreción renal de vascular risk factors. It entails an increased cardiovascular risk. Long-term clinical trials
urato, que podría estar mediada por la reab- risk for cardiovascular disease and of both are required in order to prove the hypothesis
sorción de sodio en el túbulo proximal y por la global and cardiovascular mortality. We here that hypouricaemiating therapy may reduce
hiperinsulinemia. review the current evidence about the as- cardiovascular risk in these patients.
Es importante reconocer en la práctica clínica sociation between hyperuricaemia and the Key words: Hyperuricaemia. Gout. Metabolic
la presencia de síndrome metabólico en pa- metabolic syndrome. syndrome.
INTRODUCCIÓN hipertensión arterial, aumento de los niveles de triglicéridos
y descenso de los niveles de colesterol HDL(3). Postuló que el
El síndrome metabólico es el resultado de la concurrencia de rasgo fisiopatológico común era la resistencia a la insulina y
un conjunto de factores de riesgo modificables en un mismo que las restantes anomalías probablemente eran secundarias
sujeto, asociados a un riesgo aumentado de desarrollar enfer- a la misma.
medad cardiovascular y diabetes mellitus de tipo 2 (1). En 1998 la Organización Mundial de la Salud (OMS) em-
En los albores de los años veinte se apreció la existencia pleó por primera vez el término “síndrome metabólico”(4). Los
de una asociación entre los factores de riesgo cardiometabó- criterios definitorios de dicho síndrome requerían la presencia
lico (2). Por entonces, ya se reconoció que estos factores tam- de diabetes mellitus de tipo 2, glucemia alterada en ayunas, in-
bién se asociaban a hiperuricemia y gota. Reaven acuñó el tolerancia hidrocarbonada o resistencia a la acción hipogluce-
termino “síndrome X” para describir un trastorno consisten- miante de la insulina (evaluada mediante la técnica del clamp
te en resistencia a la acción hipoglucemiante de la insulina, euglucémico), más dos factores de riesgo adicionales.
Revista Española de Obesidad • Vol. 7 • Núm. 2 • Marzo-abril 2009 (85-90) 85

2. Síndrome metabólico, hiperuricemia y gota
Tabla 1. CRITERIOS DEL SÍNDROME METABÓLICO tabólico si padecen obesidad abdominal (usando percentiles de
SEGÚN LA NCEP-ATP III (6) perímetro de cintura) junto con la presencia de al menos otras
dos características clínicas (triglicéridos elevados, descenso
Factor de riesgo Definición de colesterol HDL, hipertensión arterial, glucemia en ayunas
Obesidad abdominal Perímetro abdominal elevada)(10). Aunque algunas de estas variables se modifican
• Hombres ≥ 102 cm durante el desarrollo y la edad, en ausencia de datos conclu-
yentes, los criterios se ajustan a los valores absolutos propor-
• Mujeres > 88 cm
cionados en la definición para adultos de la IDF, a excepción
Triglicéridos ≥ 150 mg/dL (> 1,70 mmol/L)
del punto de corte del colesterol HDL. Para los mayores de 16
Colesterol HDL años, se pueden emplear los criterios de la IDF para adultos.
< 40 mg/dL (< 0,52 mmol/L)
• Hombres
< 50 mg/dL (< 1,29 mmol/L)
• Mujeres
Presión arterial ≥ 130/85 mmHg RELEVANCIA CLÍNICA DEL SÍNDROME
METABÓLICO
Glucosa en ayunas ≥ 100 mg/dL (≥ 6,12 mmol/L)
La importancia clínica del síndrome metabólico deriva de dos
hechos:
Desde entonces se han propuesto varias definiciones o cri- • En primer lugar, de su capacidad para predecir diabetes
terios para establecer el diagnóstico de síndrome metabólico. mellitus de tipo 2, enfermedad cardiovascular y mortalidad
En 1999, el Grupo Europeo para el Estudio de la Resisten- por enfermedad cardiovascular y por todas las causas(11).
cia a la Insulina (EGIR)(5) propuso el término “síndrome de • En segundo lugar, de la relevancia del síndrome metabó-
resistencia insulínica” y modificó los criterios, requiriendo lico, derivada de su elevada prevalencia. Aunque la frecuen-
hiperinsulinemia en ayunas y otros dos factores con límites cia del síndrome metabólico es sumamente dependiente de
distintos de los empleados por la OMS. Uno de esos crite- los criterios empleados para su diagnóstico, así como de la
rios era el perímetro de cintura aumentado como indicador de población estudiada, en el Third National Health and Nutri-
obesidad abdominal. tion Examination Survey (NHANES III)(12) se estimó que en
En 2001 la National Cholesterol Educational Program Adult EE UU aproximadamente el 24% de la población adulta pade-
Treatment Panel III (NCEP-ATP III)(6) propuso una sencilla cía síndrome metabólico (criterios de la NECP-ATP III). En
definición (Tabla 1) que requería 3 de los siguientes 5 factores un estudio realizado en varias cohortes europeas adultas(13), la
de riesgo (7): aumento del perímetro abdominal, elevación de prevalencia de síndrome metabólico (criterios de la OMS) era
las cifras de triglicéridos, descenso de las cifras de colesterol del 23% para los hombres y del 12% para las mujeres. La pre-
HDL, hipertensión arterial y glucemia anómala en ayunas. valencia en otros estudios europeos(14,15) osciló entre el 13% y el
En 2005 se actualizaron los criterios diagnósticos de la 33% (criterios de la NECP-ATP III). Nosotros hemos exami-
NCEP-ATP III, en consonancia con los de la Asociación Ame- nado la prevalencia del síndrome metabólico en la Comunidad
ricana de Diabetes (ADA), y se propusieron unas cifras de glu- de Madrid en una población comprendida entre 31 y 70 años
cemia anómala en ayunas menores de 100 mg/dL(8). (n = 1.344)(1). La prevalencia del síndrome metabólico (crite-
En 2005, la Federación Internacional de Diabetes (IDF)(9) rios de la NECP-ATP III) fue del 25% (intervalo de confianza
propuso una definición similar a la usada por la NCEP-ATP III. [IC] 95%: 21-28%)(1) (Figura 1). Esta prevalencia es similar
Se acordaron límites diferentes para el perímetro de la cintura a la estadounidense. La prevalencia del síndrome metabólico
según la identidad étnica. Los asiáticos (perímetro de cintura aumenta en la población mayor de 60 años hasta un 50%.
normal para hombres < 90 cm; para mujeres < 80 cm) presen- El valor clínico del síndrome metabólico ha sido recientemen-
tan una mayor incidencia de resistencia a la insulina y diabetes te cuestionado (7,16,17). Así, aunque el concepto de síndrome me-
mellitus de tipo 2, con índices de masa corporal (IMC) y perí- tabólico guíe a los médicos en la búsqueda de factores de riesgo
metros de cintura inferiores a los europeos (circunferencia de cardiovascular y enfermedades asociadas (6), una declaración
cintura normal para hombres < 94 cm; para mujeres < 80 cm) conjunta de la ADA y la American Heart Association (AHA)(17)
y a los estadounidenses (circunferencia de cintura normal para advirtió que el síndrome metabólico era una entidad mal carac-
hombres < 102 cm; para mujeres < 88 cm). Para los niños de terizada, con un valor incierto como instrumento de estratifi-
entre 10 y 16 años, se establece el diagnóstico de síndrome me- cación del riesgo para predecir la enfermedad cardiovascular.
86 Vol. 7 • Núm. 2 • Marzo-abril 2009

3. J.M. Fraile, J. García Puig
metabólico se asoció a un riesgo significativo de enfermedad
Sujetos (%) cardiovascular, en particular en hombres mayores de 45 años
40 y en mujeres mayores de 55 años. Además, el síndrome meta-
bólico predijo diabetes mellitus de tipo 2 subyacente a intole-
29%
30 26% * rancia glucémica aislada. En los últimos años, varios estudios
24 % (IC 95%: 24-28%) poblacionales han confirmado la capacidad del síndrome me-
21% tabólico de predecir la enfermedad coronaria y cerebrovascu-
20
16 % lar(19-21), incluso en pacientes con enfermedad cardiovascular
aterosclerótica preexistente(22). Por tanto, nosotros creemos que
10 8% el concepto de síndrome metabólico es de gran valor clínico,
2%
ya que establece una relación entre la obesidad, la resistencia
0
0 1 2 3 4 5 insulínica, la diabetes mellitus de tipo 2 y la enfermedad car-
Criterios del síndrome metabólico
diovascular, análoga a la relación que existe entre el tabaco y el
cáncer de pulmón(7).
Figura 1. Estudio MADRIC. Prevalencia global y ajustada por edad y
sexo de los componentes del síndrome metabólico en 1.344 sujetos (1).
* Prevalencia ajustada: 24% (IC 95%: 22-26). URATO SÉRICO Y SÍNDROME METABÓLICO
Desde hace mucho tiempo la hiperuricemia se reconoce co-
Urato sérico (mg /dL) mo hallazgo común en sujetos con el síndrome metabólico (2).
5,9 5,9 En pacientes con síndrome metabólico, los niveles medios de
6,0 5,8
5,7 urato sérico suelen ser, aproximadamente, de 0,5 a 1,5 mg/dL
más elevados que en los sujetos controles(1,23,24). Así, en nuestro
estudio, la diferencia entre la uricemia media de los sujetos sin
5,0 4,8
4,6 criterio alguno de síndrome metabólico y la de los que presen-
tan síndrome metabólico establecido (3 o más criterios) fue de
1,3 mg/dL (Figura 2). El urato sérico aumenta a medida que
4,0
se incrementa el número de componentes del síndrome meta-
bólico (15,24,25), incluso cuando se ajusta frente a varios factores
de confusión como la edad, el género, el aclaramiento de crea-
3,0
0 1 2 3 4 5 tinina, el uso de diuréticos y el consumo de alcohol.
Componentes del síndrome metabólico En nuestro estudio poblacional (1) , el urato sérico medio
aumentó desde 5,0 mg/dL en individuos sin ninguno de los
Figura 2. Uricemia según los componentes del síndrome metabólico. componentes del síndrome metabólico hasta un valor medio
de 5,9 mg/dL en los pacientes con 3 componentes definito-
rios de síndrome metabólico (Tabla 1) (criterios de la NECP-
Específicamente, esta declaración sugirió que los sujetos con ATP III). El urato sérico, sin embargo, no aumentó en pacien-
diabetes mellitus de tipo 2 y enfermedad cardiovascular debe- tes con más de 3 componentes del síndrome metabólico. Para
rían ser excluidos de la definición del síndrome metabólico, ya investigar la relación entre síndrome metabólico e hiperurice-
que su inclusión no proporcionaba ninguna información adicio- mia, en el año 2007 se realizó un estudio poblacional en China
nal clínicamente útil para dirigir el tratamiento más allá de las con 2.374 sujetos. Los hombres con hiperuricemia tenían un
guías clínicas habituales. Además, esto cuestionó el valor del riesgo 1,64 veces superior de presentar síndrome metabólico
síndrome metabólico como predictor de diabetes mellitus de que los hombre sin hiperuricemia (26).
tipo 2 en sujetos con intolerancia a la glucosa subyacente. Otro aspecto de la relación existente entre el urato sérico y el
En el San Antonio Heart Study (18), estudio poblacional de síndrome metabólico es que su prevalencia muestra un aumen-
2.559 pacientes (de entre 25 y 64 años de edad), se realizó un to gradual a medida que lo hacen los niveles de urato sérico.
seguimiento clínico durante un tiempo medio de 7,4 años a Un análisis reciente de los datos de NHANES III (27) mostró que
sujetos con síndrome metabólico. El diagnóstico de síndrome la prevalencia del síndrome metabólico se incrementa consi-
Vol. 7 • Núm. 2 • Marzo-abril 2009 87

4. Síndrome metabólico, hiperuricemia y gota
la hiperuricemia parece secundaria a una disminución de la
R5P + A TP
excreción renal de ácido úrico (23). Este hecho fisiopatológico
PRPP se ha relacionado con un aumento de la reabsorción de sodio
ATP
PRPP en el túbulo proximal mediado por la hiperinsulinemia (30,31).
O2 ADP
O2 En sujetos obesos e hipertensos también se ha evidenciado una
GMP IMP AMP
menor excreción renal de ácido úrico por hiper-reabsorción de
sodio (32). Por tanto, es posible que la menor eliminación renal
Guanosina Inosina Adenosina
de ácido úrico pueda deberse a algún componente del síndro-
H PR A PR me metabólico. Desconocemos si esta alteración del metabo-
Hipoxantina lismo del ácido úrico es diferente en función de los distintos
Guanina Adenina
X
fenotipos del síndrome metabólico.
Xantina Para explicar la hiperuricemia del síndrome metabólico tam-
El alopurinol
bién se ha propuesto que un incremento de la ingesta de fructo-
X inhibe
Ácido úrico la XO sa determinaría una mayor síntesis de urato(33). La fosforilación
hepática de la fructosa consume ATP. El AMP formado puede
Figura 3. Vías metabólicas de formación del ácido úrico. APRT: ade- entrar en la vía degradativa de los nucleótidos purínicos (Figu-
nosín fosforribosil transferasa; HPRT: fosforribosiltransferasa; IMP: ra 3) y dar lugar ulteriormente a ácido úrico. Se ha propuesto
inosina monofosfato; PRPP: 5 fosforribosil-1-pirofosfato; R5P: ribosa 5 que la introducción de jarabes de maíz con concentraciones
fosfato; XO: xantina oxidasa. mayores de fructosa (sustancia más estable y más barata que el
azúcar de mesa) en EE UU ha podido contribuir al aumento de
la prevalencia de los componentes del síndrome metabólico en
derablemente con el aumento de los niveles de urato sérico. la población(33). Un segundo mecanismo que puede aumentar la
La prevalencia de los componentes de síndrome metabólico síntesis de ácido úrico en pacientes con el síndrome metabólico
(criterios de la NECP-ATP III) oscila entre un 19% (IC 95%: y daño orgánico es la isquemia local. La enzima xantina oxido-
17-21%) para niveles de urato sérico menores de 6,0 mg/dL, y rreductasa es activa en dos formas distintas, cada una con capa-
un 71% (IC 95%: 51-90%) para niveles de urato a partir de 10,0 cidad para sintetizar ácido úrico. La xantina deshidrogenada es
mg/dL. Además, la prevalencia del síndrome metabólico fue la forma activa en condiciones fisiológicas y tiene más afinidad
2 veces mayor en pacientes con gota (63%; IC 95%: 52-74%) por el dinucleótido de adenina nicotinamida oxidada (NAD +)
que en individuos sin gota (25%; IC 95%: 24-27%)(28). En otro que por el oxígeno, como receptor de electrones. En condicio-
estudio (29), un incremento de una desviación estándar en el ura- nes de isquemia, la degradación de ATP aumenta (ya que la
to sérico se asoció en ambos sexos con una probabilidad mayor deficiencia de oxígeno determina una menor síntesis de ATP,
del 35% de padecer síndrome metabólico, independientemente a partir de AMP, en las mitocondrias, lo que puede favorecer
de otros 10 factores de riesgo relacionados con el síndrome la síntesis de ácido úrico. En condiciones de isquemia, además,
metabólico. Aunque en la mayoría de los estudios todos los la xantina deshidrogenasa se convierte en xantina oxidasa. Es-
componentes del síndrome metabólico correlacionaron con los ta forma de la enzima utiliza oxígeno molecular en lugar de
niveles de urato, la correlación más fuerte fue con el perímetro NAD+, como receptor de electrones, dando lugar a la formación
.
de la cintura (r = 0,455; p < 0,001)(1). Desconocemos por qué del anión superóxido (O2 ) y peróxido de hidrógeno. De esta
el acúmulo de grasa subcutánea se asocia a un aumento de la forma, la isquemia es una condición que favorece la formación
concentración sérica de uratos. de radicales libres de oxígeno y de ácido úrico.
¿Por qué aumenta el urato sérico en pacientes con síndrome La contribución relativa de la menor excreción de ácido úri-
metabólico? En el ser humano, el ácido úrico es el producto co y de la superproducción de ácido úrico en pacientes con
final de metabolismo de las purinas y proviene de la conver- síndrome metabólico permanece indeterminada. Es posible
sión de la hipoxantina en xantina, y de la xantina en ácido úri- que en situaciones de isquemia la combinación de una síntesis
co. Ambas reacciones son catalizadas por la enzima xantina aumentada de ácido úrico y de una producción exacerbada de
oxidorreductasa, que es inhibida por alopurinol (Figura 3). radicales libres potencie otros mecanismos deletéreos causan-
La hiperuricemia puede ser el resultado de un aumento de la tes de daño tisular en el sistema cardiovascular.
síntesis de ácido úrico y/o de una disminución de la excreción Recientemente, se ha comunicado en animales el papel del
renal del ácido úrico. En los sujetos con síndrome metabólico, ácido úrico en el desarrollo del síndrome metabólico (34). La re-
88 Vol. 7 • Núm. 2 • Marzo-abril 2009

5. J.M. Fraile, J. García Puig
captación de glucosa en el músculo esquelético de los ratones 2. Sarafidis PA, Nilsson PM. The metabolic syndrome: a glance
depende del aporte de insulina, que a su vez depende del flujo at its history. J Hypertens 2006; 24: 621-6.
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carecían de óxido nítrico sintetasa, como reflejo de la disfun- tion of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagno-
ción endotelial secundaria debida a la hiperuricemia. Por otra sis and classification of diabetes mellitus provisional report of
parte, los adipocitos de los ratones expresan xantina oxidorre- a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-53.
ductasa, la cual es esencial para el proceso de adipogénesis; 5. Balkau B, Charles MA. European Group for the Study of Insu-
de hecho, en los ratones knockout para esta enzima, tienen la lin Resistance (EGIR). Comment on the provisional report of
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En pacientes con obesidad, hipertensión arterial o diabetes, 6. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High
con elevado riesgo cardiovascular, los niveles de urato sérico Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The
pueden ser considerados como un marcador de inflamación, Third Report of The National Cholesterol Education Program
isquemia y estrés oxidativo en el sistema cardiovascular(35). (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treat-
Esta hipótesis, apoyada por los resultados de varios estudios ment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment
epidemiológicos (como el estudio Atherosclerosis Risk in Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-97.
Communities [ARIC][36] y el de ictus agudo [37]), debería ser 7. Johnson LW, Weinstock RS. The metabolic syndrome: con-
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clínicos. Necesitamos grandes ensayos clínicos aleatorizados, 8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH,
controlados y de intervención en los que los sujetos hiperuri- Franklin BA, et al.; National Heart, Lung, and Blood Insti-
cémicos con alto y bajo riesgo cardiovascular sean asignados a tute. Diagnosis and management of the metabolic syndrome:
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cemia asintomática, en pacientes con bajo riesgo cardiovascu- 11. Ford ES. Risk for all-cause mortality, cardiovascular disease,
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to renal del ácido úrico. Por otra parte, la hiperuricemia en mary of the evidence. Diabetes Care 2005; 28: 1769-78.
pacientes con elevado riesgo puede reflejar isquemia, estrés 12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the metabolic syn-
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