Nuevos anticoagulantes orales: mecanismo de acción, farmacología y ensayos clínicos

Dr. CHAMIZO, GUSTAVO JAVIER
(2012)

PROPOSITOS Y OBJETIVOS DEL GRUPO DE
TRABAJO
 Los anticoagulantes son el pilar de la terapia
cardiovascular.
 Hasta hace poco, los antagonistas de la vitamina K ( AVK)
fueron los únicos anticoagulantes orales disponibles.
 Aunque efectivos, los AVK tienen numerosas limitaciones
que complican su uso.
 Estas motivaron la introducción de nuevos ACO dirigidos a
la trombina y al factor Xa, enzimas de la via de la
coagulación.
 Los nuevos ACO que pueden administrarse en dosis fijas
sin monitoreo regular de la coagulación, superan muchos
de los problemas asociados con los AVK.

PROPOSITOS Y OBJETIVOS DEL GRUPO DE
TRABAJO
 Este documento realizado por un comité designado
por el grupo de trabajo de la Sociedad Europea de
Cardiología, tiene como objetivo:
1) Revisar el mecanismo de acción, las propiedades
farmacológicas y los efectos adversos de los nuevos
ACO.
2) Describir y comentar sobre los resultados de
recientes ensayos clínicos terminados en dos
condiciones cardiacas especificas: la FA y los S.
coronarios agudos.
 Es una actualización de un documento previo.

MECANISMO DE ACCION DE LOS NUEVOS ACO
Una clasificación de los ACs se basa en la via
de administración ( parenteral vs oral )y su
mecanismo de acción ( directo vs indirecto).
Estos agentes inhiben un paso simple en la
coagulación, a diferencia de los AVK que
bloquean multiples pasos debido a que
reducen la síntesis de los factores de la
coagulación dependiente de vitamina K.

Los inhibidores directo de la trombina (IDT,
gatranes) se unen a la trombina y bloquean
su capacidad de convertir fibrinógeno en
fibrina, y actuan como un potente agonista
plaquetario.
En contraste con los inhibidores indirecto de
la trombina como la heparina, los IsDT no
solo inhiben la trombina libre sino que
inhiben la trombina ligada a la fibrina.

 Actualmente solo un IDT ( dabigatran ) completó la
evaluación clínica en fase III para la prevención de stroke en
la FA.
 Se desarrollo una gran serie de compuestos dirigidos en
forma directa contra el FXa ( xabanes, inhibidores directos
del FXa), la mayoría factibles de administrarse por via oral.
 Solo 3 de estos compuestos ( apixaban, rivaroxaban y
edoxaban ) tienen completa o están siendo sometidos a la
fase III de desarrollo clínico para la prevención del stroke en
la FA.
 Rivaroxaban y apixaban están siendo evaluados además
para la prevención de isquemia recurrente en Ss coronarios
agudos.

FARMACOLOGIA GENERAL
DABIGATRAN (-IIa)
 Péptido sintético de bajo peso molecular que se une en
forma directa y reversible al sitio catalítico de la trombina.
 Es una prodroga con alrededor del 6% de
biodisponibilidad luego de la administración oral.
 Una vez absorbido es rápidamente biotransformado en el
compuesto activo dabigatran por hidrólisis mediado por
estereasas.
 Datos de farmacocinética en voluntarios sanos muestran
niveles plasmáticos picos a las 2 a 3 hs de la
administración oral de capsulas que contienen
dabigatran-etexilato con microgranulos de la droga que
rodea a un centro de acido tartarico. (la absorción de la
droga es mejor en un microambiente acido )

DABIGATRAN
Luego de alcanzar concentraciones plasmáticas
máximas el clearance exhibe una disminución
exponencial con una vida media de 11 hs en
sujetos sanos mayores.
Luego de la administración de multiples dosis se
observo una vida media terminal de alrededor
de 12 a 14 hs, independientemente de la dosis.
Es eliminado sin cambios principalmente por el
riñon; por lo tanto las concentraciones
plasmáticas aumentan en ptes con fallo renal
moderado ( Cl Cr < 50 ml/min ).

DABIGATRAN
La ventana terapéutica es amplia, y la droga ha
sido testeada en dosis fijas en ptes con ClCr > 30
ml/min.
Se recomienda una vigilancia clínica estrecha en
ptes con daño renal.
No es necesario ajustar la dosis para ptes con
daño renal leve (ClCr 50 a 80 ml/min).
Para ptes con daño renal moderado ( ClCr 30 a
50 ml/min), la dosis recomendada es 300 mg
tomado como 1 capsula de 150 mg dos veces por
día.

DABIGATRAN
 Los ptes con alto riesgo de sangrado incluyendo
pacientes de 75 a 80 años se debe considerar una
disminución de la dosis a 220 mg tomado como 110
mg dos veces al día.
 Una dosis menor es mandatoria en ptes > 80 años de
edad.
 No es necesario ajustar la dosis con el uso
concomitante de amiodarona, inhibidor de la
glicoproteína P, pero la dosis debe ser reducida a 110
mg por 2 en ptes que reciben verapamilo y ambas
drogas deben ser tomada al mismo tiempo.

DABIGATRAN
La exposición a dabigatran es mayor ( 1,7 a 2
veces) cuando se administra con dronedarona.
Dronedarona por lo tanto no debe administrarse
con dabigatran.
La administración concomitante de los
inductores potentes gp-P ( como la rifampicina,
“hierba de San Juan “, carbamacepina y
fenitoina) pueden disminuir las concentraciones
plasmáticas de dabigatran y deberían evitarse.

DABIGATRAN

DABIGATRAN
 “Actualmente no hay un antídoto o un agente
especifico que revierta las acciones de dabigatran”
 En caso de sobredosis, la administración oral de
carbón activado ayuda a adsorber la droga a nivel
gástrico y la hemodiálisis removería el dabigatran de
la sangre.
 Debido a que es un inhibidor de la trombina, la
administración de factores de la coagulación ( PFC
“plasma fresco congelado “, complejos
protrombinicos concentrados ) no son totalmente
efectivos en revertir sus efectos.

DABIGATRAN
Sin embargo aunque los concentrados
protrombinicos tienen poco efecto sobre la
prolongación del KPTT “tiempo parcial de
tromboplastina “inducido por dabigatran en
voluntarios o animales, el sangrado en animales
se atenua de una manera dosis dependiente.
Por lo tanto en caso de sangrado no controlado,
concentraciones de protrombina activada o no
activada y FVIIa recombinante pueden ser
utiles.

DABIGATRAN
El tto a mediano y a largo plazo con
dabigatran fue evaluado en > 45,000
pacientes para la prevención de
tromboembolismo venoso y en > 500,000
ptes con FA ( incluyendo supervivencia post-
comercializacion ).
No hubo evidencia de toxicidad hepática de
la droga.

RIVAROXABAN
Es un inhibidor oral reversible y altamente
selectivo del FXa, se absorbe después de la
administración oral con una concentraicon
máxima luego de 2 a 4 hs.
La biodisponibilidad absoluta a una dosis de 20
mg en ayunas es del 66%, pero se incrementa
con las comidas, ( se recomienda tomarlo con los
alimentos.)
Alrededor de 1/3 de la droga se excreta por
riñon y 2/3 son metabolizados.

RIVAROXABAN
Con un ClCr de 15 a 30 ml/min la exposición es
1,5 veces mayor que con ClCr > 80 ml/min.
Los datos son limitados en ptes con ClCr de 15 a
29 ml/min, por lo que debería usarse con
precaución en estos ptes.
No debe usarse en ClCr < 15 ml/min.
La vida media es de 5 a 13 hs y se administra 1
vez al dia para la FA y 2 veces al dia en el S.
coronario agudo en combinación con drogas
antiplaquetarias.

RIVAROXABAN
Se metaboliza en hígado via citocromo P450
(CYP).
Debido a que es metabolizado via CYPA4 y
CYPJ2 y es un substrato de P-gp, no se
recomienda en ptes que reciben inhibidores
potentes de ambos como los antimicóticos
azoles y los inhibidores de proteasas para
HIV. (TABLA 1)

RIVAROXABAN
 No hay antídoto o agente especifico para revertir a rivaroxaban.
 En caso de sobredosis la administración de carbón activado puede
ser útil para la adsorción de la droga activa en el estomago; la
hemodiálisis es poco probable que sirva debido a que rivaroxaban
se une ampliamente a proteínas.
 Al ser un inhibidor ascendente de la coagulación la administración
de factores de la coagulación ( PFC, concentrados de complejos
protrombinicos o FVIIa) pueden revertir su efecto; en voluntarios
los concentrados de complejos protrombinicos revierte la
prolongación del tiempo de protrombina inducida por
rivaroxaban.
 Si el sangrado inducido por rivaroxaban se atenua es
desconocido.

APIXABAN
Es un altamente selectivo inhibidor directo
reversible del FXa.
Las concentraciones plasmáticas máximas se
obtienen 3 a 4 hs luego de la administración
oral y la biodisponibilidad de la droga es de
alrededor del 50% para dosis de 10mg.
Tiene una vida media de 8 a 15 hs y se indica
2 veces por dia.

APIXABAN
 Se metaboliza en hígado via CYP3A4, y el 25% de la dosis
administrada es excretada sin cambios en la orina.
 Hay datos clínicos limitados en ptes con ClCr de 15 a 29
ml/min, por lo tanto debe usarse con precaucion en estos
ptes.
 Apixaban no se recomienda en ptes con ClCr < 15ml/min.
 La dosis recomendada para la prevención del stroke en la
FA es de 5 mg por 2; dosis de 2,5 mg por 2 se recomienda
para ptes con 2 o mas de los siguientes criterios:
1) Edad mayor o = a 80 años.
2) Peso corporal < 60 Kg.
3) Cr > o igual a 1,5 mg/dl.

APIXABAN
Apixaban no se recomienda en ptes que reciben
inhibidores potentes de ambos CYP3A4 y P-gp,
como los antimicóticos azoles y los inhibidores
de proteasas para el HIV.
Debería usarse con precaución en ptes que
reciben concomitantemente inductores CYP3A4
y P-gp ( rifampicina, fenitoina, carbamacepina y
fenobarbital)
No existe actualmente un antídoto, en caso de
sobredosis se harán las mismas consideraciones
que para rivaroxaban.

EDOXABAN
 Es también un inhibidor directo selectivo por via oral del
FXa.
 Tiene una biodisponibilidad del 62% y la absorción no es
influida por las comidas.
 Se obtienen concentraciones plasmáticas picos 1 a 3 hs de
la administración oral y su vida media es de 7 a 10 hs.
 Alrededor del 50% de la droga absorbida es excretada sin
cambios por la orina.
 Se metaboliza en el hígado < 4% por vías dependientes del
CYP2A4.
 Sin embargo el metabolismo es influido grandemente por
los inductores o inhibidores del P-gp.

EDOXABAN
Los ptes con un CLCr de 30 a 50 ml/min, un peso
corporal <60Kg y que reciben inhibidores de P-
gp potentes ( como verapamilo, quinidina o
dronedarona ) tendrán una exposición
aumentada a la droga y requerirán disminuir la
dosis a la mitad.
Actualmente no hay antídoto para edoxaban. En
caso de sobredosis se aplicaran las mismas
consideraicones que rivaroxaban.

EDOXABAN
 Un estudio en fase II comparo la seguridad de 4 regimenes
de dosis fijas de edoxaban:
 30 mg por dia.
 30 mg por 2.
 60 mg por 1.
 60 mg por 2
 Con warfarina en 1,146 ptes con FA no valvular en 12
semanas, este estudio con grupos paralelos, multicentrico
y multinacional demostró que la seguridad de edoxaban
30 y 60 mg por 1, en estos ptes fue similar que aquellos
ptes con warfarina.
 En contraste edoxaban por 2, se asocio con mayor
sangrado que warfarina.

EDOXABAN
Por estas razones ambos regímenes por 1: 30
y 60 mg se están evaluando en un estudio en
curso en fase III llamado ENGAGE AF-TIMI 48
(Effective aNticoaGulation with factor xA
next GEneration in Atrial Fibrillation–
Thrombolysis In Myocardial Infarction-48).

DABIGATRAN ETEXILATO
EVIDENCIA DISPONIBLE
 El rango de dosis del PETRO trial fase II ( prevención
de eventos tromboembolicos ) y su extensión a largo plazo
( PETRO-Ex) sugirió que regímenes de dosis de 150 mg por
2 de dabigatran proporciona un balance optimo entre
eficacia/seguridad.
 Un ensayo crucial el RE-LY ( evaluación randomizada a
largo plazo de la terapia de anticoagulacion )fue un trial
prospectivo, randomizado, clínico abierto en fase III que
comparo 2 dosis de dabigatran a ciegas ( 110 por 2 o 150
por 2) contra warfarina teniendo como objetivo un RIN de
2 a 3.

RE-LY
Un total de 18,113 ptes con FA no valvular y al
menos 1 factor de riesgo para stroke fueron
incluidos.
Los ptes con stroke en los últimos 14 días o con
CLCr < 30 ml/min fueron excluidos.
Para el diseño del ensayo la mitad de los ptes
fueron warfarina-naive ( “libres “ de warfarina?)
definido por un máximo de 60 días de uso de
warfarina antes de la randomizacion.

RE-LY
El score CHADS2 medio fue de 2,1.
a) El 31,9% de los ptes tenían de 0 a 1.
b) El 35,6% tenían un score de 2.
c) El 32,5% un score de 3 a 6.
La duración promedio del tto fue de 2 años.
 Los tiempos promedio y mediana en rango
terapéutico (TRT) para warfarina fue del 64%
y 67%, respectivamente.

RE-LY
Los resultados mostraron reducción de los
endpoints primarios de stroke o embolia
sistémica del 1,71% en el grupo de warfarina y
1,54% por año en el grupo de D110por2 (
p<0,001 para no inferioridad ); y 1,11% por año
en el grupo de D150por2 ( p< 0,001 para
superioridad )(FIG 2).
La tasa de sangrado mayor fue del 3,57% por
año en el grupo de warfarina comparado con
2,87% por año en D110por2 (p=0,003) y 3,32%
en el grupo D150por2 (p=0,31) (FIG 3).

RE-LY
 Las tasas de stroke hemorrágico y sangrado intracraneal
fueron menores con ambas dosis de dabigatran ( tasa de
sangrado intracreneal anual, TSICA: 0,1% con ambas
dosis, 110 y 150, vs 0,4% con warfarina; p< 0,001).
 sangrado gastrointestinal se incremento a 1 % por año
en warfarina y 1,5% por año con D150por2 (p< 0,001).
 Hubo una tendencia hacia mayores tasas de IAM con
ambas dosis de dabigatran.
 La mortalidad total fue del 4,13% por año para warfarina
comparado con 3,75% por año con D110por2 ( p=0,13) y
3,64% por año para D150por2 (p=0,051).

RE-LY
Las tasas de discontinuación a los 2 años fueron
mayores con D150por2 ( 20,7%) y D110por2
(21,2%) que con warfarina (16,6%).
Un análisis de subgrupo post-randomizacion no
encontró interaccion significativa entre el TRT en
centros promedios y los efectos de D150 o D110
respecto a los resultados primarios, pero
interacciones significativas con efectos sobre
mortalidad, mayor sangrado indican un mayor
beneficio de dabigatran en centros con pobres
controles de RIN.

RE-LY
 Basado en los resultados del RE-LY, fue aprobado por
la FDA, la Agencia medica Europea y las autoridades
de salud en muchos países del mundo, como
alternativa a los AVK en la prevención del stroke en la
FA no valvular.
 Aunque la FDA de los EEUU aprobó 150 mg por 2 ( asi
como 75 mg por 2 para ptes con daño renal severo,
“el grupo excluido por el RE-LY “, ), la autoridad
regulatoria Canadiense y la agencia de medicina
Europea y muchas autoridades del mundo aprobaron
regímenes de dosis de 110 y 150 por 2.

RIVAROXABAN
El ROCKET-AF ( rivaroxaban 1 vez al dia
comparado con AVK para prevención del stroke
y embolismo en la FA novalvular )incluyo ptes
con FA no valvular con alto riesgo de stroke,
evidenciado por un CHADS2 score de = o > 2.
Este trial randomizó 14,264 ptes doble ciego
para tto con rivaroxaban 20 mg una vez al dia (
15 mg en CLCr de 30 a 49 ml/min) o warfarina.
La población tenia un riesgo de stroke mayor a
la mayoría de otros trials para FA, con un score
de CHADS promedio de 3,5.

RIVAROXABAN
 87% de los ptes tenían un CHADS2 = o > 3, y 44% un
CHADS2 = o > 4, y 55% antecedentes de stroke, AIT o
embolismo sistémico.
 El tto con warfarina fue dirigido a un RIN entre 2 y 3.
el TRT promedio fue del 55% ( mediana del 58%), que
es menor que otros ensayos randomizados.
 El objetivo primario fue demostrar no inferioridad de
rivaroxaban vs warfarina para la ocurrencia de stroke
o embolismo sistémico.
 El estudio fue orientado a eventos y finalizo
aproximadamente en 2 años ( 707 días ) de una
mediana de seguimiento.

RIVAROXABAN
Los resultados dirigidos al objetivo primario
mostraron una tasa anual de stroke y
embolismo sistémico del 2,12% en el grupo
rivaroxaban y del 2,42% en el grupo warfarina (
p<0,001 para no-inferioridad y p= 0,117 para
superioridad ) (FIG 2), pero con no reducción de
stroke isquémico.
La mortalidad total fue del 4,5% en rivaroxaban
y 4,9% en grupo warfarina ( p=0,15).

RIVAROXABAN
La tasa anual de sangrado mayor fue del
3,6% en el grupo rivaroxaban y 3,45% en
warfarina (p= 0,58) (FIG 3).
Hubo una menor tasa de sangrado
intracraneal ( 0,5% año vs 0,7%/año,
p=0,003, rivaroxaban vs warfarina).
Sin embargo con rivaroxaban hubo mas ptes
que requirieron transfusiones y mas
sangrado gastrointestinal.

RIVAROXABAN
La discontinuación prematura del tto fue mas
común con rivaroxaban (23,9%) que con
warfarina (22,4%).
Las conclusiones de este trial fue que “ en ptes
con FA no valvular y alto riesgo de stroke,
rivaroxaban fue no inferior comparado con
warfarina respecto al riesgo de stroke o
embolismo sistémico sin incrementar
significativamente el riesgo de sangrado mayor
“.

APIXABAN
 Los primeros resultados sobre la eficacia de los inhibidores del FXa
para la prevención del stroke en la FA vienen del trial
AVERROES( apixaban vs AAS en ptes que fracaso o no eran
candidatos adecuados a los AVK o que no querían tomarlo ).
 Incluyo ptes con FA no valvular y al menos 1 FR para stroke, pero
que no eran candidatos adecuados o no querían tomar AVK.
 Este estudio randomizo 5,599 de estos ptes doble ciego, con
tto doble placebo con apixaban ( 5mg por 2, con reducción a 2,5
mg por 2 en ptes que tenían 2 o mas de los sgtes criterios: edad de
80 años o mas; peso < 60 Kg, Cr > o = 1,5 mg/dl; vs AAS 81 a 325
mg por 1 ).
 Después de 1,1 año de seguimiento promedio se recomendó la
finalización temprana del estudio debido a un claro beneficio de
apixaban.

APIXABAN
 Respecto a la eficacia hubo una reducción en los end
points primarios de stroke o embolismo sistémico del 3,7%
por año con AAS y 1,6% por año con apixaban (p<0,001).
 Hubo una tendencia a la reducción de mortalidad del 4,4%
por año en AAS y 3,5% por año con apixaban (p=0,07).
 El sangrado mayor fue similar: 1,2%/año con AAS vs
1,4%/año con apixaban ( p=0,57), asi como también la
tasa de sangrado intracraneal: 0,4% vs 0,4%/año.
 A los 2 años la tasa de discontinuación permanente del tto
fue del 20,5%/año en AAS y del 17,9%/año en apixaban
(p=0,03).

APIXABAN
La conclusión de este trial fue que en ptes con
FA no valvular con riesgo de stroke
incrementado y no candidatos a warfarina,
apixaban redujo sustancialmente el riesgo de
stroke o embolismo sistémico comparado con
AAS, sin incremento significativo de riesgo de
sangrado mayor o sangrado intracraneal.

APIXABAN
 El ARISTOTLE ( apixaban para la reducción de stroke y
otros eventos tromboembolicos en la FA ) fue un trial en
FASE III, doble-placebo, doble ciego, randomizado,
comparo apixaban ( 5 mg por 2, con reduccionde 2,5 mg
por 2 en > 80, Cr > 1,5 y P<60 Kg) con warfarina con ajuste
de dosis para lograr un RIN de 2 a 3. ( TABLA 2).
 Se incluyeron Un total de 18,201 ptes con FA
novalvular documentada en los últimos 12 meses antes
de la randomizacion y al menos 1 FR adicional para stroke.
 Se excluyeron ptes con stroke en los últimos 7 días o con
ClCr < 25 ml/min.

APIXABAN
(ARISTOTLE)
Para el diseño de este ensayo, 43% de los ptes
fueron warfarina-naive, definido como <30 días
de uso de warfarina antes de la randomizacion.
El CHADS2 promedio fue de 2,1; 34% de los ptes
tenían un score de 0 a 1; 35,8% un score de 2; y
30,2% un score de 3 a 6.
La mediana de duración del tto fue de 1,8 años
con un minimo de 1 año de seguimiento.
El TRT promedio para warfarina fue 62,2% (
mediana del 66%).

APIXABAN
 Los resultados mostraron una reducción de eventos
primarios de stroke o embolismo sistémico del 1,6%/año
en warfarina y 1,27%/año en apixaban ( p= 0,01 para
superioridad ).
 La tasa de sangrado mayor fue del 3,09%/año para ptes
con warfarina comparado con 2,13%/año con apixaban
(p<0,001).
 Las tasas de stroke hemorrágico y sangrado intracraneal
fueron significativamente menores en ptes tratados con
apixaban que con warfarina ( sangrado intracraneal
0,33/año vs 0,80/años, respectivamente. P< 0,001).
 El sangrado gastrointestinal fue similar en ambas ramas
del tto.

APIXABAN
La mortalidad total fue 3,94%/año para
warfarina comparado con 3,52%/año para
apixaban ( p= 0,047).
 No hubo diferencias significativas en la
incidencia de stroke isquémico.
Apixaban fue mejor tolerado que warfarina,
con menos discontinuaciones tempranas (
25,3% vs 27,5%).

APIXABAN
(ARISTOTLE)
“Las conclusiones de este estudio fue que en
ptes con FA no valvular y riesgo de stroke
apixaban fue superior a warfarina en
prevenir stroke o embolismo sistémico,
causando menos sangrado y resultando en
una menor mortalidad “.

EDOXABAN
 Los resultados del trial edoxaban contra warfarina (
ENGAGE AF-TIMI 48) se esperan en 2012.
 El ENGAGE AF-TIMI 48 es un trial diseñado para
buscar no inferioridad, multinacional, doble ciego,
doble placebo y randomizado que compara 2
estrategias de exposición de edoxaban con warfarina.
 Un total de 21,107 sujetos fueron randomizados a
edoxaban o warfarina ajustada a un RIN de 2 a 3.
 El tratamiento ciego es mantenido por un RIN
simulado de los ptes que reciben edoxaban.

EDOXABAN
 Los criterios de inclusión incluyen la documentación
ECG de FA no valvular reciente ( < 12 meses ) y un
score CHADS2 de = o > 2.
 La randomizacion es estratificada por el CHADS2.
 El objetivo primario es determinar si edoxaban es no
inferior a warfarina para la prevención del stroke y
embolismo sistémico.
 Los endpoint de seguridad primaria es el sangrado
mayor de acuerdo a la sociedad Internacional
modificada sobre definiciones de trombosis y
hemorragias.
 La mediana de seguimiento previsto es de 4 meses.

AVK VS INHIBIDORES ORALES DE LA TROMBINA
VS INHIBIDORES FXa.
 Cuando se trata de comparar la utilidad de estas nuevas
alternativas, es necesario enfatizar los riesgos potenciales
de las comparaciones de ensayos cruzados.
 Las poblaciones de riesgo moderado en el RE-LY y
ARISTOTLE trials con dabigatran etexilato y apixaban son
diferentes de la población de alto riesgo incluida en el
ROCKET-AF con rivaroxaban.
 Los estudios también tienen una distribución diferente de
los países participantes, con mas pacientes de países de
bajos ingresos y un nivel promedio bajo de TRT en el
ROCKET AF trial y posiblemente también con diferencias
en estándar de atención.

VS INHIBIDORES FXa.
Apixaban 5mg por 2( con reducción a 2,5 en casos
especiales ) es actualmente la alternativa mejor documentada (
1 alternativa) a warfarina o AAS para prevenir el stroke en
una amplia población con FA y riesgo incrementado de stroke
basado en 2 trials independientes de gran escala ( ARISTOTLE
y AVERROES).
 Apixaban mostro ser superior comparado con warfarina respecto
a la reducción del stroke y mortalidad en combinación con una
reducción en el sangrado mayor, con un riesgo de sangrado
similar a bajas dosis de AAS y con mejor tolerabilidad que ambas
alternativas, aunque sin reducción en el stroke isquémico
comparado con warfarina.

VS INHIBIDORES FXa.
 Dabigatran 150 por 2 es también una alternativa bien
documentada a warfarina (2 alternativa ) basado en una
reducción del stroke hemorrágico asi como stroke
isquémico y embolismo sistémico, con un riesgo similar de
sangrado mayor y una reducción del riesgo de sangrado
intracraneal.
 !!!!!!se asocio con efectos adversos específicos como
incremento en la tasa de dispepsia y sangrado
gastrointestinal, una tendencia hacia un aumento del
riesgo de IAM y dependiente de la función renal por su
eliminación.
 La disponibilidad de dabigatran 110 por 2 y, en algunos
países, de 75 mg por 2, permite la adaptación del tto en
ptes mayores y/o con daño importante de la función renal.

VS INHIBIDORES FXa.
Rivaroxaban 20 mg por 1 ( con ajuste de dosis a
15 mg en casos especiales )es la 3 alternativa a
warfarina para la prevención del stroke en ptes
con FA no valvular con alto riesgo de stroke.
Rivaroxaban documento ser no inferior respecto
a prevención del stroke y sangrado mayor con
bajo riesgo sangrado intracraneal pero mayor
tasa de sangrado gastrointestinal en esta
población.
Tiene la ventaja de darse una vez al dia lo que
aumentaría la adherencia.

VS INHIBIDORES FXa.
La relativa ventajas de eficacia y/o seguridad de
los nuevos anticoagulantes vs AVK parecen
depender en gran medida de la calidad de la
anticoagulacion con los AVK.
Los ptes en tto a largo plazo con AVK, con buen
control del RIN ( TRT > 70%) y con un manejo del
tto con monitoreos sin problemas, deriva en un
futuro incierto con respecto a las ventajas de
cambiarlo por los nuevos ACO, y el argumento
de este cambio parecería tener menor peso que
en ptes con otras características.
LOS PACIENTES QUE ESTAN TOMANDO AVK, ESTAN
BIEN CONTROLADOS Y TOLERAN BIEN LA DROGA, NO
DEBEN SER CAMBIADOS A LOS NUEVOS ACO

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