fisiopatología Covid19. Anatomo patología Covid19

1. DR. RENATO CASANOVA
MÉDICO NEUMÓLOGO
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO
MIEMBRO SPN – ALAT- ATS- ERS
MIEMBRO COMITÉ COVID19 SPN

2. SARSCoV2

7. MEDISAN vol.18 no.9 Santiago de Cuba set.-set. 2014

13. Matthew Zirui Tay, Chek Meng Poh, Laurent Rénia, Paul A. MacAry and Lisa F. P. Ng. The Trinity of COVID – 19:immunity inflammation and intervention.
Nature reviews Inmunology. 28 abril 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8.

19. Matthew Zirui Tay, Chek Meng Poh, Laurent Rénia, Paul A. MacAry and Lisa F. P. Ng. The Trinity of COVID – 19:immunity inflammation and
intervention. Nature reviews Inmunology. 28 abril 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8.
Dañar
Destruye
PAMPs
DAMPs

20. Matthew Zirui Tay, Chek Meng Poh, Laurent Rénia, Paul A. MacAry and Lisa F. P. Ng. The Trinity of COVID – 19:immunity inflammation and
intervention. Nature reviews Inmunology. 28 abril 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8.
Daño alveolar difuso,
descamación de células
alveolares, formación de
membrana hialina y
edema pulmonar

21. Matthew Zirui Tay, Chek Meng Poh, Laurent Rénia, Paul A. MacAry and Lisa F. P. Ng. The Trinity of COVID – 19:immunity inflammation and intervention. Nature reviews
Inmunology. 28 abril 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8.

22. Miriam Merad; Jerome Martin. Pathological inflammation in patients with COVID 19: a key role for monocytes and macrophages. Nature reviews Inmunology. 6 mayo
2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4.

23. 23

24. Linfocitos T
• En toda esta cascada inflamatoria los
linfocitos T presentan una migración de la
sangre periférica hacia el pulmón (control
de la infección viral), motivo por el cual es
evidente la linfopenia.
• Las células T CD8 son importantes como
respuesta directa contra el virus
(destrucción).
• Las células T CD4 (responsable de la
producción de citoquinas como IFN γ, TNF
y IL2) regulará la respuesta tanto de las T
CD8 y de los linfocitos B.
Matthew Zirui Tay, Chek Meng Poh, Laurent Rénia, Paul A. MacAry and Lisa F. P. Ng. The Trinity of COVID – 19:immunity inflammation and
intervention. Nature reviews Inmunology. 28 abril 2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0311-8.

25. Intensive care management of patients with COVID-19: a practical approach
Ludhmila Abrahão Hajjar1 and col. Ann. Intensive Care (2021) 11:36
https://doi.org/10.1186/s13613-021-00820-w

26. Intensive care management of patients with COVID-19: a practical approach
Ludhmila Abrahão Hajjar1 and col. Ann. Intensive Care (2021) 11:36
https://doi.org/10.1186/s13613-021-00820-w

28. Síndrome de liberación de citoquinas
Alexander Shimabukuro-Vornhagen ,Philipp Gödel ,Marion Subklewe ,Hans Joachim Stemmler ,Hans Anton Schlößer ,Max Schlaak ,Matthias Kochanek ,Boris Böll yMichael S. von Bergwelt-Baildon
Journal for ImmunoTherapy of Cancer volumen 6 , Número de artículo: 56 ( 2018 )
EL COVID19 ES
UNA ENFERMEDD
MULTISISTÉMICA

29. Tucker, N. R., Chaffin, M., Bedi, K. C., Papangeli, I., Akkad, A.-D., Arduini, A., Ellinor, P. T. (2020). Myocyte Specific
Upregulation of ACE2 in Cardiovascular Disease: Implications for SARS-CoV-2 mediated myocarditis. MedRxiv,
2020.04.09.20059204. https://doi.org/10.1101/2020.04.09.20059204

31. a. Infiltración pared alveolar por linfocitos y
edema; Neumocitos tipo 2 con hiperplasia y
atipia celular: N. linfocítica viral
b. Disminución del tejido conectivo
intraluminal con bronquiolitis obliterante.
c. Neumonía organizativa con depósitos de
fibrina en ductos alveolares.
d. Daño endotelial; vacuolización del
citoplasma de células endoteliales
N. aguda fibrinosa y organizada (AFOP)
que difiere del DAD del SDRA
La AFOP en su presentación subaguda es corticosensible a
diferencia de su presentación fulminante

32.  La neumonía por el SARSCoV2 tiene como característica una severa hipoxemia
generalmente asociada a valores casi normales de compliance del sistema respiratorio
(mayor al 50%) lo cual no es visto en el SDRA severo.
 Estos pacientes con hipoxemia severa pueden además diferenciarse unos de otros:
respiración normal (hipoxemia silenciosa) o los muy disneicos; los muy sensibles al
óxido nítrico y los que no, los muy hipocápnicos y los normo/hipercápnicos; los que
responden al prono y los que no.
 Por lo tanto se observan características distintas, dentro de los pacientes críticos, que
pueden depender de:
1. Severidad de la infección, repuesta del huésped reserva fisiológica y comorbilidades
2. Respuesta ventilatoria del paciente a la hipoxemia.
3. Tiempo transcurrido entre la evaluación del paciente y el desarrollo de la enfermedad.

33. Intensive care management of patients with COVID-19: a practical approach
Ludhmila Abrahão Hajjar1 and col. Ann. Intensive Care (2021) 11:36
https://doi.org/10.1186/s13613-021-00820-w

34. Los investigadores evaluaron las respuestas inmunológicas individuales de 163 personas. De ellas, 90
eran pacientes hospitalizados; 29 personas no ingresadas y 44 donantes sanos. Se identificaron
"patrones inmunológico o INMUNOTIPOS.
El primer inmunotipo mostró una "robusta actividad" de células T CD4+, con una "modesta
activación" de células T CD8+ y linfocitos de sangre periférica. Los CD4+ y CD8+ actúan como
las principales células inmunes inflamatorias que trabajan para eliminar los virus.
El segundo se caracterizó principalmente por un subconjunto de células T CD8+ conocidas
como EM y EMRA y una modesta activación de otras células T CD8+, linfocitos B de
memoria y linfocitos de sangre periférica.
En cuanto al tercer inmunotipo, mostró "poca o ninguna evidencia de una respuesta
inmune a la infección".
El primer inmunotipo se relacionaba con una enfermedad más grave, que incluía inflamación,
insuficiencia orgánica y enfermedad renal aguda. El segundo no se correlacionaba con la gravedad de la
enfermedad, sino con la inmunosupresión preexistente, mientras el tercero, que no tenía activación
inmunológica, no se asociaba con síntomas específicos o características clínicas
Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals patient heterogeneity and distinct immunotypes with implications for therapeutic interventions
John Wherry and col.
Institute for Immunology, University of Pennsylvania Perelman School of Medicine. bioRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.05.20.106401
INMUNOTIPOS EN COVID19

35. Hipercoagulación en covid19
Miriam Merad; Jerome Martin. Pathological inflammation in patients with COVID 19: a key role for monocytes and macrophages. Nature reviews Inmunology. 6 mayo
2020. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0331-4.

38. FASES DE LA INFECCIÓN POR EL SARSCoV02 (causante del COVID 19)

41. Síndrome de liberación de citoquinas
Alexander Shimabukuro-Vornhagen ,Philipp Gödel ,Marion Subklewe ,Hans Joachim Stemmler ,Hans Anton Schlößer ,Max Schlaak ,Matthias Kochanek ,Boris Böll yMichael S. von Bergwelt-Baildon
Journal for ImmunoTherapy of Cancer volumen 6 , Número de artículo: 56 ( 2018 )

42. Chest Computed Tomography and Clinical Follow-Up of Discharged
Patients with COVID-19 in Wenzhou City, Zhejiang, China.
Liu, Ye, Xia, et al.: Follow-Up of COVID-19 Patients
Ann Am Thorac Soc Vol 17, No 10, pp 1231–1237, Oct 2020

43. ¿COMO ES EL DAÑO PRODUCIDO POR
EL SARSCoV2 EN LOS PULMONES?
¿EL DAÑO PRODUCIDO POR EL
SARSCoV2 SE LÍMITA A LOS
PULMONES?

44. Hallazgos histopatológicos y tropismo viral en pacientes del
Reino Unido con COVID-19 severo FATAL: un estudio post-
mortem
 Estudio descriptivo de los hallazgos histopatológicos y el tropismo viral
en pacientes que fallecieron por COVID 19 severo.
 10 necropsias (09 Completas y 01 limitada) de pacientes mayores de 18
años con diagnóstico premorten de ARDS por COVID19 severo (causa
principal atribuible de muerte).
 La Hipertensión (cuatro [40%] pacientes) y enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (tres [30%]) fueron los factores contribuyentes más
comunes a la muerte. La mayoría fueron obesos.
 Los diez pacientes desarrollaron fiebre y tenían al menos dos síntomas o
signos respiratorios (tos, disnea, saturación de oxigeno reducida o
dolor torácico pleurítico) durante su presentación inicial.
 Todos tenían biomarcadores inflamatorios elevados.

45. Hallazgos patológicos pulmonares en pacientes con
COVID-19
A. Hemorragia petequial subpleural macroscópica
en un varón de 24 años (PM6).
B. Membranas hialinas indicativas de daño
alveolar difuso en fase exudativa en una mujer
de 79 años (PM9) con un aumento de 20x.
C. Tinción inmunohistoquímica de CD61 que indica
microtrombosis rica en plaquetas en capilares
alveolares.
D. Metaplasia escamosa en un hombre de 61 años
(PM1) con daño alveolar difuso en fase exudativa
en Aumento de 40 ×.
E. Células gigantes multinucleadas intersticiales en
un hombre de 79 años (PM7) con fase
organizativa daño alveolar difuso a 40 aumentos.
F. Tinción de Schiff con ácido periódico que indica
hifas anchas, irregulares, aseptadas y en forma de
cinta con ángulo abierto ramificación y patrón
vasculocéntrico indicativo de mucormicosis en
un hombre de 22 años (PM5); el inserto es un
Tinción de plata Grocott que resalta la
mucormicosis con un aumento de 20x.

46. Lesiones
pulmonares a las
01 y 02 semanas.

47.  Las características trombóticas fueron observadas en al menos un
órgano principal en todas las autopsias completas,
predominantemente en el pulmón (ocho [89%] de nueve pacientes),
corazón (cinco [56%]) y riñón (cuatro [44%]).
 El daño alveolar difuso fue el hallazgo pulmonar mas consistente
(100% de los casos).
 Se observó tejido de organización en el parénquima pulmonar en
pacientes con un curso clínico más prolongado.
 Se documento depleción linfocitaria (particularmente células T CD8+)
en órganos hematológicos y se evidencio hemofagocitosis.
Hallazgos histopatológicos y tropismo viral en pacientes del Reino
Unido con COVID-19 severo FATAL: un estudio post-mortem

48. Características trombóticas identificadas en la autopsia en
pacientes con COVID-19
A. Trombosis macroscópica de coronaria derecha
(flecha) en un hombre de 61 años (PM1) con daño
alveolar y fase exudativa difusa
B. Tromboembolia pulmonar macroscópica (flecha)
en un hombre de 97 años.
C. Trombo en el pulmón de una mujer de 79 años en
tinción con hematoxilina y eosina a 20X; el inserto
muestra inmunohistoquímica de CD61 que indica una
tinción moderada de plaquetas.
D. Trombo rico en plaquetas en los vasos de tamaño
mediano que rodean el corazón en un hombre de 61
años; el inserto muestra una fuerte tinción de CD61
para las plaquetas. T
E. Tinción de ácido periódico de Schiff que muestra un
microaneurisma glomerular (flecha, E).
F. Microtrombos dentro de los bucles capilares
glomerulares indicativos de microangiopatía
trombótica en un hombre de 97 años.
G. Infarto macroscópico esplénico en un varón de 22
años.
H. Infarto macroscópico hepático en un varón de 22
años.

49. A. Depleción de células T en el bazo de una mujer
de 79 años (PM9) con COVID-19: tinción con
hematoxilina y eosina del bazo con un aumento de
10X.
B. Tinción CD20 del bazo que indica la presencia de
células B (B; aumento de 10X), mostrando el
inserto la misma región a mayor aumento
(aumento de 20X);
C. Tinción CD3 de bazo que indica el
agotamiento de las células T (C; aumento de
10X), mostrando el inserto la misma región a
mayor aumento (aumento de 20X).
D. Médula ósea con hemofagocitosis en un
hombre de 97 años (PM8) con COVID-19: tinción
con hematoxilina y eosina de una médula ósea
bien conservada, con una flecha que indica la
presencia de fagocitosis (D; aumento de 40X).
E. Tinción con CD68-PGM1 de la médula ósea que
indica la presencia de fagocitosis (aumento de
20X)
F. Con aumento de 40x.

50. Tropismo tisular del SARS-CoV-2 en muestras
post-mortem
Se recolectaron tejidos frescos de un subconjunto de
exámenes post-mortem y Carga viral cuantificada
mediante el uso de qRT-PCR dirigida al gen E viral
(A). Detección del ARN viral se verificó mediante el
uso de qRT-PCR contra el gen de la polimerasa viral.
Los tejidos se analizaron adicionalmente para
detectar transcripcionesARN viral subgenómico.
(B). Las líneas punteadas indican el límite de
detección determinado por control negativo. Se
incluyen datos para un hombre de 61 años (PM1), un
hombre de 64 años hombre (PM2), una mujer de 69
años (PM3), un hombre de 78 años (PM4) y un Varón
de 22 años (PM5).
qRT-PCR = RT-PCR cuantitativa. SARS-CoV-2 = grave
síndrome respiratorio agudo coronavirus 2.

51. La injuria pulmonar en COVID19
Es debida a:
 El accionar destructivo del SARSCoV2.
 El fenómeno tromboembólico de la vasculatura
pulmonar.
 El efecto de los free radicals por el uso de oxigeno en
altas concentraciones.
 Lesión inducida por la ventilación mecánica.
 La hiperinflamación.
 El efecto de mediadores proinflamatorios como la
Angiotensina II, IL6, etc.
 Las sobreinfecciones, la medicación inapropiada, etc.

52. SARS-CoV-2 Pathogenesis: Imbalance in the Renin-Angiotensin System Favors Lung Fibrosis
M. Victoria Delpino and Jorge Quarleri
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. www.frontiersin.org 1 June 2020. Volume 10. Article 340
Ang1–7 ha demostrado tener efectos antitrombóticos, antiproliferativos, antifibróticos,
y propiedades antiinflamatorias.

53. EL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA (RAS)
EN HOMEOSTASIS PULMONAR Y
LA PATOGÉNESIS DE LA FIBROSIS PULMONAR POSTCOVID19
 La Angiotensina II promueve la producción de citocinas proinflamatorias
como IL-6, y IL-8 por macrófagos, la producción de derivados reactivos del
oxígeno.
 Induce apoptosis entre las células epiteliales alveolares infectadas.
 Estimula la proliferación, migración y diferenciación de fibroblastos a
miofibroblastos capaces de sintetizar alfa-actina en el músculo liso (a-SMA) y
favorecer la producción de matriz extracelular (rica en colágeno y
fibronectina) a través de una mecanismo mediado por la trans-activación
autocrática de TGF-b en el propio fibroblasto.
 Es vasoconstrictora, lo que favorece el desarrollo del fenómenos
protrombóticos.
SARS-CoV-2 Pathogenesis: Imbalance in the Renin-Angiotensin System Favors Lung Fibrosis
M. Victoria Delpino and Jorge Quarleri
Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. www.frontiersin.org 1 June 2020. Volume 10. Article 340

54. Intensive care management of patients with COVID-19: a practical approach
Ludhmila Abrahão Hajjar1 and col. Ann. Intensive Care (2021) 11:36
https://doi.org/10.1186/s13613-021-00820-w

55. Existe una alta probabilidad de que los pacientes con COVID-19 desarrollen
potencialmente fibrosis pulmonar, pero no está claro cómo la infección conduce
a la fibrosis.
TGF-β es una citocina que promueve el desarrollo de fibrosis. El TGF-β activo regula
el nivel de proteínas ECM, que son factores importantes implicado en la
remodelación tisular y la fibrosis.
CTGF es otra citocina involucrada en el proceso de remodelación y la inducción de
fibrosis pulmonar.
Las transcripciones de ARNm de TGFB1 y CTGF son significativamente
superiores en las células epiteliales alveolares después de la infección por
SARS-CoV-2.
FN es una de las principales proteínas de ECM que tiene funciones en la
remodelación tisular y la fibrosis.
En este estudio, encontramos que la infección por SARS-CoV-2 indujo la expresión
del gen FN1 en las células epiteliales alveolares, que indica la inducción temprana de
procesos fibróticos.
SARS-CoV-2 induces transcriptional signatures in human lung epithelial cells that promote lung fibrosis
Jincheng Xu1, Xiaoyue Xu2,3, Lina Jiang , Kamal Dua, Philip M. Hansbro and Gang Liu
Respiratory Research (2020) 21:182
https://doi.org/10.1186/s12931-020-01445-6

56. Respiratory Research (2020) 21:182
https://doi.org/10.1186/s12931-020-01445-6
La infección por SARSCoV-2 y su interacción con los ACE2, se asocia con aumentos de
la transcripción de genes relacionados con la fibrosis que induce la fibrosis pulmonar.

57. TMPRSS2,ADAM17,TIMP3,AGT,TGFB1, CTGF,VEGF y FN interactúan con ACE2, y sus
proteínas se expresan en el tejido pulmonar. SARSCoV-2 incrementa genesACE2,TGFB1,

58. Lesiones
pulmonares a las
03 y 04 semanas.

59. Neumonía
COVID19
leve
Neumonía
COVID19
severa con
progresión
a EPID.
Neumonía
COVID19
severa con
progresión
a ARDS.

61.  La endotelitis por COVID-19 podría explicar la función
microcirculatoria deficiente sistémica en diferentes
lechos vasculares y sus secuelas clínicas en pacientes
con COVID-19.
 Esta estrategia podría ser particularmente relevante para
pacientes vulnerables con disfunción endotelial
preexistente, que se asocia con sexo masculino,
tabaquismo, hipertensión, diabetes, obesidad y
enfermedad cardiovascular establecida, todos los
cuales están asociados con resultados adversos en COVID-
19.
Endothelial cell infection and endothelitis in COVID-19
Zsuzsanna Varga and col.
Published Online April 15, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30917-X

63. Disnea del paciente post COVID19
La disnea de los pacientes post COVID19 se fundamenta por:
 Compromiso de la membrana alveolocapilar (fibrosis y
cambios regenerativos).
 Compromiso en las vías aéreas: hiperreactividad
bronquial, post intubación (estenosis, granulomas),
bronquiectasias.
 Compromiso vascular capilar pulmonar: microtrombosis.
 Compromiso muscular ventilatorio: hipotonía, secundario
a medicación o ventilación mecánica.
 Compromiso Cardiovascular.
 Compromiso neurológico.
 Compromiso psiquiátrico.

64.  Se evaluaron 55 pacientes. A pesar que la mayoría de los pacientes estaban
libres de síntomas respiratorios se detectaron alteraciones en la
función pulmonar en el seguimiento.
 Se detectaron anomalías en 14 pacientes (25,45%).
 Las anomalías encontradas fueron:
 Disminución del FEV1 en 06 pacientes (10,91%).
 Disminución del FVC en 06 pacientes (10,91%).
 Disminución del DLCO en 09 pacientes (16,36%).
 Alteración en la función de las vías aéreas pequeñas en 07 pacientes
(12,73%).
 Las anomalías DLCO fueron el síntoma más común que apareció
Follow-up study of the pulmonary function and related physiological
characteristics of COVID-19 survivors three months after recovery
Yu-miao Zhaoa and col. / EClinicalMedicine 25 (2020) 100463
Estudio de seguimiento de la función pulmonar y características
funcionales relacionadas en los sobrevivientes de COVID-19 tres
meses después de la recuperación

66.  Falta mucho por conocer y comprender sobre la dinámica viral
del SARSCoV2.
 La comprensión de la alta complejidad de los mecanismos
fisiopatológicos de la infección por SARSCoV2 y su evolución a
Covid19 sigue siendo un reto para la medicina. Cada día se
aprende algo nuevo.
 El Covid 19 es una enfermedad multisistémica.
 Las mutaciones, la falta de inmunización a gran escala, la poca
adherencia a las recomendaciones sanitarias y el inadecuado
manejo de esta enfermedad representan un grave riesgo a la
lucha conta esta pandemia.
CONCLUSIONES FINALES

68. Gracias por vuestra atención
neumovida@hotmail.com
https://es.slideshare.net/ALDORENATO