insulina

1. Redalyc
Sistema de Información Científica
Red de Revistas Científicas de América Latina, el Caribe, España y Portugal
Olivares Reyes, Jesús Alberto;Arellano Plancarte, Araceli
BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES DE LA INSULINA
Revista de Educación Bioquímica, Vol. 27, Núm. 1, marzo-sin mes, 2008, pp. 9-18
Universidad Nacional Autónoma de México
México
Disponible en: http://redalyc.uaemex.mx/src/inicio/ArtPdfRed.jsp?iCve=49011452003
Revista de Educación Bioquímica
ISSN (Versión impresa): 1665-1995
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Universidad Nacional Autónoma de México
México
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2. REB 27(1): 9-18, 2008 9
BASES MOLECULARES DE LAS ACCIONES
DE LA I NSULINA*
Jesús Alberto Olivares Reyes y Araceli Arellano Plancarte
RESUMEN ABSTRACT
La insulina es una hormona liberada por las células beta Insulin is a hormone released by pancreatic beta cells
pancreáticas en respuesta a niveles elevados de nutrientes in response to elevated levels of nutrients in the blood,
en sangre, controlando funciones energéticas críticas controlling critical energy functions such as glucose
como el metabolismo de la glucosa y de lípidos. Cuando and lipid metabolism. When insulin binds to the insulin
la insulina se une a su receptor, éste desencadena múlti- receptor (IR), the activated receptor triggers multiple
ples vías de señalización que median sus acciones bio- signaling pathways that mediate the biological actions
lógicas. La incapacidad de las células blanco de respon- of insuline. Failure of target cells to respond to insulin
der a la insulina, debido presumiblemente a defectos en presumably because of defects in the insulin signaling
su señalización, estado conocido como resistencia a la pathway, a state known as insulin-resistance, is a major
insulina, es una de las principales características de ma- attribute to the pathological manifestations associated
nifestaciones patológicas asociadas con la Diabetes with diabetes mellitus type 2 (DM2), one of the first
Mellitus tipo 2 (DM2), una de las primeras causas de causes of death in Mexico and worldwide. The objective
muerte en México y a nivel mundial. El objetivo de la pre- of the present review is to unravel the molecular basis
sente revisión es dilucidar las bases moleculares de las ac- for insulin actions and the mechanisms involved in
ciones de la insulina y de los mecanismos involucrados en regulating its effects. Understanding these mechanisms
regular sus efectos. El comprender estos mecanismos per- will allow us to understand what are the causes
mitirá comprender cuales son las causas asociadas con el associated with the development of insulin resistance
desarrollo de la resistencia a la insulina y la DM2. and DM2.
PALABRAS CLAVE: Insulina, diabetes mellitus tipo 2, KEY WORDS: Insulin, diabetes mellitus type 2,
receptor de insulina, sustrato del receptor de insulina, cinasa insulin receptor, insulin receptor substrate, Akt kinase,
Akt, resistencia a la insulina.
INTRODUCCIÓN entre 80-105 mg/dl favoreciendo la serie de eventos de fosforilación/
El apropiado almacenamiento y entrada y almacenamiento de este desfosforilación de cinasas de Tyr y
liberación de energía durante los nutriente en músculo y tejido adiposo serina/treonina (Ser/Thr). Estas
estados de alimentación y ayuno son y en hígado se favorece su almace- cinasas son las responsables de
esenciales para la sobrevivencia y son namiento y se inhibe su producción. transmitir la señal de la insulina para
controlados principalmente por la Además, regula el metabolismo de los la regulación de eventos metabólicos
acción de la insulina. La insulina es carbohidratos, lípidos y proteínas y dentro de la célula (1, 2).
una hormona peptídica de 5.8 KDa, y promueve la división y el crecimiento
es secretada por las células β en los celular a través de sus efectos mito- RECEPTOR DE INSULINA
islotes pancreáticos de Langerhans en génicos. Las acciones de la insulina La insulina inicia sus acciones
respuesta a niveles elevados de nutrientes son mediadas por cascadas de seña- biológicas por su unión a receptores
en la sangre. Su principal función es la lización intracelular, en las cuales la específicos localizados en la
de mantener la concentración de fosforilación inicial del receptor en membrana celular. El receptor de
glucosa en sangre en un rango normal, residuos de tirosina (Tyr) lleva a una insulina (IR) es una glucoproteína que
*Recibido: 7 de febrero de 2008 Aceptado: 13 de mayo de 2008 (artículo publicado extemporáneamente)
Departamento de Bioquímica, Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del IPN, Av. IPN #2508, San Pedro Zacatenco, C.P.
07360, México, D.F. Correo E: jolivare@cinvestav.mx

3. 10 Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A
pertenece a la familia de receptores
para factores de crecimiento con
actividad intrínseca de cinasas de Tyr
(RTK's), los cuales al ser estimulados
por su ligando se autofosforilan en
residuos de Tyr (3).
El IR es un heterotetrámero Unión de insulina
compuesto por dos subunidades α y
dos subunidades β unidas por puentes
disulfuro. Las subunidades α se
encuentran localizadas en el exterior
de la membrana plasmática y
contienen sitios de unión a la insulina,
mientras que las subunidades β tienen Región
una porción extracelular, una trans- transmembranal
membranal y una porción intracelular
en donde se localiza el dominio con
actividad de cinasa de Tyr. En la Región
región intracelular se han identificado juxtamembranal
tres regiones estructurales que
incluyen: 1) región yuxtamembranal Sitio de unión a ATP
intracelular, que parece ser importante
Asa de activación
en la transmisión de la señal y en
donde se localizan las tirosinas Tyr965
y Tyr972 (4); 2) región reguladora en
donde se encuentran las tirosinas COOH-terminal
Tyr 1158, Tyr 1162 y Tyr 1163. La auto-
fosforilación de estos tres residuos Figura 1. Estructura del Receptor de Insulina: dominios funcionales del receptor. El IR es un
aumenta de 10 a 20 veces la actividad heterotetrámero que consiste de dos subunidades α extracelulares unidas a dos subunidades
de cinasa del receptor y 3) región con β por puentes disulfuro. Las subunidades α contienen las regiones de unión a insulina α1IR y
sitios de fosforilación en el extremo α2IR en adición a una región rica en cisteinas (Cys). La subunidad β contiene una porción
extracelular, una transmembranal y una intracelular. En su porción intracelular se localiza un
carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334)
dominio catalítico de cinasa de tirosina con un sitio de unión a ATP y sitios de fosforilación en
que al parecer puede jugar un tirosina que se localizan en las regiones juxtamembranal (Tyr965, Tyr972), asa de activación
importante papel regulador pero no en (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163) y carboxilo terminal (Tyr1328, Tyr1334).
la señalización del receptor (3) (Fig.
1).
En condiciones de no estímulo, las actividad de fosfotransferasa de la inicia el encendido de cascadas de
subunidades α ejercen un papel misma subunidad β (cis-), mientras señalización que dependen de un
regulador sobre las subunidades β, que otros son substrato de la actividad orquestado número de interacciones
inhibiendo la capacidad del receptor de cinasa de la subunidad β opuesta proteicas. Dos vías principales de
para autofosforilarse. Después de que (trans-). Además, estudios recientes transducción son activadas por
la insulina se une a su receptor, las han reportado que se requiere de al acción de la insulina: la vía de la
subunidades α sufren cambios menos 7 sitios de fosforilación en Tyr fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) y
conformacionales que permiten que en el IR y de la actividad enzimática la vía de las cinasas activadas por
las subunidades β se activen y sean de cinasa de Tyr para el apropiado mitógenos (MAP cinasas). Ambas
capaces de autofosforilarse en funcionamiento del receptor (5). vías regulan la mayoría de las
residuos de Tyr. El mecanismo de acciones de la insulina asociadas a
autofosforilación al parecer se da por VIAS DE SEÑALIZACIÓN DE LA la regulación del metabolismo
procesos de cis- y trans- autofos- INSULINA energético, de la expresión genética
forilación mediante las cuales ciertos Una vez que la insulina interacciona y de efectos mitogénicos (2, 3).
residuos son fosforilados por la con su receptor y éste es activado, se

4. REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Acción de la Insulina 11
a) Vía de señalización de las MAP
cinasas.
Los efectos de la insulina en la
regulación de la síntesis de proteínas
son mediados principalmente a través
de la activación de la vía de Membrana
señalización de las MAP cinasas (Fig. plasmática
2). La fosforilación en residuos de Tyr Citoplasma
del dominio citoplasmático del IR,
promueve la asociación de la proteína
Shc, la cual une al complejo Grb2/
SOS; SOS es un factor recambiador
de nucleótidos de guanina (GEF),
capaz de activar a Ras. La activación
de Ras (GTP-Ras) inicia el encendido
de la cascada de las MAP cinasas.
GTP-Ras se une y activa a Raf-1 que
subsecuentemente lleva a la
fosforilación y activación de la vía,
que involucra el reclutamiento y
activación de MEK (también llamada
cinasa de MAP cinasa) y de las ERK1
Figura 2. Activación de la vía de las MAPK por acción de la insulina. La insulina activa la vía
(cinasa regulada extracelularmente 1) de las MAPK a través de dos mecanismos: en el primero, la activación del IR promueve la
y ERK2. Alternativamente a esta vía asociación de la proteína Shc, la cual une al complejo Grb2/SOS; SOS activa a Ras, la cual
de señalización que lleva a la inicia el encendido de la cascada de las MAPK. GTP-Ras une y activa a Raf-1 que
activación de las ERK1 y ERK2 subsecuentemente lleva a la fosforilación y activación de MEK y de las ERK1/2. Alternativa-
(conocidas genéricamente como MAP mente existe una vía independiente de Shc pero dependiente de la activación del IRS por la que la
insulina es capaz de activar a las MAPKs. En esta, una vez activo IRS, une al complejo Grb2/SOS y a
cinasas), la insulina es capaz de activar partir de este punto la secuencia de activación de proteínas es la misma que se describió para Shc.
a estas proteínas por una vía
independiente de Shc, pero que
depende de la activación del IRS través de la vía de PI3K se de las cuales funcionan como
(sustrato del receptor de insulina). Una esquematiza en la figura 3 y se inicia proteínas adaptadoras, como es el caso
vez activo IRS, une al complejo Grb2/ cuando el receptor activo y de PI3K, Grb2 (proteína 2 unida al
SOS y a partir de este punto la autofosforilado, interacciona con IRS receptor del factor de crecimiento),
secuencia de activación de proteínas y lo fosforila. Las proteínas IRS Crk II, SHP-2 (proteína tirosina
es la misma que se describió para Shc contienen un dominio amino-terminal fosfatasa con homología a Src), entre
(Fig. 2). Las MAP cinasas tienen una de homología a pleckstrina (dominio muchas otras (6).
amplia gama de sustratos potenciales, PH) altamente conservado, seguido A pesar de que existen 4 isoformas
incluyendo factores de transcripción por un dominio de unión a de IRS, al parecer la que está
y otras cinasas, que participan fosfotirosinas (PTB), que en conjunto involucrada en el transporte de
principalmente en la regulación de la permiten el acoplamiento de IRS al IR glucosa a las células es la isoforma 1,
expresión genética en tejidos sensibles activo. Adicionalmente, los IRSs por lo que en adelante se hará
a la insulina pero no en la regulación contienen entre 8 y 18 sitios referencia principalmente a esta
del transporte de glucosa (2, 6). potenciales de fosforilación (en isoforma.
función del tipo de IRS, de los cuales Las PI3Ks, son heterodímeros que
b) Vía de señalización de la PI3K se conocen 4 isoformas, IRS-1 a IRS- constan de una subunidad reguladora
La vía de la PI3K es el principal 4), que al ser fosforilados por el IR, se (p85α, p55α, p50α, p85β ó p55PIK) y
mecanismo por el que la insulina convierten en sitios de unión y de una subunidad catalítica (p110α,
ejerce sus funciones en el activación de proteínas que contienen p110β ó p110δ). Las subunidades
metabolismo de la glucosa y de dominios SH2 (de homología al reguladoras son proteínas adaptadoras
lípidos. La transducción de señales a dominio 2 de la proteína Src), muchas que contienen dos dominios SH2, los

5. 12 Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A
PI(3,4,5)P3
p85 p110 PI3K
Figura 3. Activación de la vía de la PI3K/Akt por la insulina. Esta vía representa el principal mecanismo por el que la insulina ejerce sus
funciones en el metabolismo. El IR activo y autofosforilado, activa a IRS la cual contiene varios sitios de fosforilación en residuos de Tyr (Y)
que al ser fosforilados por el IR, se convierten en sitios de unión y activación de proteínas que contienen dominios SH2 como PI3K. La PI3K
consta de una subunidad reguladora (p85) y de una subunidad catalítica (p110). La interacción entre p85/IRS-1 da por resultado la activa-
ción de p110 y a consecuencia de ello, p110 tiene acceso a su sustrato PI(4,5)P2, el cual es fosforilado en la posición 3 del inositol, generando
PI(3,4,5)P3, que sirve como sitio de unión para cinasas de Ser como PDK1 y Akt. El complejo proteico PDK2 activa a Akt, induciendo una
primera fosforilación en la Ser473 que es seguida por una fosforilación en la Thr308, esta última inducida por PDK1. Akt regula varios de los
efectos metabólicos de la insulina a través de regular la activación de diferentes sustratos que propagan la respuesta, como mTor, FOXO,
GSK3 y caspasa 9.
cuales permiten su unión a las En el caso de la cinasa Akt, enzima Akt regula varios de los
proteínas IRS-1. La interacción entre después de su reclutamiento a la efectos metabólicos de la insulina a
ambas proteínas provoca cambios membrana plasmática es fosforilada través de la fosforilación de una lista
alostéricos en la conformación de la en dos residuos, la Ser473 y la Thr308. creciente de sustratos que propagan la
subunidad reguladora dando por La fosforilación en la Ser473 ocurre respuesta de la insulina, incluyendo a
resultado la activación de la subunidad primero por acción del complejo la enzima glucógeno sintasa (GS), a
catalítica de PI3K. A consecuencia de proteico mTor/Rictor, también la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3),
ello, p110 se localiza cerca de la conocido como PDK2. Esta fosfori- a la sintasa de oxido nítrico inducible
membrana plasmática en donde tiene lación parece promover la interacción (iNOS), a la fosfofructocinasa 2
acceso a sus sustratos PI4-P (fosfa- entre el motivo hidrofóbico del (PFK2), a la proteína de unión al
tidilinositol 4-fosfato) y PI4,5-P 2 carboxilo terminal de Akt y la cinasa elemento de respuesta al AMP cíclico
(fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato), los PDK1 que la fosforila en la Thr308; (factor de transcripción CREB), a la
cuales son fosforilados en la posición estas dos fosforilaciones son molécula blanco de la rapamicina en
3 del inositol, generando los productos importantes para que Akt se active mamíferos (mTOR), a la caspasa 9 y a
PIP2 (PI3,4-bisfosfato) y PIP3 (PI3,4,5- completamente (8). la proteína antiapoptótica antagonista
trisfosfato), respectivamente (Fig. 3). Existen tres isoformas de Akt de Bcl2 (BAD) (Fig. 3) (3). Entre estos
El PIP3 sirve como sitio de unión para (Akt1-3), de las cuales, la isoforma 2 destaca la fosforilación e inactivación
cinasas de Ser como PDK1 (cinasa parece ser la que juega un papel de la enzima GSK3 (3, 7), una cinasa
dependiente de fosfoinositidos-1), y importante en la incorporación de que en condiciones de no estímulo
Akt o proteína cinasa B (PKB) (7). glucosa inducida por la insulina. La inhibe a la glucógeno sintasa; la

6. REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Acción de la Insulina 13
Figura 4. Regulación del transporte de glucosa por la insulina. La insulina promueve la translocación del transportador GLUT4 de
compartimentos intracelulares a la membrana plasmática. La proteína AS160 en su estado no fosforilado y activo regula negativamente a
las proteínas G pequeñas Rab, las cuales participan en el tráfico vesicular de GLUT4. AS160 estimula la hidrólisis del GTP unido a las Rab
(generando Rab-GDP, inactivo) e inhibiendo el tráfico vesicular. Cuando AS160 es fosforilada por Akt se inhibe, por lo que se incrementa el
tráfico-dependiente de Rab-GTP (activo) de GLUT4 a la membrana plasmática. Por otra parte, PDK1 induce también la fosforilación de
sitios críticos en el asa de activación de dos formas atípicas de la PKC (PKCλ/ξ), que contribuyen de manera significativa a la translocación
de GLUT4 inducida por la insulina. Recientemente se describió un modelo alternativo independiente de PI3K/PDK1/Akt, mediante el cual la
unión de insulina a su receptor activa la proteína G pequeña TC10 vía el complejo APS/CAP/Cbl. TC10 participa en la activación de las
PKC-λ/ξ que produce la translocación de GLUT4.
inhibición de GSK3 por Akt favorece en células adiposas y musculares. La Rab, las cuales participan en el tráfico
la activación de la glucógeno sintasa insulina promueve la translocación del vesicular de GLUT4, inhibiendo la
y el aumento en la síntesis de transportador de glucosa GLUT4 de exocitosis basal del transportador.
glucógeno (6). compartimentos intracelulares a la AS160 es sustrato de Akt, y cuando
La cascada de la PI3K incluye a membrana plasmática, por una vía que es fosforilada por Akt, AS160 se
otras cinasas de Ser que median la depende de la activación de PI3K y inhibe, por lo que se incrementa el
respuesta de la insulina, incluyendo a de la cinasa Akt (8). Evidencias tráfico-dependiente de Rab del
mTOR la cual regula la síntesis recientes indican que el tráfico de transportador GLUT4 a la membrana
proteica a través de las vías de GLUT4 a la membrana plasmática plasmática (Fig. 4) (8).
p70S6K/S6 y 4EBP1/eIF4 (6, 7). depende de varios mecanismos entre En años recientes fue descrita en
los que se encuentra la participación adipocitos una vía de transporte de
REGULACIÓN DEL TRANS- de la AS160 (la cual contiene un glucosa independiente de PI3K, e
PORTE DE GLUCOSA dominio Rab/GAP). AS160 (sustrato involucra a la proteína Cbl y a las
Quizás uno de los mecanismos de de Akt de 160 KDa) es una proteína proteínas adaptadoras APS y CAP. La
acción de la insulina más estudiado y que en su estado no fosforilado y formación de un complejo proteico
aun poco comprendido es el relacionado activo regula negativamente la entre APS/CAP/Cbl, permite la
a la regulación del transporte de glucosa actividad de las proteínas G pequeñas fosforilación de ésta última proteína

7. 14 Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A
por el IR. El complejo CAP/Cbl adecuado funcionamiento metabólico, el atenuación de los efectos de la
fosforilado se disocia del IR y a través balance energético y el mantenimiento insulina, también se ha sugerido que
de CAP interactúa con la flotilina en del peso corporal. El control de las es importante en la activación de Shc
microdominios de la membrana acciones de la insulina se lleva a cabo y la vía de las MAP cinasas (Fig. 5).
plasmática conocidos como balsas gracias a mecanismos muy finos de Este fino mecanismo de regulación del
lipídicas (lipid rafts), en donde Cbl autorregulación (desensibilización número y de la activación del IR en la
recluta al complejo proteico CrkII-C3G. homóloga), en donde enzimas de la membrana plasmática es crucial para
C3G activa a la proteína TC10, proteína misma vía que fueron activadas por determinar la sensibilidad celular a la
G pequeña, miembro de la familia de acción de la insulina inhiben la insulina, no únicamente en condi-
Rho, la cual al parecer lleva a la actividad de proteínas claves de la ciones fisiológicas sino también en
translocación de GLUT4 (Fig. 4) (1, 8). señalización, como lo son el IR o sus condiciones patológicas incluyendo a
Por otra parte, la activación de las sustratos IRS. Alternativamente, la resistencia a la insulina (10).
PKCs atípicas λ y ζ inducida por la señales de vías no relacionadas a la Acción de Proteínas fosfatasas de
insulina también las involucra en de la insulina pueden inhibir su Tyr. Se ha postulado que el grado de
favorecer el transporte de glucosa señalización a través de mecanismos activación del IR está determinado por
inducido por la insulina. Se ha descrito de desensibilización heteróloga. De acciones opuestas a su fosforilación
que la activación de PKC- λ/ζ podría esta forma, tanto el IR como su en residuos de Tyr. Un mecanismo de
darse río abajo de PI3K y de TC10, es principal sustrato, el IRS, se regulación de la señal de insulina que
decir, podrían ser proteínas en donde encuentran sujetos a una combinación actualmente es sujeto de un gran
convergen ambas vías de señalización de mecanismos de desensibilización número de estudios, involucra la
involucradas en el trasporte de homóloga y heteróloga. A continuación desfosforilación de residuos claves de
glucosa. Por un lado, se ha sugerido se describen los principales puntos de Tyr en el asa de activación del receptor
que ambas PKCs pueden asociarse con regulación a nivel del IR y de IRS por por la activación de proteínas
PDK1 cuando ésta se ancla al PIP3 acción de la insulina (Fig. 5). fosfatasas de Tyr (PTPs) (Fig. 5). Las
generado por la acción de PI3K, PTPs se clasifican en dos categorías:
induciendo la fosforilación en los a) Regulación a nivel del IR PTPs citosólicas y PTPs de membrana
residuos de Thr402/Thr410 en el asa de Endocitosis. Una vez que la insulina y ambos grupos han sido identificados
activación de PKC. Por otra parte, se une con el IR, el complejo insulina- como reguladores de la actividad del
cuando TC10 es activado interacciona receptor es internalizado hacia los IR. Con respecto a las PTPs
con el complejo PKC atípica/Par6/ endosomas primarios, principalmente localizadas en la membrana PTP-α,
Par3, lo que induce el reclutamiento mediante su inclusión en vesículas PTP-ε y LAR al parecer juegan un
de ambas PKCs en la membrana recubiertas de clatrina, en donde el IR papel importante en la regulación de
plasmática donde son activadas (9). permanece activo y completamente la fosforilación del IR. En particular
Par3/Par6 son dos proteínas de fosforilado. El pH ácido de los se ha observado que LAR (fosfatasa
andamiaje recientemente descritas endosomas induce la disociación de relacionada al antígeno común de
como proteínas que interaccionan con la insulina del IR; una vez que la leucocito) interactúa con el IR y lo
PKC-λ/ζ, y que en complejo insulina se disocia, ésta es degradada desfosforila. Sin embargo, las
participan en mediar varias de las por acción de la enzima insulinasa evidencias experimentales más
funciones celulares de la PKC. ácida endosomal y el IR es reciclado importantes de la participación de las
Finalmente, podemos decir que a la membrana celular. Sin embargo, PTPs en la regulación de las acciones
independientemente de la vía que lleve en condiciones de estimulación de la insulina provienen de estudios
a la activación de PKC-λ/ζ, ambas prolongada con niveles saturantes de realizados con PTPs citosólicas,
contribuyen de manera significativa a insulina, el IR es transportado a los principalmente con la PTP-1B y SHP-
la translocación de GLUT4 inducida lisosomas para su degradación. De 2. PTP-1B no únicamente disminuye
por la insulina (Fig. 4) (8, 9). esta forma la internalización, el la señal de la insulina cuando ésta es
reciclamiento y la degradación del IR sobre expresada, sino también se
MECANISMOS DE REGULACION determinan el número de receptores asocia al IR en células intactas, lo que
DE LA SEÑAL DE INSULINA presentes en la superficie celular sugiere que puede funcionar como un
La duración y extensión de las señales disponibles para la unión de la regulador de las acciones de la insulina
inducidas por acción de la insulina son insulina. Aunque la internalización del in vivo. De manera interesante, la
altamente reguladas para promover el IR juega un papel crucial en la eliminación del gen de PTP-1B en

8. REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Acción de la Insulina 15
Figura 5. Mecanismos de regulación de la señal de insulina. Las acciones de la insulina son moduladas a través de diferentes mecanismos
entre los que destacan: a) la endocitosis y reciclamiento de los receptores, que controlan su degradación y número en la membrana celular;
b) la acción de proteínas con actividad de fosfatasa de tirosina (PTPs), que desfosforilan residuos de proteínas clave de la señalización de la
insulina como el IRS y su propio receptor, y c) la fosforilación en residuos de Ser/Thr del IR y del IRS. Estos mecanismos regulan la señal de
la insulina a nivel del receptor o de proteínas río abajo de éste, alterando su actividad, desacoplando la formación de complejos proteicos y
regulando su número y localización celular.
ratones (ratones "knockout") muestra durante la señalización de la insulina. estudios sobre el papel de las PTPs
un aumento en la sensibilidad a la Sin embargo, el papel de SHP-2 en la como reguladores de las acciones de
insulina relacionado a un incremento regulación de las acciones de la la insulina (11).
en el estado de fosforilación en insulina parece ser diferente en Fosforilación en residuos de Ser/
residuos de Tyr del receptor. comparación con PTP-1B, ya que Thr. La fosforilación en residuos de
Adicionalmente, se ha observado que diferentes estudios han dado evidencia Ser/Thr ocurre en respuesta a la
la desfosforilación del IR por esta de que SHP-2 puede tener efectos insulina como un mecanismo que
fosfatasa induce una disminución en reguladores positivos y negativos en modula su señalización intracelular
la incorporación de glucosa en tejido las acciones de la insulina. En el caso (Fig. 5). Existe evidencia de que un
muscular y adiposo y alteraciones a de los efectos negativos, se ha aumento en la fosforilación del IR en
nivel metabólico. De esta forma, la encontrado que SHP-2 se une al IR y residuos de Ser/Thr altera su
inhibición de la PTP-1B resulta ser un a la proteína IRS-1 y que esta unión autofosforilación en respuesta a la
atractivo blanco para el diseño de lleva a la inactivación por insulina. Diversos estudios han
drogas que incrementen la sensibilidad desfosforilación de ambas proteínas. demostrado la participación de la PKC
a la insulina (11). Sin embargo, también existen como cinasa clave en la regulación de
Otra PTP citoplásmica de interés evidencias que involucran a SHP-2 la actividad del IR, ya que media su
es SHP-2, la cual contiene dos como un regulador positivo en la vía fosforilación en las regiones
dominios SH2 que le permiten de Ras/MAPK. Estos resultados dan yuxtamembranal (residuos Ser967 y
asociarse a diferentes proteínas evidencia de la necesidad de más Ser968), catalítica (residuos Ser1006,

9. 16 Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A
Ser1035 y Ser1037) y carboxilo terminal N-terminal de c-Jun (JNK) y por efectos biológicos diferentes. Por
(residuos Ser 1288 , Ser 1305 , Ser 1306 , mTOR; la Ser794, fosforilada por la ejemplo, PTEN parece funcionar
Ser1321, Ser1327 y Thr1348) (4). Aunque cinasa inducible por sal-2 (SIK-2); la como supresor de tumores ya que se
no es claro el papel de la fosforilación Ser616, fosforilada por ERK y mTOR; ha observado que mutaciones en esta
de cada uno de estos residuos en el la Ser 636, fosforilada por ERK y enzima llevan a síndromes neoplásicos
estado de autosfosforilación del IR o mTOR/S6K1; la Ser323 fosforilada por sin tener efectos metabólicos. Sin
en su actividad de cinasa, varios de PKCζ, y la Ser1101, fosforilada por embargo, en el ratón "knockout" de
estos sitios se encuentran en cercana PKCθ. En todos los casos, la insulina SHIP-2 hay un incremento en la
proximidad a los sitios de auto- lleva a la activación de las cinasas sensibilidad a la insulina debido a un
fosforilación del IR o se encuentran mencionadas, resultando en la aumento en la producción de PIP3 y
dentro del sitio catalítico y podrían, disminución de la señalización (7, 12- por la tanto a un aumento en la
por tanto, alterar la conformación del 14). actividad de proteínas río abajo de
IR o el acceso a residuos de Tyr clave Modulación por interacción con PI3K involucradas en procesos
en su activación (5, 12). proteínas SOCS. Recientemente se ha relacionados con el trasporte de
demostrado que la familia de proteínas glucosa (14).
b) Regulación a nivel del IRS supresoras de proteínas de
Fosforilación en residuos de Ser/Thr. señalización de citocinas (SOCS) RESISTENCIA A LA INSULINA
Después del estímulo con insulina, el juega un papel importante en regular La resistencia a la insulina es un estado
IRS-1 se fosforila de manera notable, negativamente la activación del IRS, patológico en el que las células que
no únicamente en residuos de Tyr sino ya sea por interacciones directas o ordinariamente responden a la insulina
también en residuos de Ser/Thr (Fig. indirectas. Se ha demostrado que su dejan de hacerlo. Los individuos con
5). De un total de 232 residuos de Ser/ expresión es inducida por el resistencia a la insulina están
Thr presentes en IRS-1, a la fecha se tratamiento con la insulina en varios predispuestos al desarrollo de diabetes
han identificado alrededor de 70 tejidos y líneas celulares. Cuando se mellitus tipo 2 (DM2), además de
residuos como sitios potenciales de induce la síntesis de las proteínas asociárseles frecuentemente con un
fosforilación para diferentes cinasas SOCS estas son capaces de asociarse número importante de desordenes de
(conocidas como cinasas de IRS). con las proteínas IRS, alterando su salud entre los que se encuentran la
Actualmente se sabe que, en la estructura y su unión tanto al IR como obesidad, la hipertensión, infección
mayoría de los casos, la fosforilación a proteínas efectoras como lo es la crónica y enfermedades de tipo
de estos residuos está implicada en PI3K. Además, se ha observado que cardiovascular. Por lo anterior,
mecanismos de atenuación de la señal la asociación de SOCS con IRS entender los mecanismos que
de insulina que desacopla la unión del promueve su degradación y dismi- favorecen el desarrollo de la
IRS de proteínas efectoras de la vía nución en el número de celulas (5). resistencia a la insulina con el fin de
de insulina como lo es la PI3K (13, generar tratamientos que ataquen esta
14). c) Mecanismos de regulación río condición, ha sido y seguirá siendo
La fosforilación en residuos de Ser/ abajo de IRS. tarea de muchos grupos de
Thr de IRS puede llevarlo a: a) Las fosfatasas de lípidos que investigación.
desacoplarse del IR lo que altera su desfosforilan los productos de la De manera general, la resistencia
capacidad de experimentar fosforilación activación de PI3K están involucradas a la insulina se manifiesta por una
en residuos de Tyr; b) su disociación de en la regulación de la vía de insulina disminución en el transporte de
complejos intracelulares que lo río abajo de IRS. Entre estas se glucosa inducido por la insulina en
mantienen en cercanía con el IR; c) encuentran SHIP-2 (inositol fosfatasa adipocitos y músculo esquelético, un
su degradación o bien, d) convertirlas con dominio SH2), y PTEN (fosfatasa aumento de la producción de glucosa
en proteínas inhibidoras de la y homólogo de tensina removido en hepática y alteraciones en el
actividad de cinasa del IR (13, 14). el cromosoma 10), proteínas fosfatasas metabolismo de lípidos en tejido
Estudios recientes han identificado que inducen la desfosforilación del PIP3 adiposo y hepático (14-16). A nivel
varios residuos de Ser/Thr como en las posiciones 5' y 3', respectivamente, molecular, los mecanismos por los que
blancos potenciales de fosforilación generando fosfatidilinositol 3,4 bis- se genera la resistencia a la insulina
de cinasas de IRS que afectan su fosfato, y fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato. pueden ser múltiples y variar de un
activación. Entre ellos se encuentran Al parecer, estas desfosforilaciones en individuo a otro. Sin embargo, la
la Ser307, fosforilada por la cinasa del los lípidos de la membrana tienen resistencia a la insulina es la

10. REB 27(1): 9-18, 2008 Mecanismos de Acción de la Insulina 17
consecuencia de una deficiente importante en el desarrollo de la como el estado de fosforilación de su
señalización de la insulina causada por resistencia a la insulina), la expresión dominio de cinasa. Así mismo, pueden
mutaciones o modificaciones post- de las proteínas IRS-1 disminuye inhibir la activación de la enzima PI3K
traduccionales del IR o de moléculas alrededor del 54%, y este aumento en dependiente de IRS-1. La inhibición
efectoras río abajo del mismo. En la degradación de IRS puede estar de la PI3K por los ácidos grasos libres
algunos casos la resistencia a la dado por un aumento en la ha sido asociada a un aumento en la
insulina se debe a un defecto en la fosforilación de IRS en residuos de fosforilación en residuos de Ser/Thr
unión de la insulina a su receptor, pero Ser/Thr. del IRS-1. Recientemente se ha
más a menudo se atribuye a Varios agentes y condiciones descrito que los ácidos grasos libres
alteraciones posteriores a la unión de metabólicas han sido implicados como también pueden alterar la activación
la insulina, que alteran desde la inductores de la resistencia a la de Akt debido a un aumento en la
funcionalidad de su receptor hasta la insulina. Los más comunes son los cantidad de ceramida y diacilglicerol
actividad de proteínas localizadas río ácidos grasos libres y sus metabolitos; en células musculares en cultivo (16).
abajo del mismo y que desempeñan el factor de necrosis tumoral-α (TNF-
funciones importantes en la α) y otras citocinas; hormonas CONCLUSIONES
señalización de la insulina (1, 12, 14). catabólicas como la epinefrina, el En la presente revisión se han
Entre las alteraciones más comunes se glucagon y la angiotensina II y abordado los principales mecanismos
encuentran la disminución en el hormonas secretadas por el tejido de activación y de regulación de la
número de receptores y de su actividad adiposo como la resistina. De esta señalización de la insulina, y se ha
de cinasa; un aumento en el estado de forma parece que la resistencia a la presentado un panorama general de
fosforilación en residuos de Ser/Thr insulina es consecuencia de la acción uno de los principales factores
de proteínas clave como el receptor y de una multitud de diferentes involucrados en el desarrollo de
su sustrato; la disminución de la inductores. Por ejemplo, el incremento enfermedades como la DM2, la
actividad de las cinasas PI3K y Akt, y en la concentración plasmática de obesidad y la hipertensión: la
defectos en la expresión y función del ácidos grasos libres se encuentra resistencia a la insulina. Esta, nos es
transportador GLUT4 (15). De estas asociado con muchos estados de más que la incapacidad de la insulina
alteraciones el aumento en la resistencia a la insulina, incluyendo de ser reconocida y/o de generar una
fosforilación en residuos de Ser/Thr a obesidad y DM2. En humanos, el respuesta intracelular adecuada por
nivel del IR y de IRS, ha sido contenido y composición de fallas en su transducción de señales.
considerado como uno de los triglicéridos y fosfolípidos en músculo Comprender los mecanismos
mecanismos clave en el desarrollo de correlaciona directamente con la moleculares involucrados en las
la resistencia a la insulina. Un aumento presencia de resistencia a la insulina. acciones de la insulina y en el
en el estado de fosforilación de ambas Inicialmente, el incremento en la desarrollo de la resistencia a la
proteínas puede alterar su asociación concentración plasmática de ácidos insulina es importante para el
a otras proteínas, bloquear sitios de grasos libres, induce resistencia a la desarrollo de nuevas herramientas
fosforilación en Tyr, disminuir su insulina por la inhibición del terapéuticas en el tratamiento de estos
activación e inducir su degradación transporte de glucosa estimulado por desordenes.
(14-16). la insulina, que es seguido por una
La importancia de un aumento en reducción en la síntesis de glucógeno AGRADECIMIENTOS
el estado de fosforilación en residuos en músculo y la oxidación de la Los autores agradecen al CONACYT
de Ser/Thr de las proteínas IRS glucosa. Estudios a nivel molecular por el apoyo recibido (JAOR, proyecto
también ha sido documentado en han determinado que el incremento en de investigación No. 48777; AAP,
estudios clínicos, en donde se ha la concentración de ácidos grasos becaria CONACYT No. 169944).
demostrado que en hígado, músculo y libres puede llevar a cambios en la También agradecen a la DG Norma
tejido adiposo de pacientes obesos expresión del IR y alterar, tanto la Cirnes por su ayuda en el diseño de
(tejidos que desempeñan un papel unión de la insulina con el receptor las figuras.

11. 18 Olivares Reyes JA, Arellano Plancarte A
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