3. Los oligodendrocitos, las células
que forman la sustancia blanca del SNC
Araceli Espinosa-Jeffrey
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Introducción SNC, conocida como mielina. En el sistema nervioso
periférico (SNP), las células que se encargan de mielini-
El sistema nervioso central (SNC) está constituido esen- zar los axones son las células de Schwann y esa mielina
cialmente por neuronas y por células que se pensaba que tiene propiedades morfológicas y bioquímicas diferen-
eran de soporte, conocidas como la glía nerviosa, que, tes a las de la mielina del SNC.
en conjunto se refiere a la microglía y la macroglía. Las
células de la microglía son pequeñas y alargadas, con un
núcleo grande con cromatina periférica, moderadamen- Historia de la descripción
te condensada. Contiene poco glucógeno y muy pocos del oligodendrocito
microtúbulos. La diferencia entre las células de la mi-
croglía y algunos oligodendrocitos pequeños era difícil La primera descripción de la célula oligodendroglial
de distinguir para algunos investigadores. Entonces, el se remonta al año de 1899 y fue efectuada por Rober-
papel de la microglía no estaba definido aunque se pen- tson, quien la describió como una célula muy carac-
saba que podría intervenir en procesos de fagocitosis. terística, fácil de identificar, con un núcleo pequeño,
Con base en estudios morfológicos e inmunohistoquí- un citoplasma importante o prominente y extensiones
micos, las células de la llamada macroglía se dividieron celulares muy finas y de longitud variable pero en nú-
en astrocitos (astrocitos fibrosos o astrocitos protoplás- mero limitado. Algunas décadas más tarde Pío del Río
micos) y oligodendrocitos (1). En esa época, dentro de Hortega gracias al empleo de una técnica de colora-
las diferentes funciones atribuidas a la macroglía, prin- ción con carbonato de plata, pudo describir la célula
cipalmente a los astrocitos, era la contribución al sostén de oligodendroglía con más detalle y con extensiones
y nutrición de las neuronas (2, 3) su intervención en la celulares menos numerosas que en el caso de los as-
regulación de concentración de iones y de neurotrans- trocitos. Desde entonces a esas células se les conoce
misores en el espacio intercelular (4), su función como como oligodendrocitos (oligoaο= pocas, dendroa =
guía para la migración de las neuronas en el desarrollo extensiones) (8).
(5, 6) y finalmente, la influencia sobre la reparación y De acuerdo con su localización del Río Hortega
regeneración del tejido nervioso (7). distinguió dos tipos: los oligodendrocitos perineurona-
En ese entonces, la cuestión era saber si los oligo- les, cuyo cuerpo celular es adyacente al cuerpo celular
dendrocitos desempeñaban funciones semejantes o de la neurona y los oligodendrocitos interfasciculares,
idénticas a las de los astrocitos, y era objeto de estudios presentes entre los fascículos de mielina de la sustancia
de numerosos investigadores en el mundo entero. Sin blanca (8). Posteriormente, se identificó otra especie de
duda, la principal función de las células oligodendro- oligodendrocitos ubicados en la vecindad inmediata de
gliales reside en la elaboración de grandes cantidades los vasos sanguíneos, por lo que se les denominó oligo-
de membrana plasmática que se enrolla en varias ca- dendrocitos perivasculares. Otra manera de distinguir a
pas organizadas alrededor del axón o cilindroeje, lo que los oligodendrocitos es por su morfología. En este caso
constituye una estructura membranal única y típica del y con base en la forma y número de extensiones celula-
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4. Investigación en neurociencias
res, Del Río Hortega describió cuatro tipos de oligoden- Origen del oligodendrocito
drocitos (Tabla 1) (8).
Cuatro décadas más tarde, con el empleo de la mi-
croscopía electrónica, Vaughn observó en estas células El primer estudio sistemático correspondiente a la gé-
las características descritas por Pío Del Río Hortega y nesis del oligodendrocito fue efectuado por Kaliy y
complementó la descripción detallada de los oligoden- Maxwell en 1968, cuando estudiaron los hemisferios
drocitos (Tabla 2) (8). cerebrales de ratas jóvenes en diferentes edades (9).
Ellos coincidieron en aseverar que existía una célula
glial inmadura llamada espongioblasto, con numerosas
extensiones celulares. De acuerdo con esos autores, el
espongioblasto podría generar astroblastos y oligoden-
Tabla 1
Características de los diferentes tipos de oligodendrocitos
Características
Tipo Frecuencia
Cuerpo celular Extensiones celulares
I 10-20μm 5-20 largas, delgadas y ramificadas en ángulo obtuso Muy frecuentes
3-5 procesos celulares mas largos que en el tipo I, con ra- Menos frecuentes en la sustancia
II > 20 μm
mificaciones en forma de I o Y blanca
III 6-10 μm Alargadas; mono- o bipolares Muy frecuentes en la sustancia blanca
IV 6-10 μm Alargadas aplanadas, mono- o bipolares Muy frecuentes en la sustancia blanca
Tabla 2
Comparación ultraestructural básica entre oligodendrocitos y astrocitos
Oligodendrocitos Astrocitos
Diámetro del cuerpo celular 10-20 μm 40- 70 μm
Núcleo Redondo u oval, fuera del centro Redondo
Cromatina Rodeando el nucleolo Homogénea
Citoplasma Denso al haz de los electrones Poco denso o claro
Retículo endoplásmico Prominente Menos desarrollado
Ribosomas Periféricos al núcleo; agrupados en polisomas
Aparato de Golgi Muy desarrollado Poco visible
Mitocondrias Muy numerosas
Peroxisomas numerosos
Microtúbulos Moderada cantidad en todo el citoplasma Menos aparentes y menos frecuentes
Gránulos de glucógeno Ausentes Presentes
Gliofilamentos Ausentes Presentes
Tabla 3
Principales características morfológicas de los oligodendrocitos claros, medios y oscuros
Oligodendrocitos Claros Diámetro del cuerpo celular: 6-8.5 μm; núcleo claro con nucleolo grande; citoplasma con pocas cis-
ternas del Aparato de Golgi; numerosos polisomas y ribosomas libres; con numerosas extensiones
citoplásmicas. Duración de vida 4 – 7 días y con un índice de marcaje radioactivo alto.
Oligodendrocitos Medios Diámetro del cuerpo celular 4 – 7 μm. Núcleo oscuro con cromatina perinucleolar, aparato de Gol-
gi bien desarrollado, procesos celulares escasos, con duración de vida de 11 -18 días, con índice de
marcaje radioactivo moderado.
Oligodendrocitos Oscuros Diámetro del cuerpo celular: 3.5–5.5 μm con núcleo y citoplasma muy densos. Aparato de Golgi bien
desarrollado cisternas ergastoplásmicas apiladas y con un índice de marcaje muy bajo.
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5. Bases neuroquímicas de la hiperexcitabilidad cerebral
dio de las proteínas que unen GTP como la Gi o Go. La El glutamato no atraviesa la barrea hematoencefálica
activación del receptor inhibe a la adenilato ciclasa y la y su síntesis se realiza a partir de glucosa a través del
formación de fosfatos de inositol. Su efecto general es ciclo de Krebs o bien por la transaminación del a-ceto-
la inhibición de canales de calcio dependientes de vol- glutarato. Otra vía de síntesis del glutamato es a partir
taje y un aumento en la conductancia al potasio, lo cual de la glutamina, la cual se sintetiza en la glía y es trans-
resulta en la generación de IPSPs lentos y por lo tanto portada a la terminal nerviosa donde por la acción de la
este efecto inhibe la liberación de neurotransmisores. El glutaminasa se convierte en glutamato. Esta enzima se
receptor es sensible al GABA y baclofen, mientras que localiza en la mitocondria (Figura 2).
sus antagonistas selectivos son el saclofen, el 2-hidroxi- El glutamato se almacena en las vesículas sinápticas
saclofen y el CGPP35348. probablemente a través de un transportador vesicular
El ácido glutámico: al glutamato y al aspartato se dependiente de un gradiente electroquímico (10, 11). El
les considera como los neurotransmisores excitadores contenido de estas vesículas posteriormente es liberado
principales del SNC; son aminoácidos y por lo tanto por un mecanismo dependiente de calcio durante la des-
participan tanto en el metabolismo intermedio como en polarización neuronal. La liberación del glutamato se
la comunicación celular a través de sinapsis químicas. regula por un autorreceptor de tipo metabotrópico del
Figura 2. Eventos importantes de la neurotransmisión glutamatérgica, donde se observan los mismos detalles que la fig. 1.
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6. Investigación en neurociencias
grupo I o III, posteriormente, el glutamato se une a sus mGluR6, mGluR7 y mGluR8. Los efectos de la acti-
receptores en la membrana de la neurona postsináptica. vación de cada uno de los receptores ionotrópicos y
Hasta el momento estos receptores se han dividido en metabotrópicos se observan en la Tabla 2, pero en ge-
dos grupos principales, los ionotrópicos que conforman neral se puede decir que la activación de los receptores
canales dependientes de ligando y los metabotrópicos ionotrópicos de glutamato produce potenciales postsi-
que son receptores acoplados a proteínas de unión GTP nápticos excitadores rápidos (EPSPs) mientras que la
(proteínas G). Los receptores ionotrópicos están con- activación de los metabotrópicos genera EPSPs lentos
formados por tres tipos principales que participan en (12-14). En resumen, podría decirse que la activación
la transmisión sináptica rápida del glutamato: AMPA de los receptores metabotrópicos del grupo I incremen-
(a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalonepropionato), ta la excitabilidad neuronal debido a la inhibición de
kainato y NMDA (N-Metil-D-Aspartato). Por su parte, la conductancia por potasio (K+) y la activación de co-
los receptores metabotrópicos se dividen en tres grupos rrientes de calcio (Ca2+) no selectivas, mientras que los
principales, en el I encontramos al mGluR1 y mGluR5, del grupo II y III reducen la excitabilidad neuronal de-
en el II al mGluR2 y mGluR3, en el III al mGluR4, bido a la activación de corrientes de K+ (14).
Tabla 2
Efectos de la activación de los diferentes receptores a glutamato
Tipo de receptor Efecto Agonista
Metabotrópicos
mGluR1 PLC (Fosfolipasa C: Hidrólisis de fosfato de inositol) DHPG
Grupo I
mGluR5 MAPK (MAP cinasas)
mGluR2 AC (Inhibición de la adelnilato ciclasa) DCG-IV
Grupo II IK, GIRK (Activación de proteínas G acopladas a canales de K+) 2R, 4R APDC
mGluR3
ICa
mGluR4 AC (Inhibición de la adelnilato ciclasa) L-AP4
mGluR6 IK, GIRK (Activación de proteínas G acopladas a canales de K+)
Grupo III
mGluR7
mGluR8 ICa
Ionotrópicos
GluR1 INa (Incrementa la corriente de Na+ y K+) AMPA
GluR2 IK dependiente de voltaje
Subunidades del Receptor AMPA
GluR3
GluR4
GluR5 INa (Incrementa la corriente de Na+ y K+) ATPA
GluR6 IK dependiente de voltaje
Subunidades del Receptor KA GluR7
KA1
KA2
NR1 INa (Incrementa la corriente de Na+ y K+) NMDA
NR2A IK dependiente de voltaje
Subunidades del Receptor NMDA
NR2B ICa (Incrementa corriente de Ca2+)
NR2C
NR2D
Nomenclatura: • GIRK: “G protein coupled Inwardly Rectifying K+ channels” (Proteína G acoplada a canales de K+ del tipo rectificador entrante); • DH-
PG: 3,5-dihidroxifenilflicina; • DCG-IV: (2S,2´R,3´R)-2-(2´,3´-dicarboxiciclopropil) glicina; • 2R, 4R APDC: (2R, 4R)-4-aminopirrolidina-2,4-dicarboxilato; • L-
AP4:L-2-amino-4-ácido fosfonobutírico; • AMPA: a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxalonepropionato; • ATPA: (RS)-2-amino-3-(3-hidroxi-5-ter-butilisoxasol-4-
il) propionato; • NMDA: N-metil-D-Aspartato.
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7. Alteraciones de los circuitos corticales y epilepsia: hipótesis de las células en candelabro
(Figura 7) y de neocorteza de ciertos pacientes con dis- piramidales adyacentes a las células hiperinervadas que
plasia (170) (Figuras 8 y 9) se observa una “hipertrofia” carecen de inervación de axones PV-positivos a nivel
de algunas terminaciones perisomáticas compuestas por del soma y dendritas proximales y/o a nivel del segmen-
múltiples axones PV-positivos que inervan densamente to inicial del axón, por lo que habría un disminución o
el soma y las prolongaciones proximales de las célu- alteración de la inhibición GABAérgica de estas células
las piramidales, lo que sugiere una hiperinervación de piramidales. Esta alteraciones del sistema GABAérgico
estas células piramidales. Estos axones perisomáticos podrían representar mecanismos compensatorios, de tal
los hemos denominado formaciones en cesto hipertrófi- forma que la hiperinervación GABAérgica incrementa-
cos. Además, en el caso de la esclerosis del hipocampo, ría la inhibición de ciertas células piramidales dentro
existen otras células piramidales que están hiperinerva- de un grupo de células hiperexcitables (sin inervación
das solamente a nivel del segmento inicial del axón, por perisomática) que interaccionan entre sí. Sin embargo,
lo que hemos denominado a estos axones terminaciones como veremos a continuación, los estudios electrofisio-
en candelabro complejas. Un aspecto interesante es que lógicos realizados por Cohen y colaboradores en 2002
las terminaciones en cesto hipertróficas PV-positivas (238) en el hipocampo esclerótico de pacientes epilép-
encontradas tanto en el hipocampo esclerótico como en ticos indican que el GABA puede ejercer un efecto ex-
la corteza displásica son muy similares (e.g., Figuras citador en ciertas células piramidales (despolarización),
7E y 9) , por lo que es posible que estas alteraciones en vez de tener un efecto inhibidor (hiperpolarización);
se deban a un defecto producido durante el desarrollo es decir, que la inervación GABAérgica de ciertas célu-
cortical (170). Esta interpretación está de acuerdo con la las piramidales podría incrementar la hiperexcitabilidad
hipótesis de que el origen de la esclerosis del hipocam- del hipocampo esclerótico.
po sea un problema del desarrollo cortical (237).
En la corteza displásica se ha comprobado que las
formaciones en cesto hipertróficas PV-positivas forman Efecto excitador del GABA
sinapsis simétricas con el soma y las dendritas proxima-
les de las células piramidales inervadas (170), por lo que En el cerebro adulto normal, el GABA induce respues-
representan realmente una hiperinervación GABAérgi- tas hiperpolarizantes rápidas en neuronas de la neocor-
ca. No obstante, es importante hacer hincapié en que tan- teza e hipocampo por medio de la entrada de Cl- a través
to en el hipocampo esclerótico como en la corteza dis- de los receptores GABAA. La dirección y magnitud de
plásica se observa consistentemente que existen células las corrientes de Cl- inducidas por el GABA a través
Figura 9. Series de imágenes obtenidas por medio de el microscopio láser-confocal de la sustancia blanca de la corteza cerebral
de un paciente epiléptico con displasia cortical, doblemente teñidas inmunocitoquímicamente con el marcador de neuronas NeuN
(en rojo, A), y con parvoalbúmina (en verde, B). C, es la imagen resultante de la combinación de A y B. La célula NeuN-positiva está
inervada por un cesto hipertrófico parvoalbúmina-positivo. Barra de calibración: A-C, 50µm. Tomada de Alonso-Nanclares y cols.
(2005).
409
8. Investigación en neurociencias
de estos receptores viene determinada por la concentra- hemos estudiado la expresión de NKCC y KCC2 en el
ción intracelular de Cl-. Esta concentración intracelular hipocampo esclerótico de pacientes epilépticos (243).
resulta principalmente de la expresión funcional de co- Con el empleo de técnicas inmunocitoquímicas de co-
transportadores Na+-K+-2Cl- (NKCCs) que acumulan localización, observamos que en las áreas escleróticas
Cl- en el interior de las células, y del co-transportador y en las regiones adyacentes de transición con áreas
K+-Cl- (KCCs) que expulsa Cl- (239-241). Por todo ello, no escleróticas, aproximadamente un 20% de las neu-
Cohen y colaboradores en 2003 (242) propusieron que ronas NKCC-positivas no expresaban KCC2. En estas
el cambio de un efecto del GABA de hiperpolarizan- mismas áreas observamos que en secciones doblemente
te a despolarizante en el hipocampo esclerótico podría marcadas para PV y NKCC o PV y KCC2, un 25% de
deberse a una alteración en el equilibrio de la actividad los cestos hipertróficos PV-positivos inervaban células
de los co-transportadores NKCCs y KCCs. Así pues, piramidales que no expresaban KCC2, mientras que la
Figura 10. Microfotografías de dos
secciones adyacentes de un hipo-
campo esclerótico de un paciente
epiléptico teñidas con el método de
Nissl (A) e inmunocitoquímicamente
para parvoalbúmina (B-E), para
ilustrar la heterogeneidad de
las alteraciones de los circuitos
inhibidores en la región del hilus
y CA4. El área indicada con un
rectángulo en B se muestra a
mayor aumento en C. Nótese
que neuronas adyacentes están
diferencialmente inervadas por
terminaciones PV-positivas. Las
flechas sólidas en C y D indican
neuronas inervadas densamente a
nivel del soma y del segmento inicial
del axón. Las flechas huecas en C
y E indican neuronas inervadas al
nivel del segmento inicial del axón
pero no a nivel del soma. Barra de
calibración: A, B, 485µm; C, 75µm;
D, E, 30µm. Tomada de Arellano y
cols. (2004).
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