SlideShare ist ein Scribd-Unternehmen logo
1 von 42
Downloaden Sie, um offline zu lesen
Modélisation du devenir des
          médicaments
               ---
Principes d'analyse des données

              Saïk URIEN
        EA 3620 Paris Descartes
        CIC0901 Necker Cochin
           CRC Paris Centre
         Hopital Tarnier, 75006
                                  1
Pharmacocinétique :
•Effet de l’organisme sur le médicament


•Pharmacodynamique :
•Effet du médicament sur l’organisme
Optimisation de la posologie

                             1.0
                                       Balance entre "efficacité" et "toxicité"



                                   TOXICITE
                             0.8
   anti-Xa activity, IU/mL

                             0.6
                             0.4
                             0.2




                                                                   INEFFICACITE
                             0.0




                                   0        10     20      30      40       50    60

                                                         time, h
Pharmacocinétique, Notions essentielles

 Evaluer le devenir des médicaments aprés administration

                                Absorption
                                Distribution
                                Métabolisme
 Concentration




                                 Elimination



                 Absorption
                                                              Distribution
                 Distribution
                                                              Métabolisme
                  Métabolisme                  Distribution
                  Elimination                                 Elimination
                                           Métabolisme
                                            Elimination

                                                                 temps
                                                                             4
Analyse compartimentale

modélisation : notion de compartiments


     D
               A1 (V1)             k10


     D
                      k12
           A1 (V1)             A2 (V2)
                         k21


                k10
Analyse compartimentale

    modélisation : administration


            D         A1 (V1)
   bolus
                                 k10


    p.o.    D, ka     A1 (V1)
                                 k10


perfusion   R=débit   A1 (V1)
                                 k10
du modèle aux équations...

       Rate
                          k12
               A1 (V1)          A2 (V2)
                          k21

                    k10

Principe : débits d'entrée vs. sortie
   Compartiment A1
  •Entrée   : Rate + k21*A2
  •Sortie   : k10*A1 + k12*A1
  •Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2
  •
  •Compartiment A2
  •Entrée   : k12*A1
  •Sortie   : k21*A2
  •Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2
du modèle aux équations...
                 Rate
                                     k12
                          A1 (V1)          A2 (V2)
                                     k21

                               k10
 Remarques sur les unités

    •A1 et A2, masse (mg par ex.)
    •V1, V2   , volumes (Cc = A/V)
    •dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h)

    •Rate    , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h)
    •k10, k12, k21,
              constantes de transfert
              inverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
Analyse compartimentale

modélisation : administration


          Au temps t=0

Voie      Dose ds la circulation   C(0)
-----------------------------------------
Bolus          D                   D/Vd

p.o.           0                  0

Perfusion      0                   0
-----------------------------------------
Analyse compartimentale

Modélisation, au temps t :

A(t) = quantité de Md ds l'organisme

dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md
         = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie'



        dA(t)/dt = R - k10.A(t)


        MT-1                T-1   M   débit de sortie
           débit d'entrée
Analyse compartimentale
Résolution, cas le plus simple,
1 cpt, bolus i.v.


  A(0)       = D                    ;; condition initiale

  dA(t)/dt = -k10 x A(t)            ;; variation

    y'    = -k y                    ;; equ. différentielle
         =>    y = y0 e-kt

  A(t)       = D e-k10   t
                                    ;; résolution

  C(t)       = D e-k10   t
                             / Vd   ;; passage de A à Cnc.
Analyse compartimentale

Résolution, 1 cpt, administration orale, p.o.

 Etat initial
      G(0)= D, G = qté tube digestif, t=0
      A(0)= 0, A = qté organisme,     t=0

 Variations, t

        dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka    t

        dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t)

 d'où
        dA(t)/dt = ka D e-ka   t
                                   - k10 A(t)
Analyse compartimentale
Résolution, administration orale, p.o. ...

dA(t)/dt = ka D e-ka   t
                           - k10 A(t)

Transformée de Laplace

Rappel, L(f(t)) = z
        L(f(t)') = sz - f(0)

 sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z

           ka D
 z =   -----------------
       (s + ka)(s + k10)
Analyse compartimentale

Résolution, administration orale, p.o.

           ka D
 z =   -----------------
       (s + ka)(s + k10)

 Inversion de la TL, P(s)/Q(s)

 A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) )

 A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10)

 C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)
Analyse compartimentale

Résolution, bolus, 2 cpts

A(0)     = D, A = qté organisme

dA1(t)/dt = -k10.A1(t) – k12.A1(t) + k21.A2(t)

dA2(t)/dt = +k12.A1(t) - k21.A2(t)

        D
                         k12
               A1              A2
               (V1)            (V2)
                         k21


                   k10
Analyse compartimentale

Résolution, bolus, 2 cpts

  sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2

  sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2

                D(s + k21)
        z1 = ---------------
              (s + α)(s + β)


               k12.D
        z2 = ---------------
              (s + α)(s + β)
Analyse compartimentale

Résolution, bolus, 2 cpts


         D   (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt
 C1(t) = – ( ------------- + ------------ )
         V1   (β – α)          (α - β)

 C1(t) = A1(t) / V1

Note : α et β sont des paramètres secondaires, fonction
des constantes de transfert k10, k12 et k21

     α*β   = k10*k21
     α + β = k10 + k12 + k21
ccc plasmatique, µg/mL
                                                    0   5     10 15 20 25 30                     35




                                     10    0
                                           5
                                      temps, h
                                           20  15




                   ccc plasmatique, µg/mL
               2          5      10      20




10    0
      5
 temps, h
          15
                                                                                1 compartiment




                                                              k10 = pente




      20
2 compartiments
adefovir plasmatique, µg/mL

                              3.0


                                                                                                 Distribution rapide,
                                                                                                 pente alpha
                              2.0
                              1.0




                                                                                                                  Phase terminale,
                                                                                                                  pente beta
                              0.0




                                    0   5   10     15   20



                                                             adefovir plasmatique, µg/mL

                                                                                           2.0
                                            temps, h



                                                                                           0.5
                                                                                           0.1




                                                                                                 0     5     10     15   20

                                                                                                             temps, h
Analyse compartimentale



               clairance

 D
               A1 (V1)          k10


     CL    =    k10 . V1 (V T-1)

Quel que soit le modèle compartimental,

si l'élimination part du cpt1
Analyse compartimentale
Intérêt des transformées de Laplace
        Soit z(s), TL de f(t)
        z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUC

Application
       1 cpt, bolus , z(0) = D/k10
       1 cpt, oral , z(0) = D/k10
       2 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10

       AUC = z(0)/V = D/(k10.V1)


                 AUC = D / CL

                 CL     = D / AUC
Exposition. Voies parentérales.Perfusion


                           40       Durée de perfusion (1h à 8h)

                           35       a                                                AUC ?
                           30                                                        a
                                         b
    Concentration (mg/L)




                           25
                                                           2000 mg                   b
                                             c                                       c
                           20
                                                  d                                  d
                           15

                           10

                            5
                                        1000 mg
                            0
                                0            5        10    15        20       25   30   35   40
                                                                   Temps (h)
Exemples. Voies parentérales.Bolus             black   LINE     1st DOSE 3.143
       10.00                                   CL      0.222    Vss      3.91
                                               Item    Value    T1/2     %AUC
                                               alpha   1.19     0.584    56.4
       5.00




                                               beta    0.0255   27.2     43.6


                                               red     LINE     1st DOSE 3.143
       2.00




                                               CL      0.295    Vss      3.91
                                               Item    Value    T1/2     %AUC
          1.00
plasma, µg/mL




                                               alpha   1.41     0.492    63.5
                                               beta    0.0285   24.3     36.5
  0.50




                                               blue    LINE     1st DOSE 3.143
                                               CL      0.238    Vss      3.91
       0.20




                                               Item    Value    T1/2     %AUC
                                               alpha   1.23     0.561    58.1
       0.10




                                               beta    0.0262   26.4     41.9
       0.05




                 0   10   20              30             40
                               temps, h
Exemples. Voies parentérales.Perfusion
               80




                                                   red        LINE         1st DOSE 10000
concentration.plasma, mg/L
                       60




                                                   CL         20           Vd           10
                                                   Item       Value        T1/2         %AUC
                                                   k10        2            0.346
         40    20
               0




                             0   2   4      6             8           10           12
                                         time, h
Exposition. Voie orale

                          18                                                    AUC ?
                                   a       1000 mg                              a
                          16

                          14                                                    b
                                       b
   Concentration (mg/L)




                          12
                                            750 mg                              c
                          10
                                                                                d
                                       500 mg
                           8                   c
                           6
                                            250 mg
                           4                         d
                           2

                           0
                               0           5         10   15      20       25   30      35   40
                                                               Temps (h)
Exemples. Voie orale, adm. chronique
                            V1<-605 L
                            CL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/h
                            KA<-0.795 h-1
                        6
 ccc plasmatique, µg/mL
1    2   3    4
              0    5




                            0       10       20        30     40
                                              temps, h
Pharmacocinétique, Demi-vie




                                Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C )
Concentration




                C


                C/2



                        T(C )        T(C/2)
                                                          temps   27
Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance


                             Exposition = Aire sous la courbe des cc
                             Exposure = Area Under the Cc curve
                             Clairance = DOSE / AUC0->∞
Concentration




                                                     extrapolation
                                                     tLast -> ∞
                      aire sous la courbe
                       de t=0 à tLast
                      AUC "area under curve"

                            temps
                                                   tLast
                                                                     28
Pharmacocinétique, Clairance



Notion d'exposition au médicament : AUC

      Clairance = CL = DOSE / AUC0->∞

      donc

      AUC = CL / DOSE




                                          29
Pharmacocinétique, Clairance

Notion d'équilibre, Css

      débit d'entrée = débit de sortie

      D / INTERV = Css * CL

      Css = Debit / CL

Exemple

      100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1

      Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L
                                                30
Biodisponibilité



 •F = BIODISPONIBILITE du mdt
      •voie i.v., F = 1,
      100% de la dose est dans l’organisme
      •autres voies
       une fraction de la dose atteint la circ. gle
      F=0à1
Biodisponibilité


        F = 90 %              F = 50 %




                   F = 20 %
Types d'analyses

Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu

   •phase I
   •nombreuses observations / individu
   •petit nombre d'IDs
   •conditions controllées
   •critéres d'inclusion restrictifs
   •souvent sujets sains


                                                   33
Types d'analyses

Population

   •phases II, III etc
   •grand nombre d'IDs
   •critères d'inclusion moins restrictifs
   •peu de prélèvements (observations) / ID
   •patients, population cible
Qu'analyse t-on ?
•Les cc plasmatiques au cours du temps
   •du médicament
   •de ses métabolites
   •d'un marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa)

•Les effets au cours du temps
 pharmacodynamie…

•Conditions expérimentales
   •Posologie (dose, voie d'administration, rythme)

•Caractéristiques des individus/patients
Le plus simple
                Analyse non-compartimentale

                Cmax
Concentration




                  45
   (mg/L)




                                         Temps
                        1     2   3       (h)
                       Tmax

                                                 36
Analyse non-compartimentale
Concentration




                     C3           3
   (mg/L)




                     C4                     4
                              2
                                                5

                                                    6
                                                         7
                          1
                                                                Temps
                              t3       t4               t7       (h)


                Additionner les surfaces de tous les trapèzes
Analyse non-compartimentale
                                                                      LnC5- LnC7
                                                     Pente = λz =
                                                                            t7 - t5
                       1000          3
 Log concentration




                                         4
                        100


                                 2             5
                         10
                                                             6

                                1                                       7
                           1                                                     Temps
                                                                                  (h)

                     Attention : le papier semi-log est en base 10 => pente = k/2.3
Analyse non-compartimentale
Concentration




                C3           3
   (mg/L)




                C4                     4
                         2
                                           5

                                               6
                                                        C7/pente
                                                    7
                     1
                                                            Temps
                         t3       t4               t7        (h)
Analyse non-compartimentale
        Paramètres

  •CL = Dose / AUC


  •T1/2 finale


  •pour la voie orale
     •Cmax
     •Tmax
Analyse compartimentale
                   Paramètres
•De 1 à n compartiments
  •CL = k10 * Vc
  •T1/2 d'élimination = Log(2)/ k10

•2 et + compartiments
   •T1/2 de décroissance plasmatique
   •pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, …

•Volumes, V1..Vn
  •relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.
Analyses non-compartimentale
              et compartimentale
•Non-compartimentale
  •pas d'hypothèse de modèle cpt.
  •information limitée
  •extrapolation limitée

•Compartimentale
  •description ("fit") des données
  •rend compte de la dynamique des processus
     •mécanique physio. sous-jacente
  •extrapolation possible : nouv. posologie etc.

Weitere ähnliche Inhalte

Andere mochten auch

Tice et lettres
Tice et lettresTice et lettres
Tice et lettresimoiroux
 
04 f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon
04   f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon04   f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon
04 f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyonCédric Frayssinet
 
Vie Pratique Santé - Luxomed
Vie Pratique Santé - LuxomedVie Pratique Santé - Luxomed
Vie Pratique Santé - LuxomedLuxomed
 
Hippodrome2
Hippodrome2Hippodrome2
Hippodrome2margaux8
 
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperu
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperuPresentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperu
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperuNeo Consulting
 
Programme Alliance Française de Bâle janvier à mars 2016
Programme Alliance Française de Bâle janvier à  mars 2016Programme Alliance Française de Bâle janvier à  mars 2016
Programme Alliance Française de Bâle janvier à mars 2016Bâle Région Mag
 
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacie
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacieSémiologie : campagne Leclerc pharmacie
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacieElodie Mielczareck
 
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...JUAN AGUILAR
 
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1Illich Gálvez
 
Coopération Barreur Equipier - Etude de cas
Coopération Barreur Equipier - Etude de casCoopération Barreur Equipier - Etude de cas
Coopération Barreur Equipier - Etude de casCREPS de Montpellier
 
Ingénieur civil
Ingénieur civilIngénieur civil
Ingénieur civilmanonc
 
Les français et les services 2013
Les français et les services 2013Les français et les services 2013
Les français et les services 2013Vincent DEMULIERE
 
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014A3C - Expert Comptable à Dunkerque
 
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !Smartelia
 

Andere mochten auch (20)

Tice et lettres
Tice et lettresTice et lettres
Tice et lettres
 
Veille aides etat-mars-2011
Veille aides etat-mars-2011Veille aides etat-mars-2011
Veille aides etat-mars-2011
 
04 f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon
04   f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon04   f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon
04 f2000 - 2011 - martiniere-diderot - lyon
 
Vie Pratique Santé - Luxomed
Vie Pratique Santé - LuxomedVie Pratique Santé - Luxomed
Vie Pratique Santé - Luxomed
 
Hippodrome2
Hippodrome2Hippodrome2
Hippodrome2
 
Introduction
IntroductionIntroduction
Introduction
 
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperu
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperuPresentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperu
Presentacion ebranding - Daniel Falcon - #ebrandingperu
 
Programme Alliance Française de Bâle janvier à mars 2016
Programme Alliance Française de Bâle janvier à  mars 2016Programme Alliance Française de Bâle janvier à  mars 2016
Programme Alliance Française de Bâle janvier à mars 2016
 
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacie
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacieSémiologie : campagne Leclerc pharmacie
Sémiologie : campagne Leclerc pharmacie
 
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...
Herramienta software para el cálculo de la radiación solar en superficies con...
 
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1
Plan. estratégica unidad 1 versión 2011 clase1
 
Presentación máster lógica2014
Presentación máster lógica2014Presentación máster lógica2014
Presentación máster lógica2014
 
Breves reflexiones
Breves reflexionesBreves reflexiones
Breves reflexiones
 
Coopération Barreur Equipier - Etude de cas
Coopération Barreur Equipier - Etude de casCoopération Barreur Equipier - Etude de cas
Coopération Barreur Equipier - Etude de cas
 
Ingénieur civil
Ingénieur civilIngénieur civil
Ingénieur civil
 
Les français et les services 2013
Les français et les services 2013Les français et les services 2013
Les français et les services 2013
 
Egoless
EgolessEgoless
Egoless
 
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014
Rsi ACOSS Avis Regularisation - Communiqué du 22 septembre 2014
 
110317rap ciri2010
110317rap ciri2010110317rap ciri2010
110317rap ciri2010
 
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !
Que déléguer à son assistant virtuel, quand on est E-commerçant !
 

Ähnlich wie M1 sante2012 modelisation

Sc phys s2_1er_gp_2014
Sc phys s2_1er_gp_2014Sc phys s2_1er_gp_2014
Sc phys s2_1er_gp_2014Cheikhou Omar
 
Cours electronique conversion de donnees
Cours electronique conversion de donneesCours electronique conversion de donnees
Cours electronique conversion de donneesRachid Richard
 
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires II
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires IIELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires II
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires IIJerome LE NY
 
Merged 20200701-171755.text mark
Merged 20200701-171755.text markMerged 20200701-171755.text mark
Merged 20200701-171755.text markrachidalakaaz
 
Equations différentielles, DUT MP, CM3
Equations différentielles, DUT MP, CM3Equations différentielles, DUT MP, CM3
Equations différentielles, DUT MP, CM3Christophe Palermo
 
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011sunprass
 
Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Mahmoud Hakmouni
 
Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Amine Chahed
 
Exos Cinematique 2008
Exos Cinematique  2008Exos Cinematique  2008
Exos Cinematique 2008atire
 
Projet De ThéOrie Des Circuits
Projet De ThéOrie Des CircuitsProjet De ThéOrie Des Circuits
Projet De ThéOrie Des CircuitsPierreMASURE
 
FiltrageNumérique.pptx
FiltrageNumérique.pptxFiltrageNumérique.pptx
FiltrageNumérique.pptxAyoubELJAFRY1
 

Ähnlich wie M1 sante2012 modelisation (20)

Réacteurs réels
Réacteurs réelsRéacteurs réels
Réacteurs réels
 
Réacteurs réels
Réacteurs réelsRéacteurs réels
Réacteurs réels
 
Sc phys s2_1er_gp_2014
Sc phys s2_1er_gp_2014Sc phys s2_1er_gp_2014
Sc phys s2_1er_gp_2014
 
Cours electronique conversion de donnees
Cours electronique conversion de donneesCours electronique conversion de donnees
Cours electronique conversion de donnees
 
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires II
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires IIELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires II
ELE2611 Classe 4 - Filtres analogiques linéaires II
 
CM4 - Transformée en z
CM4 - Transformée en zCM4 - Transformée en z
CM4 - Transformée en z
 
Slides 2040-3
Slides 2040-3Slides 2040-3
Slides 2040-3
 
Dea project
Dea projectDea project
Dea project
 
Merged 20200701-171755.text mark
Merged 20200701-171755.text markMerged 20200701-171755.text mark
Merged 20200701-171755.text mark
 
A slides 11
A slides 11A slides 11
A slides 11
 
Equations différentielles, DUT MP, CM3
Equations différentielles, DUT MP, CM3Equations différentielles, DUT MP, CM3
Equations différentielles, DUT MP, CM3
 
Examen Blanc 2019 SPC.pdf
Examen Blanc 2019 SPC.pdfExamen Blanc 2019 SPC.pdf
Examen Blanc 2019 SPC.pdf
 
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011
124776153 td-automatique-1 a-jmd-2011
 
Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_
 
Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_Ex transfert 3_em _2010_11_
Ex transfert 3_em _2010_11_
 
Exos Cinematique 2008
Exos Cinematique  2008Exos Cinematique  2008
Exos Cinematique 2008
 
Projet De ThéOrie Des Circuits
Projet De ThéOrie Des CircuitsProjet De ThéOrie Des Circuits
Projet De ThéOrie Des Circuits
 
FiltrageNumérique.pptx
FiltrageNumérique.pptxFiltrageNumérique.pptx
FiltrageNumérique.pptx
 
soutenance
soutenancesoutenance
soutenance
 
Correction emd 1 iex 04
Correction emd 1 iex 04Correction emd 1 iex 04
Correction emd 1 iex 04
 

M1 sante2012 modelisation

  • 1. Modélisation du devenir des médicaments --- Principes d'analyse des données Saïk URIEN EA 3620 Paris Descartes CIC0901 Necker Cochin CRC Paris Centre Hopital Tarnier, 75006 1
  • 2. Pharmacocinétique : •Effet de l’organisme sur le médicament •Pharmacodynamique : •Effet du médicament sur l’organisme
  • 3. Optimisation de la posologie 1.0 Balance entre "efficacité" et "toxicité" TOXICITE 0.8 anti-Xa activity, IU/mL 0.6 0.4 0.2 INEFFICACITE 0.0 0 10 20 30 40 50 60 time, h
  • 4. Pharmacocinétique, Notions essentielles Evaluer le devenir des médicaments aprés administration Absorption Distribution Métabolisme Concentration Elimination Absorption Distribution Distribution Métabolisme Métabolisme Distribution Elimination Elimination Métabolisme Elimination temps 4
  • 5. Analyse compartimentale modélisation : notion de compartiments D A1 (V1) k10 D k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10
  • 6. Analyse compartimentale modélisation : administration D A1 (V1) bolus k10 p.o. D, ka A1 (V1) k10 perfusion R=débit A1 (V1) k10
  • 7. du modèle aux équations... Rate k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10 Principe : débits d'entrée vs. sortie Compartiment A1 •Entrée : Rate + k21*A2 •Sortie : k10*A1 + k12*A1 •Bilan A1 : dA1/dt = -(k10+k12)*A1 + k21*A2 • •Compartiment A2 •Entrée : k12*A1 •Sortie : k21*A2 •Bilan A2 : dA2/dt = k12*A1 - k21*A2
  • 8. du modèle aux équations... Rate k12 A1 (V1) A2 (V2) k21 k10 Remarques sur les unités •A1 et A2, masse (mg par ex.) •V1, V2 , volumes (Cc = A/V) •dA1/dt , masse/temps = débit (ex. mg/h) •Rate , débit d'admin. du Md. (ex. mg/h) •k10, k12, k21, constantes de transfert inverse de temps, 1/T, (ex. h-1 )
  • 9. Analyse compartimentale modélisation : administration Au temps t=0 Voie Dose ds la circulation C(0) ----------------------------------------- Bolus D D/Vd p.o. 0 0 Perfusion 0 0 -----------------------------------------
  • 10. Analyse compartimentale Modélisation, au temps t : A(t) = quantité de Md ds l'organisme dA(t)/dt = Variation de la quantité de Md = 'débit d'entrée' – 'débit de sortie' dA(t)/dt = R - k10.A(t) MT-1 T-1 M débit de sortie débit d'entrée
  • 11. Analyse compartimentale Résolution, cas le plus simple, 1 cpt, bolus i.v. A(0) = D ;; condition initiale dA(t)/dt = -k10 x A(t) ;; variation y' = -k y ;; equ. différentielle => y = y0 e-kt A(t) = D e-k10 t ;; résolution C(t) = D e-k10 t / Vd ;; passage de A à Cnc.
  • 12. Analyse compartimentale Résolution, 1 cpt, administration orale, p.o. Etat initial G(0)= D, G = qté tube digestif, t=0 A(0)= 0, A = qté organisme, t=0 Variations, t dG(t)/dt = -ka G(t) => G(t) = D e-ka t dA(t)/dt = ka G(t) - k10 A(t) d'où dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t)
  • 13. Analyse compartimentale Résolution, administration orale, p.o. ... dA(t)/dt = ka D e-ka t - k10 A(t) Transformée de Laplace Rappel, L(f(t)) = z L(f(t)') = sz - f(0) sz – 0 = ka D /(s + ka) – k10 z ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10)
  • 14. Analyse compartimentale Résolution, administration orale, p.o. ka D z = ----------------- (s + ka)(s + k10) Inversion de la TL, P(s)/Q(s) A(t) = D ( e-ka.t/(k10 - ka) + e-kt/(ka - k10) ) A(t) = D ( e-k10.t - e-ka.t )/(ka – k10) C(t) = D/Vd.(e-k10.t - e-ka.t)/(ka – k10)
  • 15. Analyse compartimentale Résolution, bolus, 2 cpts A(0) = D, A = qté organisme dA1(t)/dt = -k10.A1(t) – k12.A1(t) + k21.A2(t) dA2(t)/dt = +k12.A1(t) - k21.A2(t) D k12 A1 A2 (V1) (V2) k21 k10
  • 16. Analyse compartimentale Résolution, bolus, 2 cpts sz1 - D = -k10.z1 – k12.z1 + k21.z2 sz2 - 0 = +k12.z1 - k21.z2 D(s + k21) z1 = --------------- (s + α)(s + β) k12.D z2 = --------------- (s + α)(s + β)
  • 17. Analyse compartimentale Résolution, bolus, 2 cpts D (k21 - α)e-α.t (k21 - β )e-βt C1(t) = – ( ------------- + ------------ ) V1 (β – α) (α - β) C1(t) = A1(t) / V1 Note : α et β sont des paramètres secondaires, fonction des constantes de transfert k10, k12 et k21 α*β = k10*k21 α + β = k10 + k12 + k21
  • 18. ccc plasmatique, µg/mL 0 5 10 15 20 25 30 35 10 0 5 temps, h 20 15 ccc plasmatique, µg/mL 2 5 10 20 10 0 5 temps, h 15 1 compartiment k10 = pente 20
  • 19. 2 compartiments adefovir plasmatique, µg/mL 3.0 Distribution rapide, pente alpha 2.0 1.0 Phase terminale, pente beta 0.0 0 5 10 15 20 adefovir plasmatique, µg/mL 2.0 temps, h 0.5 0.1 0 5 10 15 20 temps, h
  • 20. Analyse compartimentale clairance D A1 (V1) k10 CL = k10 . V1 (V T-1) Quel que soit le modèle compartimental, si l'élimination part du cpt1
  • 21. Analyse compartimentale Intérêt des transformées de Laplace Soit z(s), TL de f(t) z(0) = {Aire sous la courbe 0-inf de f(t)} = AUC Application 1 cpt, bolus , z(0) = D/k10 1 cpt, oral , z(0) = D/k10 2 cpts, bolus, z(0) = D.k21/(αβ) = D/k10 AUC = z(0)/V = D/(k10.V1) AUC = D / CL CL = D / AUC
  • 22. Exposition. Voies parentérales.Perfusion 40 Durée de perfusion (1h à 8h) 35 a AUC ? 30 a b Concentration (mg/L) 25 2000 mg b c c 20 d d 15 10 5 1000 mg 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (h)
  • 23. Exemples. Voies parentérales.Bolus black LINE 1st DOSE 3.143 10.00 CL 0.222 Vss 3.91 Item Value T1/2 %AUC alpha 1.19 0.584 56.4 5.00 beta 0.0255 27.2 43.6 red LINE 1st DOSE 3.143 2.00 CL 0.295 Vss 3.91 Item Value T1/2 %AUC 1.00 plasma, µg/mL alpha 1.41 0.492 63.5 beta 0.0285 24.3 36.5 0.50 blue LINE 1st DOSE 3.143 CL 0.238 Vss 3.91 0.20 Item Value T1/2 %AUC alpha 1.23 0.561 58.1 0.10 beta 0.0262 26.4 41.9 0.05 0 10 20 30 40 temps, h
  • 24. Exemples. Voies parentérales.Perfusion 80 red LINE 1st DOSE 10000 concentration.plasma, mg/L 60 CL 20 Vd 10 Item Value T1/2 %AUC k10 2 0.346 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 time, h
  • 25. Exposition. Voie orale 18 AUC ? a 1000 mg a 16 14 b b Concentration (mg/L) 12 750 mg c 10 d 500 mg 8 c 6 250 mg 4 d 2 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Temps (h)
  • 26. Exemples. Voie orale, adm. chronique V1<-605 L CL<-NOIR 36 L/h, ROUGE 81.3 L/h KA<-0.795 h-1 6 ccc plasmatique, µg/mL 1 2 3 4 0 5 0 10 20 30 40 temps, h
  • 27. Pharmacocinétique, Demi-vie Demi-vie, T1/2 = T(C/2) - T(C ) Concentration C C/2 T(C ) T(C/2) temps 27
  • 28. Pharmacocinétique, Exposition .. Clairance Exposition = Aire sous la courbe des cc Exposure = Area Under the Cc curve Clairance = DOSE / AUC0->∞ Concentration extrapolation tLast -> ∞ aire sous la courbe de t=0 à tLast AUC "area under curve" temps tLast 28
  • 29. Pharmacocinétique, Clairance Notion d'exposition au médicament : AUC Clairance = CL = DOSE / AUC0->∞ donc AUC = CL / DOSE 29
  • 30. Pharmacocinétique, Clairance Notion d'équilibre, Css débit d'entrée = débit de sortie D / INTERV = Css * CL Css = Debit / CL Exemple 100 mg / jour = 100/24 = 4.16 mg h-1 Css = 4.16 mg h-1 / 5 L h-1 = 0.83 mg/L 30
  • 31. Biodisponibilité •F = BIODISPONIBILITE du mdt •voie i.v., F = 1, 100% de la dose est dans l’organisme •autres voies une fraction de la dose atteint la circ. gle F=0à1
  • 32. Biodisponibilité F = 90 % F = 50 % F = 20 %
  • 33. Types d'analyses Conventionnelle : étude détaillée pour chaque individu •phase I •nombreuses observations / individu •petit nombre d'IDs •conditions controllées •critéres d'inclusion restrictifs •souvent sujets sains 33
  • 34. Types d'analyses Population •phases II, III etc •grand nombre d'IDs •critères d'inclusion moins restrictifs •peu de prélèvements (observations) / ID •patients, population cible
  • 35. Qu'analyse t-on ? •Les cc plasmatiques au cours du temps •du médicament •de ses métabolites •d'un marqueur (enoxaparine -> act. anti Xa) •Les effets au cours du temps pharmacodynamie… •Conditions expérimentales •Posologie (dose, voie d'administration, rythme) •Caractéristiques des individus/patients
  • 36. Le plus simple Analyse non-compartimentale Cmax Concentration 45 (mg/L) Temps 1 2 3 (h) Tmax 36
  • 37. Analyse non-compartimentale Concentration C3 3 (mg/L) C4 4 2 5 6 7 1 Temps t3 t4 t7 (h) Additionner les surfaces de tous les trapèzes
  • 38. Analyse non-compartimentale LnC5- LnC7 Pente = λz = t7 - t5 1000 3 Log concentration 4 100 2 5 10 6 1 7 1 Temps (h) Attention : le papier semi-log est en base 10 => pente = k/2.3
  • 39. Analyse non-compartimentale Concentration C3 3 (mg/L) C4 4 2 5 6 C7/pente 7 1 Temps t3 t4 t7 (h)
  • 40. Analyse non-compartimentale Paramètres •CL = Dose / AUC •T1/2 finale •pour la voie orale •Cmax •Tmax
  • 41. Analyse compartimentale Paramètres •De 1 à n compartiments •CL = k10 * Vc •T1/2 d'élimination = Log(2)/ k10 •2 et + compartiments •T1/2 de décroissance plasmatique •pour chaque phaseλ1, λ2, λ3, ou α, β, … •Volumes, V1..Vn •relient la quantité et la cc de M ds ch cpt.
  • 42. Analyses non-compartimentale et compartimentale •Non-compartimentale •pas d'hypothèse de modèle cpt. •information limitée •extrapolation limitée •Compartimentale •description ("fit") des données •rend compte de la dynamique des processus •mécanique physio. sous-jacente •extrapolation possible : nouv. posologie etc.