ASMA SEVERA Y BIOLÓGICOS. TERAPIA BIOLÓGICA EN ASMA BRONQUIAL

1. X CURSO INTERNACIONALDE MEDICINA
RESPIRATORIA
DR. ALDO RENATO CASANOVA
MENDOZA
Médico Neumólogo
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO – SANNA
EPS
NOVEDADES EN BIOLÓGICOS
EN ASMA BRONQUIAL SEVERA

5. Neumoalergenos

7. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA DEL TÓRAX VOL.
76. SUPLEMENTO 01 - 2017

12. LIBERACIÓN
DE
MEDIADORES
INFLAMATORIOS
BRONCOCONSTRICION
AUMENTO DE
LA PERMEABILIDAD
VASCULAR
HIPERSECRESION
MUCOSA
HIPERREACTIVIDAD
CRONICA
QUIMIOTAXIS
EDEMA
EXUDACIÓN
MASTOCITOS
MACROFAGOS
EOSINOFILO
S
NEUTROFILOS
PLAQUETAS
LINFOCITOS T
CELULAS
EPITELIALES
CELULAS DE
LANGERHANS
MECANISMOS INFLAMATORIOS
INFILTRACION
CELULAR

14. INFLAMACIÓN DE LAS VÍAS
RESPIRATORIAS EN EL ASMA

15. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA
DEL TÓRAX VOL. 76. SUPLEMENTO 01 - 2017
EPIGENÓMICA
ENDOTIPO
FENOTIPO

16. GUÍA MEXICANA DE ASMA REVISTA NEUMOLOGÍA Y CIRUGÍA
DEL TÓRAX VOL. 76. SUPLEMENTO 01 - 2017

18. Wenzel. Nature Med 2012;5:716-25

21. ASMA PERSISTENTE SEVERA

22. Rohit K. Katial, MD and col.
Changing paradigms in the treatment of severe Asthma: the role of biologic therapies.
J allergy clin immunol pract March/april 2017

24. Rohit K. Katial, MD and col.
Changing paradigms in the treatment of severe Asthma: the role of biologic therapies.
J allergy clin immunol pract March/april 2017

25. Mientras que el asma eosinofílica responde bien al
tratamiento antiinflamatorio con esteroides, el asma no
eosinofílica muestra poca respuesta.
Pavord ID, et al. Non-eosinophilic corticosteroid unresponsive asthma. Lancet
1999;353:2213–14
Cuando los corticosteroides son retirados se ha visto que un recuento
de eosinófilos en el esputo es predictivo de inducir una exacerbación.
Deykin A, et al. Sputum eosinophil counts predict asthma control after discontinuation of inhaled
corticosteroids. J Allergy Clin Immunol 2005;115:720–7.
Jatakanon A, Et al. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care
Med 2000;161:64–72.
La eosinofilia en esputo a demostrado que es un
marcador clave para predecir la evolución del
asma
Simpson JL, et al. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification
using induced sputum. Respirology 2006;11:54–61.

26. Recuento de Eosinofilos en Sangre
• El recuento de eosinófilos en sangre exhibe moderada a buena
correlación con los eosinófilos en el esputo y con los eosinofilos
de la vía aérea en el asma,
Bousquet J, et al. Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 1990;323:1033–9.

28. Fig 3
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 130, 647-654.e10DOI: (10.1016/j.jaci.2012.06.025)
Usando un modelo de regresión logística, incluyendo el óxido nítrico exhalado fraccionario
(FeNO), IgE en suero y eosinófilos en sangre, las concentraciones elevadas de periostina eran
el mejor predictor de la eosinofilia de las vías respiratorias en pacientes con asma grave
incontrolada a pesar del tratamiento máximo corticosteroides inhalados (ICS) (P = 0,007).

29. Inmunoglobulina E
DIANAS TERAPÉUTICAS
Interleukinas
Receptores de IL
EOSINOFILO

33. Leukotriens
Eosinophil
CHEMOQUINES
(EOTAXIN)
CC
R3
CC
R3
Eosinophil
Specific
Basic
Proteins
ECP
EPO
EDN
GM-CSF
EOTAXI
N
IL3
IL5
BONE
MARROW
Antigen
IL-4
B lymphocyte
Plasma
cell
Th0
lymphocyte
Th2
lymphocyte
APC
IL-5
IL-13Eosinophil
BRONCHIAL
MUCOSA
VCAM
-1
LUNG
VESSEL

34. Terapias biológicas anti-IL-5
• La interleucina (IL)-5 es una citoquina hematopoyética producida por
diversas células como linfocitos Th2, eosinófilos, basófilos, mastocitos y
células T natural killer.
• Es la principal citoquina moduladora de los eosinófilos.
• La IL-5 promueve la quimiotaxis, la activación y la desgranulación de
los eosinófilos, además de disminuir su apoptosis y prolongar su
supervivencia.
• El receptor de la IL-5 (IL-5R) se expresa tanto en basófilos como en
eosinófilos
Berair R, Pavord ID. Rationale and clinical results of inhibiting interleukin-5 for
the treatment of severe asthma. Curr Allergy Asthma Resp. 2013;13:469–76.

35. HARRINSON Principios de Medicina Interna 19
edición.

38. Mepolizumab
• El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5 completamente
humanizado que se une a la IL-5 libre con alta afinidad y
especificidad para prevenir que esta IL se una a la cadena alfa del
receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinófilos.
• Fue el primer antagonista de IL-5 usado en ensayos aleatorizados
controlados en pacientes con asma leve y asma persistente
moderada no controlada.
• De administración subcutánea.
Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, et al.,
International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent
asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:1062–71.
Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, et al.
Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Eng J Med. 2009;360:985–93.
Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic
asthma. N Eng J Med. 2009;360:973–84.
Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A
multicentre, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2012;380:651–99.

39. • Se realizaron ensayos en pacientes con asma persistente severa o grave
refractaria con exacerbaciones recurrentes y que tenían inflamación
eosinofílica bronquial.
• En ambos ensayos se observó una reducción muy significativa del
número de exacerbaciones, así como de la dosis de corticosteroides
orales en los pacientes tratados comparado con el grupo placebo,
junto con una mejoría significativa en el cuestionario de control del
asma (ACQ).
• Esta respuesta clínica se acompañó de una reducción significativa del
número de eosinófilos en sangre y en esputo
Mepolizumab
Flood-Page P, Swenson C, Faiferman I, Matthews J, Williams M, Brannick L, et al.,
International Mepolizumab Study Group. A study to evaluate safety and efficacy of mepolizumab in patients with moderate persistent asthma. Am
J Respir Crit Care Med. 2007;176:1062–71.
Nair P, Pizzichini MM, Kjarsgaard M, Inman MD, Efthimiadis A, Pizzichini E, et al.
Mepolizumab for prednisone-dependent asthma with sputum eosinophilia. N Eng J Med. 2009;360:985–93.
Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Sousa A, et al. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. N
Eng J Med. 2009;360:973–84.
Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, Keene ON, et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): A multicentre,
double-blind, placebocontrolled trial. Lancet. 2012;380:651–99.

41. • Un metaanálisis realizado con los ensayos clínicos
publicados con Mepolizumab y que incluían un total de
1.131 pacientes confirmó que en pacientes con asma
severa eosinofílica el Mepolizumab reducía el número
de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida
relacionada con el asma.
Mepolizumab
Liu Y, Zhang S, Li DW, Jiang SJ. Efficacy of anti-interleukin-5 therapy with
mepolizumab in patients with asthma: A meta-analysis of randomized placebocontrolled
trials. PLos One. 2013;8:e59872.

42. • Indicado para el tratamiento del asma eosinofílica refractaria grave.
• Como complemento de la terapia estándar optimizada.
• Se recomienda como una opción para tratar el asma eosinofílica
refractaria grave en adultos, solo si:
• El recuento de eosinófilos en sangre es de ⩾300 células/μL o más en los
12 meses anteriores.
• Cuando la persona ha aceptado y seguido el plan de tratamiento
estándar optimizado y ha tenido cuatro o más exacerbaciones de asma
que necesitan corticosteroides sistémicos en los 12 meses anteriores.
• Ha tenido que usar corticosteroides orales continuos al menos
equivalentes a 5 mg de prednisolona por día durante los 6 meses
anteriores.
Mepolizumab – Puntos clave
Jean Bousquet and Col. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma
Eur Respir J 2017; 50: 1701782

43. • A los 12 meses de tratamiento: Dejar el Mepolizumab si el
asma no ha respondido adecuadamente.
• Continuar el tratamiento si el asma ha respondido
adecuadamente y evaluar la respuesta cada año.
• Una respuesta adecuada se define como:
• Al menos 50% menos exacerbaciones de asma que
necesitan corticosteroides sistémicos en aquellas personas
con cuatro o más exacerbaciones/año antes del tratamiento.
• Una reducción clínicamente significativa en el uso continuo
de corticosteroides orales mientras se mantiene o mejora el
control del asma (mejora de síntomas).
Mepolizumab – Puntos clave
Jean Bousquet and Col. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma
Eur Respir J 2017; 50: 1701782

44. • Reslizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado (IgG4, Kappa)
frente a la interleucina-5 (IL-5) humana.
• Se une específicamente a la IL-5 e interfiere con la unión de la IL-5 a
su receptor de la superficie celular.
• La IL-5 es una citocina clave responsable de la diferenciación, la
maduración, el reclutamiento y la activación de los eosinófilos
humanos.
• Reslizumab se une a la IL-5 humana con una afinidad picomolar
bloqueando su función biológica; en consecuencia, la supervivencia y
la actividad de los eosinófilos disminuyen.
Reslizumab
Castro M, Mathur s, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, Young J, et al., Res-5-0010 Study Group.
Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: A randomized placebo-controlled study. Am J Respir Crit Care Med.
2011;184:1125–32.

46. • Los diferentes estudios con Reslizumab en pacientes con asma persistente
severa con eosinofilia han demostrado mejoras en el FEV1 y reducciones en
las tasas de exacerbación (RR en 2 ensayos: 0,50 [IC 95%, 0,37-0,67; P <.0001]
y 0.41 [IC del 95%, 0.28-0.59; P <.0001]).
• En pacientes con Asma severa con eosinofilia, el Reslizumab tuvo un efecto
mayor en la reducción de la frecuencia de exacerbaciones, en pacientes
exacerbadores frecuentes.
• También aumentó el tiempo de aparición de la primera exacerbación con el
tratamiento en comparación a sin este.
• Reslizumab redujo los niveles de eosinófilos en sangre, mejoro el control de
asma, mejoró la calidad de vida y redujo el uso de medicamentos de rescate.
Reslizumab
Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled
asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Respir Med 2015;3:355-66
Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Ciesielska M, O’Brien C, Sangrilli J. A randomized phase 3 study of the efficacy and safety
of reslizumab in subjects with asthma with elevated eosinophils. Eur Respir J 2014;44:P299.

47. • Reslizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que ha sido autorizado
como tratamiento adicional en pacientes adultos con asma eosinofílica
persistente severa o grave no controlada a pesar del tratamiento con dosis
altas de GCI y otro fármaco para el control del asma.
• Se trata de un tratamiento de mantenimiento que no debe ser utilizado para
tratar las exacerbaciones agudas de asma.
• Se presenta como concentrado para solución para perfusión, y se administra
por vía intravenosa. La dosis ha de ajustarse en función del peso corporal,
siendo la posología recomendada de 3 mg/kg de peso cada 4 semanas.
• Se debe administrar en perfusión IV durante 20-50 min.
Reslizumab
https://www.vademecum.es/principios-activos-reslizumab-r03dx08

49. • Reslizumab es útil para el tratamiento del asma severa eosinofílica.
• Se usa como terapia complementaria.
• Es una opción para el tratamiento del asma eosinofílica grave en adultos
que no es controlada adecuadamente a pesar de la terapia de
mantenimiento con ICS de dosis altas más otro medicamento, solo si:
• El recuento de eosinófilos en sangre se ha registrado como ⩾400
células/μL.
• La persona ha tenido tres o más exacerbaciones de asma en los
últimos 12 meses.
Reslizumab – Puntos claves
Jean Bousquet and Col. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma
Eur Respir J 2017; 50: 1701782

50. • A los 12 meses se recomienda dejar de Reslizumab si el asma no
ha respondido adecuadamente.
• Continuar con el Reslizumab si el asma ha respondido
adecuadamente y evaluar la respuesta cada año.
• Una respuesta adecuada se define como:
• Una reducción clínicamente significativa en el número de exacerbaciones
graves que necesitan corticosteroides sistémicos.
• Una reducción clínicamente significativa en el uso continuo de
corticosteroides orales mientras se mantiene o mejora el control del
asma.
Reslizumab – Puntos claves
Jean Bousquet and Col. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma
Eur Respir J 2017; 50: 1701782

51. • Benralizumab es un anticuerpo monoclonal IgG1k recombinante humanizado que se une con
alta afinidad a la subunidad alfa del receptor de la IL-5, inhibiendo así la proliferación y
activación de eosinófilos.
• También se une simultáneamente al receptor Fc Fcg RIIIa en las células asesinas naturales,
induciendo la apoptosis de los eosinófilos a través de anticuerpos dependientes de citotoxicidad
mediada por células.
• Benralizumab se administra por vía subcutánea.
• Los primeros estudios mostraron que el Benralizumab redujo los niveles de eosinófilos en
sangre, esputo y mucosa bronquial.
• Otro estudio de fase 2b demostró que Benralizumab (100 mg SC) redujo la tasa de
exacerbación en un 41% en adultos con asma eosinofílica que estaban en ICS de dosis
media o alta con LABA y que había tenido de 2 a 6 exacerbaciones en el último año.
Benralizumab
Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R, Olivenstein R, Katial R, et al. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic
patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol 2013;132:1086-1096.e5.
Nowak RM, Parker JM, Silverman RA, Rowe BH, Smithline H, Khan F, et al. A randomized trial of benralizumab, an antiinterleukin 5 receptor
Alpha monoclonal antibody, after acute asthma. Am J Emerg Med 2015;33:14-20.

53. • Benralizumab no demostró disminución significativa de las tasas de
exacerbación en pacientes no eosinofílicos.
• Benralizumab dio lugar a mejoras significativas en FEV1 y del control del asma
en pacientes eosinofílicos con conteos de eosinófilos en sangre basal de
al menos 300 células/mL.
• En estos pacientes Benralizumab a demostrado disminución de las tasas de
exacerbaciones, el número de exacerbaciones (resultando en una disminución
de la necesidad de hospitalización).
• Benralizumab también mejoró significativamente el FEV1 prebronchodilator y los
síntomas de asma en pacientes con asma severa eosinofílica con niveles
menores de 300 cel/ml.
Benralizumab
FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on
treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma
(CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial.
Lancet 2016;388:2128-41.
Bleecker ER, FitzGerald JM, Chanez P, Papi A, Weinstein SF, Barker P, et al. Efficacy and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled
with high-dosage inhaled corticosteroids and long-acting beta2-agonists
(SIROCCO): a randomised, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial.
Lancet 2016;388:2115-27.

55. Rohit K. Katial, MD and col.
Changing paradigms in the treatment of severe Asthma: the role of biologic therapies.
J allergy clin immunol pract March/april 2017

56. • Dupilumab es un anticuerpo monoclonal anti-receptor alfa
de la interleucina-4 (IL-4) que forma parte de un complejo
receptor heterodimérico que se activa por la IL-4 e IL-13.
• Es completamente humanizado, inhibe la señalización IL-
4/IL-13, producido por tecnología de ADN recombinante en
las células de Ovario de Hámster Chino (OHC).
• Su administración es por vía subcutánea.
• Ha sido ampliamente indicado en dermatitis atópica grave.
Dupilumab
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dupixent-epar-product-information_es.pdf

58. • Dupilumab ha mostrado resultados prometedores en el tratamiento del asma severa
eosinofílica como no eosinofílica.
• Estudios han demostrado que el Dupilumab subcutáneo redujo las tasas exacerbaciones hasta
en un 87% en pacientes adultos con asma eosinofílica moderada a grave no controlados
además hubo mejoras significativas en la función pulmonar y el control del asma.
• Dupilumab también dio lugar a una significativa disminución de los biomarcadores de la
inflamación de tipo TH2, incluido el FeNO y los niveles de IgE, pero no disminuyeron los niveles
de eosinófilos en la sangre.
• Un estudio de fase 2b de 24 semanas, que investigó Dupilumab como un tratamiento
complementario, encontró que su uso dio lugar a una significativa mejora del FEV1, una
disminución de las tasas de exacerbaciones, mejora de la calidad de vida y mejor control de
asma en pacientes con niveles de eosinófilos tanto superiores como por debajo de 300
células / ml.
Dupilumab
Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, et al.
Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels. N Engl J Med 2013;368:2455-66.
Wenzel S, Castro M, Corren J, Maspero J, Wang L, Zhang B, et al. Dupilumab
efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a
long-acting beta2 agonist: a randomised double-blind placeb

60. Rohit K. Katial, MD and col.
Changing paradigms in the treatment of severe Asthma: the role of biologic therapies.
J allergy clin immunol pract March/april 2017

61. Los anticuerpos anti-IgE
• La interacción proteína-proteína entre la IgE y su receptor
de alta afinidad (FcERI) es un componente clave de la
respuesta alérgica.
• Estas terapias incluyen los anticuerpos anti-IgE y
bloqueadores de citoquinas Th2.
• En el mercado se tiene al OMALIZUMAB.
• Se esta ensayando con otros anti-Ig E como Quilizumab,
Ligelizumab.

62. • Omalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido frente al dominio
Cε3 de la IgE.
• Bloquea la unión de la inmunoglobulina a los receptores de alta y
baja afinidad presentes en células, como mastocitos, basófilos y
células dendríticas.
• Este bloqueo de la IgE no solo inhibe la liberación de mediadores
inflamatorios por parte de alguna de estas células, sino que se
traduce también en efectos antiinflamatorios evidentes, entre los que
se incluyen una reducción del número de eosinófilos, de linfocitos T
CD4+ y CD8+ y de células con marcadores de alta y baja afinidad
para la IgE en la mucosa y submucosa bronquiales
Omalizumab
Prieto Andrés JL. Omalizumab: mecanismo de acción y desarrollo clínico
Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(4):83-91

64. Chronicity phase of Adaptative
Immunity
Plasma
cell
Allergens
Allergic
symptoms
Remodelling
Eosinophil
IL-5
IL-4
B lymphocyte
Mast cell,
basophil
Cytotoxic
proteins,
enzymes,
leukotrienes
Histamine, tryptase
prostaglandins
leukotrienes,
cytokines
Th2 lymphocyte
Th0
lymphocyte
PGD2
Bronchial
Epitheliun
ILC2
Innnate
Immunity
PGD2
PGD2
Modified from: Domingo Ch Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533.

65. • Los diferentes estudios han demostrado que el tratamiento con
Omalizumab se asocia con una reducción significativa de la frecuencia
de exacerbaciones del asma, comparado con el placebo.
• Se observó una reducción significativa de la dosis de esteroides
inhalados necesaria para controlar el proceso asmático y en algunos
casos, estos fármacos pudieron retirarse.
Omalizumab - Efectos
Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody
(omalizumab). Pediatrics. 2001;108:E36.
Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal
antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:174–90.
Soler M, Matz J, Townley R, Buhl R, O’Brien J, Fox H, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid
requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J. 2001;18:254–61.

66. • Los pacientes tratados con Omalizumab necesitaban un número menor
de visitas a urgencias y de hospitalizaciones que los que recibieron
placebo.
• El tratamiento con Omalizumab reducía en un 50% el número de
exacerbaciones graves, así como la necesidad de visitas a urgencias.
• Los beneficios del tratamiento con Omalizumab no se relacionaban con
los niveles basales de IgE total.
Omalizumab - Efectos
Milgrom H, Berger W, Nayak A, Gupta N, Pollard S, McAlary M, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody
(omalizumab). Pediatrics. 2001;108:E36.
Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAlary M, Fowler-Taylor A, Cioppa GD, et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal
antibody, for the treatment of severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:174–90.
Soler M, Matz J, Townley R, Buhl R, O’Brien J, Fox H, et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid
requirement in allergic asthmatics. Eur Respir J. 2001;18:254–61.

67. • El uso de Omalizumab se asocia con una reducción de la dosis de esteroides
orales comparado con el grupo que continuó con su tratamiento habitual.
• Un estudio de un total de 850 pacientes donde se dividieron en grupos de
acuerdo con sus valores basales de óxido nítrico exhalado (FENO),
eosinófilos en sangre y periostina sérica (un producto generado por las
células del epitelio bronquial en respuesta a estímulos Th2) demostró que la
reducción de las exacerbaciones del asma a lo largo de 48 semanas de
tratamiento con Omalizumab era significativamente mayor en los subgrupos de
pacientes con niveles altos de los tres biomarcadores.
Omalizumab - Efectos
Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, Hsieh HJ, Mosesova S, Choy DF, et al. Exploring the effects of omalizumab in
allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med. 2013;187:804–11.

68. Reducción de esteroides
Domingo et al. Curr Med Res Opin. 2011; 27: 45-53.

69. • Otro estudio ha encontrado que la eosinofilia en sangre puede ser un buen
marcador para predecir una respuesta favorable al tratamiento con
Omalizumab.
• En un grupo de 328 pacientes con asma alérgica que permanecían sintomáticos
y no controlados a pesar del tratamiento con esteroides inhalados,
conjuntamente o no con otra medicación controladora, se encontró que en el
grupo de pacientes que presentaban un número de eosinófilos en sangre ≥
300/µl el Omalizumab inducía una reducción de un 59% en la tasa de
exacerbaciones asmáticas comparado con placebo (0,25 vs 0,59,
respectivamente)
Omalizumab - Efectos
Busse W, Spector S, Rosén K, Wang Y, Alpan O. High eosinophil count: a potential biomarker for assessing
successful omalizumab treatment effects. J Allergy ClinImmunol. 2013;132:485–6.

70. Efectos inmunomoduladores de omalizumab
Modified from: Domingo Ch Omalizumab for severe asthma: efficacy beyond the atopic patient? Drugs. 2014; 74: 521-533.

72. 8000 –
4000 –
2000 –
500 –
IFN-α(pg/mL)
R= −0.76
(p= 0.01)
Blood IgE (kU/L)
–
–
–
–
–
0 300 600 900 1200
Flu B
R= −0.65
(p= 0.04)
FcεR1α expression on pDCs
–
–
–
–
–
–
–
8000 –
6000 –
4000 –
2000 –
0 –
IFN-α(pg/mL)
Flu B
Is there an IgE-FcεRI crosslinking effect on the dendritic cell?
Gill MA, et al. J Immunol. 2010; 184: 5.999-6.006.

73. Syk
BLN
K
BCA
P
Endosome
TLR7
TLR9
RN
A DNA
RNA and DNA
nucleic acid
Plasma membrane
Cytosol
NF-B
and IRF7
pathway
Nucleus
IFN-I, IL-6,
etc.
Lyn/BL
K
γ chainCe
3
FceRIa
Ig
E
Allergens
ILT7
BST2
RNA DNA
ITAM
domai
n
Negative regulation of
pDCs antiviral function Lynch JP et al. Eur Respir J 2014; 43: 264–275.

74. IgE - recepptor Cross-linking Anti-viral Activity
plasmocitoid
Dendritic
Cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.
IgE-FcεRI crosslinking effect on the
dendritic cell

75. IgE – receptor cross-linking
Anti-viral activity
IgE blockade
plasmocitoid
Dendritic
Cell
IgE-FcεRI crosslinking effect on the
dendritic cell
Lommatzsch M, et al. Thorax. 2014; 69: 94-96.

76. Se usa como terapia complementaria para mejorar el control del asma persistente grave o severa
alérgica en adultos y adolescentes (mayores de 12 años) y niños (de 6 a 11 años de edad).
Se define como AAS:
• Una prueba cutánea positiva o reactividad in vitro a un aeroalergeno perenne.
• Reducción de la función pulmonar (FEV1 <80% en adultos y adolescentes).
• Síntomas frecuentes durante el día o despertares nocturnos.
• Múltiples exacerbaciones graves documentadas a pesar de la dosis diaria alta más LABA/GCI.
• Niveles elevados de IgE mayores a 30 u/l
A las 16 semanas después del inicio de Omalizumab se debe evaluar qué tan efectivo es el
tratamiento.
Deben continuar Omalizumab los pacientes cuyo asma ha mejorado notablemente en control de
síntomas, disminución de exacerbaciones, disminución de necesidad de corticoides y medicación
de rescate.
Omalizumab – Puntos claves
Jean Bousquet and Col. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma
Eur Respir J 2017; 50: 1701782

77. QUILIZUMAB
Quilizumab (MEMP1972A, Genentech/Roche):
• AcMo anti- IgE, está siendo estudiado en la actualidad en
un ensayo clínico en fase IIb, aleatorizado, doble ciego,
controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la
seguridad de 3 dosis distintas (150, 300 y 450 mg, por vía
subcutánea) en adultos con asma alérgica no controlada
con CI y un segundo fármaco de mantenimiento
(NCT01582503).

78. GINA ASTHMA 2019

82. Asthma phenotypes and IgE responses
Froidure et al. Eur Respir J 2016; 47: 304–319

84. Overview of biologicals and their current stages of development in asthma
Yellow, phase 1.
Blue, phase 2.
Green, phase 3 and higher (up to approval).

85. Recuento de Eosinofilos en Sangre como predictor de
respuesta a Lebrikizumab
• 200+ pts with moderate to
severe asthma on mid to high
dose ICS, most with LABA
randomized to Rx with anti-IL-
13 vs placebo
• Anti-IL-13 was modestly
effective in improving FEV1 in
all comers
• However, 2ndary analysis
was to target “Th2 Hi vs LO”
• Using blood eosinophils in
combination with total serum
IgE did not identify a
responder subset
Corren J, Lemanske R, Hanania N et al Lebrikizumab treatment in adults with
asthma N Engl J Med 2011 Sept 355: 1088-98

86. Recuento de eosinofilos en sangre como
predictor de respuesta a Pitrakinra
p<0.004
Blood eos>350 mm3 at randomization

91. Los pre – biológicos: Fevipiprant

96. Gracias por su atención
neumovida@hotmail.com
https://es.slideshare.net/ALDORENATO