1. Modélisation du devenir des
médicaments
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Principes d'analyse des données
Saïk URIEN
EA 3620 Paris Descartes
CIC0901 Necker Cochin
CRC Paris Centre
Hopital Tarnier, 75006
1
2. Pharmacocinétique :
•Effet de l’organisme sur le médicament
•Pharmacodynamique :
•Effet du médicament sur l’organisme
3. Optimisation de la posologie
1.0
Balance entre "efficacité" et "toxicité"
TOXICITE
0.8
anti-Xa activity, IU/mL
0.6
0.4
0.2
INEFFICACITE
0.0
0 10 20 30 40 50 60
time, h
4. Pharmacocinétique, Notions essentielles
Evaluer le devenir des médicaments aprés administration
Absorption
Distribution
Métabolisme
Concentration
Elimination
Absorption
Distribution
Distribution
Métabolisme
Métabolisme Distribution
Elimination Elimination
Métabolisme
Elimination
temps
4
8. du modèle aux équations...
Rate
k12
A1 (V1) A2 (V2)
k21
k10
Remarques sur les unités
•A1 et A2, masse (mg par ex.)
•V1, V2 , volumes (Cc = A/V)
•dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)
•Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h)
•k10, k12, k21,
constantes de transfert
inverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
9. Analyse compartimentale
modélisation : administration
Au temps t=0
Voie Dose ds la circulation C(0)
-----------------------------------------
Bolus D D/Vd
p.o. 0 0
Perfusion 0 0
-----------------------------------------
10. Analyse compartimentale
Modélisation, au temps t :
A(t) = quantité de Md ds l'organisme
dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md
= 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'
dA(t)/dt = R - k10.A(t)
MT-1 T-1 M débit de sortie
débit d'entrée
11. Analyse compartimentale
Résolution, cas le plus simple,
1 cpt, bolus i.v.
A(0) = D ;; condition initiale
dA(t)/dt = -k10 x A(t) ;; variation
y' = -k y ;; equ. différentielle
=> y = y0 e-kt
A(t) = D e-k10 t
;; résolution
C(t) = D e-k10 t
/ Vd ;; passage de A à Cnc.
12. Analyse compartimentale
Résolution, 1 cpt, administration orale, p.o.
Etat initial
G(0)= D, G = qté tube digestif, t=0
A(0)= 0, A = qté organisme, t=0
Variations, t
dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka t
dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t)
d'où
dA(t)/dt = ka D e-ka t
- k10 A(t)
13. Analyse compartimentale
Résolution, administration orale, p.o. ...
dA(t)/dt = ka D e-ka t
- k10 A(t)
Transformée de Laplace
Rappel, L(f(t)) = z
L(f(t)') = sz - f(0)
sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z
ka D
z = -----------------
(s + ka)(s + k10)
14. Analyse compartimentale
Résolution, administration orale, p.o.
ka D
z = -----------------
(s + ka)(s + k10)
Inversion de la TL, P(s)/Q(s)
A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) )
A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10)
C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)
20. Analyse compartimentale
clairance
D
A1 (V1) k10
CL = k10 . V1 (V T-1)
Quel que soit le modèle compartimental,
si l'élimination part du cpt1
21. Analyse compartimentale
Intérêt des transformées de Laplace
Soit z(s), TL de f(t)
z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUC
Application
1 cpt, bolus , z(0) = D/k10
1 cpt, oral , z(0) = D/k10
2 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10
AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)
AUC = D / CL
CL = D / AUC
22. Exposition. Voies parentérales.Perfusion
40 Durée de perfusion (1h à 8h)
35 a AUC ?
30 a
b
Concentration (mg/L)
25
2000 mg b
c c
20
d d
15
10
5
1000 mg
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (h)
23. Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143
10.00 CL 0.222 Vss 3.91
Item Value T1/2 %AUC
alpha 1.19 0.584 56.4
5.00
beta 0.0255 27.2 43.6
red LINE 1st DOSE 3.143
2.00
CL 0.295 Vss 3.91
Item Value T1/2 %AUC
1.00
plasma, µg/mL
alpha 1.41 0.492 63.5
beta 0.0285 24.3 36.5
0.50
blue LINE 1st DOSE 3.143
CL 0.238 Vss 3.91
0.20
Item Value T1/2 %AUC
alpha 1.23 0.561 58.1
0.10
beta 0.0262 26.4 41.9
0.05
0 10 20 30 40
temps, h
24. Exemples. Voies parentérales.Perfusion
80
red LINE 1st DOSE 10000
concentration.plasma, mg/L
60
CL 20 Vd 10
Item Value T1/2 %AUC
k10 2 0.346
40 20
0
0 2 4 6 8 10 12
time, h
25. Exposition. Voie orale
18 AUC ?
a 1000 mg a
16
14 b
b
Concentration (mg/L)
12
750 mg c
10
d
500 mg
8 c
6
250 mg
4 d
2
0
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Temps (h)
28. Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance
Exposition = Aire sous la courbe des cc
Exposure = Area Under the Cc curve
Clairance = DOSE / AUC0->∞
Concentration
extrapolation
tLast -> ∞
aire sous la courbe
de t=0 à tLast
AUC "area under curve"
temps
tLast
28
30. Pharmacocinétique, Clairance
Notion d'équilibre, Css
débit d'entrée = débit de sortie
D / INTERV = Css * CL
Css = Debit / CL
Exemple
100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1
Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L
30
31. Biodisponibilité
•F = BIODISPONIBILITE du mdt
•voie i.v., F = 1,
100% de la dose est dans l’organisme
•autres voies
une fraction de la dose atteint la circ. gle
F=0à1
33. Types d'analyses
Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu
•phase I
•nombreuses observations / individu
•petit nombre d'IDs
•conditions controllées
•critéres d'inclusion restrictifs
•souvent sujets sains
33
34. Types d'analyses
Population
•phases II, III etc
•grand nombre d'IDs
•critères d'inclusion moins restrictifs
•peu de prélèvements (observations) / ID
•patients, population cible
35. Qu'analyse t-on ?
•Les cc plasmatiques au cours du temps
•du médicament
•de ses métabolites
•d'un marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa)
•Les effets au cours du temps
pharmacodynamie…
•Conditions expérimentales
•Posologie (dose, voie d'administration, rythme)
•Caractéristiques des individus/patients
36. Le plus simple
Analyse non-compartimentale
Cmax
Concentration
45
(mg/L)
Temps
1 2 3 (h)
Tmax
36
41. Analyse compartimentale
Paramètres
•De 1 à n compartiments
•CL = k10 * Vc
•T1/2 d'élimination = Log(2)/ k10
•2 et + compartiments
•T1/2 de décroissance plasmatique
•pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, …
•Volumes, V1..Vn
•relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.
42. Analyses non-compartimentale
et compartimentale
•Non-compartimentale
•pas d'hypothèse de modèle cpt.
•information limitée
•extrapolation limitée
•Compartimentale
•description ("fit") des données
•rend compte de la dynamique des processus
•mécanique physio. sous-jacente
•extrapolation possible : nouv. posologie etc.