1. Tratamiento de la Artritis Reumatoide ARTRITIS REUMATOIDEA DAVID SEVILLA RODRIGUEZ SERVICIOS MEDICINA INTERNA Y REUMATOLOGIA HVLE

4. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Articulación % pacientes MCF, IFP 91 Muñecas 78 Rodillas 64 Hombros 65 Tobillos 50 Pies 43

7. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad (7) Deformidades articulares

8. ARTRITIS REUMATOIDE: La enfermedad Factores de mal pronóstico. Factor reumatoide en la sangre. Nódulos reumatoides. Mujeres jóvenes. Elevado número de articulaciones inflamadas al comienzo Ascenso marcado de reactantes de fase aguda. Marcadores genéticos: antígenos HLA D/DR.

10. DIAGNÓSTICO

11. DIAGNÓSTICO

12. Avance de la sinovitis reumatoide. En la figura se ilustran la evolución de los mecanismos patógenos y los cambios patológicos finales implicados en el desarrollo de la sinovitis reumatoide. Las fases propuestas para la artritis reumatoide son una fase de inicio de la inflamación inespecífica, seguida de una fase de amplificación debida a la activación de las células T, para terminar con una fase final de inflamación crónica con lesión hística. La fase inicial de inflamación inespecífica puede ser inducida por diversos estímulos, y puede durar un periodo prolongado de manera asintomática o con síntomas leves. Cuando se activan las células T de memoria por reacción a diversos péptidos presentados por las células presentadoras de antígeno en personas con predisposición genética, se amplifica la inflamación con estímulo de la producción local de factor reumatoide e incremento en la capacidad de mediación de la lesión hística. FISIOPATOLOGIA

13. Histología de la sinovitis reumatoide. A. Características típicas de la inflamación reumatoide con hiperplasia del revestimiento sinovial ( flecha ) e infiltrados mononucleares en el tejido conjuntivo bajo este revestimiento ( flecha doble ). B. Imagen a mayor aumento del infiltrado inflamatorio constituido predominantemente por linfocitos T CD4+, alrededor de las vénulas poscapilares ( flecha ). FISIOPATOLOGIA

14. Citoquinas en espacio sinovial

16. Tratamiento AR Educación Terapia física AINEs y Analgésicos Esteroides Drogas inmunosupresoras Agentes biológicos

26. En escala rápida desde 10 mg/semana durante el primer mes Persiste actividad Se aumenta a 15 mg/semana el 2ºmes y a 20 mg/semana el 3º mes No obtenido el objetivo Cambio de tratamiento

27. hemograma, bioquímica hemática con función renal, hepática y albúmina cada 2 meses. Leucopenia (< 4.000), trombopenia (<100.000), pancitopenia, Elevación de la tensión arterial Hipoalbuminemia mantenida se recomienda reducir la dosis o valorar otra terapia alternativa MONITORIZACIÓN

30. 1.3- Leflunomida (Arava®) Comprimidos 10,20 y 100 mg

36. OTROS

37. Cloroquina e Hidroxicloroquina

39. Absorción rápida por TGI Riñón Hígado Bazo Pulmón Ojos Piel Orina Leche materna Retinopatías (se tiende a hidroxicloro- quina) (acumulación) Fenilbutazona, fcos. hepatotóxicos, AMG, digoxina y fcos. que provoquen lesión ocular Monitorización

42. OTROS INMUNOSUPRESORES

43. CICLOSPORINA Sandimmun® 50 y 250 mg ampollas Sandimmun® 25, 50 y 100 mg cáps.

46. Dosis: 2.5 mg/kg/día en 2 tomas 4-8 semanas Δ0.5 mg en función de las concentraciones plasmáticas Máximo de 5 mg/kg/día Su eficacia suele comenzar a las 8-12 semanas Función renal cada 2 semanas hasta dosis estable Tensión arterial: si > 140/90 en 2 determinaciones, disminuir un 25 % la dosis o añadir un antihipertensivo ( nifedipino) Monitorizar:

48. AZATIOPRINA 50 mg comprimidos y viales

50. CICLOFOSFAMIDA Genoxal® 1 g viales

54. AGENTES BIOLÓGICOS

57. TNF α ANTAGONISTAS TNF=tumor necrosis factor; IgG1=immunoglobulin G-rich fraction Anderson PJ. Sem Arthritis Rheum . 2005;34:19-22.

62. Tocilizumab

63. Tocilizumab

64. IL-6 Mechanism of Action Competitive Inhibition by Tocilizumab P Signaling via the mIL-6R: Restricted expression on hepatocytes, neutrophils, subsets of T-cells Trans-signaling via the sIL-6R: Expands the IL-6 responsiveness to all cells expressing gp130 signaling complex Signaling of IL-6 via Membrane Bound and Soluble Receptors Adapted from Rose-John S, Expert Opinion on Ther Targets 2007, Vol. 11, 613-624

65. IL-6 is Produced by Multiple Cell Types and Is Associated with Numerous Biologic Activities 1,2 P Monocytes/ macrophages T-cell activation Endothelial cells Mesenchymal cells, fibroblasts/ synoviocytes Hepatocytes Acute-phase response Hepcidin, CRP ↓ CYP450 Maturation of megakaryocytes Thrombocytosis Osteoclast activation Bone resorption B-cells Hyper-  -globulinemia Auto-antibodies (RF) Adapted from 1 Firestein GS. Nature. 2003; 423:356-361. 2 Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Disc . 2003; 2:473-488. IL-6

66. Rituximab In RA

67. NEJM Jun 17 2004 Rituximab In RA

68. Papel Potencial de las células B en la inmunopatogénesis de la AR ( Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986) Pérdida cartílago IL-6 B cell T cell Macrophage Dendritic cell IL-10 TNF-  TNF-  IL-10 RF Fija complemento Inflamación sinovial Daño inflamatorio TNF-  B cell IL-6 B cell Plasma cell RF RF RF RF IL-1

70. Ruderman EM and Pope RM (2006) Drug Insight: abatacept for the treatment of rheumatoid arthritis Nat Clin Pract Rheumatol 2: 654 – 660 doi:10.1038/ ncprheum0345 The two-signal hypothesis of T-cell activation and the potential mechanism of action of abatacept in the blockade of T-cell co-stimulation

76. GRACIAS Los médicos meten drogas que no conocen, en un cuerpo que conocen todavía menos. Voltaire