Permbledhje e rrugeve qe ndjekin barnat dhe helmet (ksenobiotiket-substancat e huaja) prej momentit te ekspozimit deri tek eliminimi I tyre.

1. Punuar nga Zeqir Kryeziu | Janar 2016
BIOTRANSFORMIMI I
BARNAVE DHE HELMEVE
KIMI TOKSIKOLOGJIKE
Prof. Dr. Bashkim Kastrati
Universiteti i Prishtinës
Fakulteti i Mjekësisë
Departamenti i Farmacisë

2. • Gjatë jetës ne jemi të ekspozuar ndaj shumë ksenobiotikëve, me të cilët
mund të biem në kontakt në mënyrë aksidentale apo edhe të vetëdijshme.
• Ksenobiotikët sipas origjinës mund të jenë:
 Sintetik-industrial (shumica e barnave, pesticidet, insekticidet, herbicidet,
metalet e rënda, radioizotopet, aerosolet, oksidet e ndryshme etj)
 Mikrobike (zakonisht toksinat e baktereve dhe fungjeve)
 Bimore (zakonisht alkaloidet dhe toksinat si metabolitë tjerë sekondar të
bimëve)
 Shtazore (helmet te insektet, merimangat, gjarperinjët, akrepët etj)
• Disa raste kur ne mund të biem në kontakt me këto substanca:
Terapia me barna, marrja e produkteve ushqimore të kontaminuara (metale të
rënda, pesticide, insekticide, kontaminant mikrobiologjik, aditive dhe
konservues), ndotës të ajrit (okside, diokside në forme gazi ose aerosole),
terapi herbale (herbat e kontaminuara, alkaloide dhe toksina të ndryshme),
sulm nga kafshët helmuese.
Hyrje

3. Ngjyruesit:
Sudan Red
I II III IV
[H3C-Hg]+
Aditivet
Hormonet Barnat
CO
O3 ne lartesi te vogla
Pb
PM NO2
SO2
Pesticidet
Sub.mbrojtese
-N=N-

4. Rrugët e hyrjes dhe daljes së ksenobiotikëve

5. Koncepte të përgjithshme për biotransformim të ksenobiotikëve
• Studimi i parë i biotransformimit të ksenobiotikëve në njerez u bë në vitin
1841 kur Ure gjeti ac.hipurik në urinën e njerëzve që iu ishte administruar
ac.benzoik.
• Studimi i parë i interaksionit në biotransformim u bë nga Hoffman në vitin
1877 kur ai vërtetoi se kinina zvogëlon formimin e ac.hipurik nga
ac.benzoik.
• Biotransformimi është tërësia e reaksioneve që i ndodhin një komponimi
(kenobiotiku), si rezultat i aktivitetit enzimatik ose metabolik në organizmat
e gjallë. (Sipas McGraw-Hill Companies, 2003)
Përjashtim nga ky definicion: Disa reaksione joenzimatike të biotransformimit:
hidroliza e disa estereve të ac.karboksilik dhe ac.fosforik, redukdimi i sulfoksideve në
sulfide (rabeprazoli), tautomerizimi keto-enol (talidomidi), dhe konjugimi i disa
ksenobiotikëve me glutation.
• Gjatë biotransformimit ksenobiotiku i cili ka natyrë lipofilike dhe që
absorbohet mirë nga TGI konvertohet në komponim me natyrë hidrofilike i
cili lehtë ekskretohet me urinë dhe bilë (rritet tretshmëria në ujë).
Përjashtim nga ky rregull: gjatë reaksioneve të metilimit dhe acetilimit zvogëlohet
tretshmëria në ujë e disa ksenobiotikëve.

6. Koncepte të përgjithshme për biotransformim të ksenobiotikëve
• Gjatë biotransformimit mund të ndryshojnë vetitë biologjike të ksenobiotikut:
a) aktivizim: etanoli(oksidim)acetaldehid
b) ndryshim josensitiv: fluoksetine(N-demetilim)norflouksetine
c) detoksifikim: acetaldehide(oksidim)acid acetik
• Substancat që kanë veprim biologjik (farmakologjik), por që nuk i
nënshtrohen metabolizmit quhen substanca metabolikisht inerte
(psh:manitoli-diuretik osmotik)
• Biotransformimi varet nga ekspozimi ndaj ksenobiotikut psh. Nga
administrimi i barit (First-pass)
• Mëlçia është vendi kryesor i biotransformimit të barnave por enzimat
biotransformuese gjenden edhe në veshka, mushkëri, plazmë, ind nervor,
lëkurë dhe TGI (sekrecionet digjestive, flora bakteriale, dhe enterocite).
• Me rëndesi të madhe janë edhe transporterët, të cilët kanë shumë ndikim në
qarkullimin e metabolitëve (kapjen dhe eleminimin e tyre), të cilët ndahen në
dy familje të mëdha ABC(ATP Binding Cassetes) dhe SLC (Solute
Cariers).
Ne literaturë moderne transporteret njihen si faza III e biotransformimit

7. Fazat e biotransformimit të barnave
• Ndarjen në dy faza të biotransformimit e bëri profesori i biokimisë në
Universitetin e Londrës- R.T Williams–Detoxification Mechanisms (1959)
Në këtë libër ai paraqiti që komponimet fillojnë biotransformimin me fazën
e parë-jo sintetizuese, në të cilën përgatiten për fazën e dytë sintetizuese dhe
komponimet e përfituara janë më pak të helmueshme dhe hidrofile dhe më
lehtë ekskretohen.
Kritikat ndaj këtij koncepti kaq të përgjithshëm:
1. Disa komponime hyjnë direkt në reaksionet e konjugimit (faza 2) pa hyrë
fare në fazën 1.Psh: Acetaminofeni konjugohet direkt
glukoronim>sulfonim. (Jossephy et al., 2005)
2. Disa komponime së pari hyjnë në reaksonet e fazës 2 pastaj fazës 1.
Psh:Gemfibrozili së pari konjugohet me acid glukoronik, pastaj oksidohet
nga CYP450. (Ogilive et al.,2006). Ose izoniazidi  (N-acetil
konjugim)(hidroksilim)acid nikotinik.
3. Disa barna që përmbajnë mbetje të ac.karboksilik (NSAIDs), pasi
glukoronohen u rritet toksiciteti. (Fung et al., 2001)

8. Akumulimi në inde
Eliminimi
Ksenobiotiku
Ksenobiotiku
metabolikisht inert
Produktet e fazës
së parë
Eliminimi
Reaksionet e
fazës së parë
Përshtatur nga Casarett & Doul’s Toxicology 7th Edition (2008)
Reaksionet e
fazës së dytë Produktet e fazës
së dytë

9. • Reaksionet e fazës së parë : Oksidimi, reduktimi dhe hidroliza
Reaksione të grupeve funksionale (-OH, -NH2, -SH or –COOH)
❶ Oksidimi mund të jetë:
1.Mikrozomal
 Mikrozome të retikulumit endoplasmatik të lëmuar (SER) – Oksidazat
mikrozomale me funksion të përzier (MFO):
• CYP450
• FMO (Flavin Monooksigjenazat)
2. Jomikrozomal
 Mitokondrie : Monoamino-oksidazat (MAO)
 Citozol:
• Ksantin Oksidaza (XO) dhe Aldehid Oksidaza (AOX) [Molibden-enzimat]
• Alkool dehidrogjenazat dhe Aldehid dehidrogjenazat
Faza e parë e biotransformimit

10. • Sistemi CYP450 që është përgjegjës për biotransformim gjendet në
mikrozome të SER (mëlçi, enterocite, mushkëri dhe veshka).
• CYP enzima ka edhe në mitokondrie por ato janë përgjegjëse për
biosintezë dhe katabolizëm të hormoneve steroide, acideve biliare,
vitaminave A dhe D, acideve yndyrore, eikozanoideve.
• Grupi prostetik i CYP450 është protoporfirina IX që ka të inkorporuar
Fe3+(ferric) i cili kur reduktohet në Fe2+(ferrous) është i aftë të lidhë O2 dhe
CO. Që me metoda spektroskopike kompleksi i Hemit me CO si inhibitor i
fuqishëm ka absorbim maksimal në 450nm (prej nga edhe rrjedhi emri).
• Reaksioni themelor I CYP450 është monooksigjenimi:
(S)RH + O2 + NADPH + H+
 (P) ROH + H2O + NADP+
CYP450
max-abs
CYP450-CO complex
450nm
CO or O=O

11. NADPH
NADPH-CYP450
reductase
2e-
NADPH-CYP450
reductase
e-
NADH
Cytochrome b5 e-
Fe IV
Mekanizmi i përgjithshëm i ciklit katalizues të CYP450
NADH-Cyt b5
reduktaza
e-
Fe IV
Detajet e hapit të ⑥

12. NADH NADH-Cyt b5 reduktaza  Citokromit b5CYP450
NADPH  NADPH-CYP450 reduktazesCYP450

13. CYP450 reaksionet
1. a. Hidroksilimi ne karbonin alifatik ose aromatik (C-H)
1. b. Hidroksilim ne azot (N-H)

14. 2. Epoksidimi

15. 3.a. N-dealkilim
3.b. O-dealkilim

16. 4. Deaminim oksidativ
3.c S-dealkilim
6-methylmercaptopurine 6-Mercaptopurine
inaktiv
antikanceroz (aktiv)

17. 5. Desulfurim oksidativ

18. 6. Dehidrogjenim
CYP2E1
CYP1A2
CYP3A4
H2O
CYP3A4
Nifedipine
Bllokator i kanaleve Ca2+(hipertension, angina pec.)
Metabolit piridine
Inaktiv
NO2 NO2
N-Acetyl-p-benzoquinoneimine
(NAPBQI)
Hepatotoksik
Acetaminophen
Analgjetik dhe antipiretik

19. FMO – Flavin Monooksigjenazat
Sikurse CYP edhe këto janë
enzima mikrozomale dhe kërkojnë
prezencën e NADPH dhe O2.
Ekziston ne 6 izoformat:
FMO1…FMO6.
Shumë reaksione që katalizohen
nga FMO mund të katalizohen
edhe nga CYP.
FMO katalizon oksidimin ne N:
• Aminave terciare nukleofilike 
N-okside
• Aminave sekondare 
Hidroksilamina dhe Nitrone
• Aminave primare 
Hidroksilamina dhe Oksime
Substratet që i nënshtrohen oksidimit nga FMO janë nukleofile të dobëta të cilat
përmbajnë azot, sulfur, fosfor dhe selen. FMO mund të inhibohen nga disa
substrate por nuk induktohen.

20. Substratet më të njohura të FMO:
• Barnat: dimetilanilina, imipramina, cimetidina, tiobenzamidi, klorpromazina,
prometazina, tamoksifeni.
• Pesticidet: forati, fonofosi, metiokarbi.
• Agjensët mjedisor: kancerogjen(2-acetilaminofluoreni), neurotoksik
(nikotina dhe MPTP metil fenil trihidroksi piridina – produkt anesor i
sintezës së meperidinës)
• Dieta dhe substancat endogjene: trimetilamina, metionina, konjugatet e
cisteinës etj.
1. Shembuj të N-oksidimit nga FMO:
FMO reaksionet

21. 2. Shembuj te S-oksidimit nga FMO:
Substancë endogjene volatile
Në aktivitet të ulët të FMO3,
TMA akumulohet dhe shkakon sindromen
e aromës së peshkut
Substancë e tretshme në ujë,
ekskterohet me urinë
Trimetilamina
Trimetilamine N-oksidi

22. Sulindac sulfoxide
(prodrug)
Sulindac sulfone
(inactive)
FMO3
3. Shembuj te oksidimit ne P:
FMO
(insekticid)

23. Oksidimi jo-mikrozomal
1. Monoamine oksidazat (MAO) mitokondrie
2. Molibden enzimat: Ksantin oksidaza (XO), Ksantin dehidrogjenaza (XD)
dhe Aldehid oksidaza (AOX)-citosol.
3. Alkool dehidrogjenza dhe Aldehid dehidrogjenaza
1. Monoamin oksidazat (MAO)
MAO –gjenden në mitokondrie të hepatociteve, qelizave të veshkëve, trurit,
zemrës, mushkërive, placentës dhe pllakeza. Kryejnë deaminimin e
aminave biogjene si: dopaminë, serotoninë, adrenalinë, noradrenalinë
(MAO), histaminë, putrescinë, kadaverinë (diamin dhe poliamin oksidazat).
DAO dhe PAO gjenden në indet jo-neuronale(mëlçi, intestine dhe placentë)
në citozol.
• R-CH2NH2 + FAD  R-CH=NH + FADH2
• R-CH=NH + H2O  R-CH(OH)-NH2
• R-CH(OH)-NH2  R-CH=O + NH3
• FADH2 +O2  FAD + H2O2 stres oksidativ(nivel i ulët katalazave)

24. MAO – janë enzima që përmbajnë FAD. Katalizojnë vetëm reaksionet e
aminave primare duke e konvertuar ato amina në aldehide përkatëse dhe
duke formuar amoniak. Si pranues i elektroneve është O2.
MAO gjendet në dy forma MAO-A (katekolaminergjike) dhe MAO-
B(serotoninergjike). Përmes inhibitorëve selektiv ose joselektiv ndikojmë në
deaminim të substancave endogjene në gjendje patologjike, por edhe në
deaminim të disa agjentëve të jashtëm(ekzogjen).
• Psh. Ne përdorim Moklobemidin si inhibitor i MAO-B që vepron si
antidepresant (rrit nivelet e serotoninës në tru).
• MPTP është produkt anësor i prodhimit të Meperidinës, ai kalon
barrierën gjak-tru dhe nga MAO (MAO-B) të astrociteve konvertohet në
MPDP+, pastaj auto-oksidohet në MPP+ që është një neurotoksinë dhe
që përmes transporterëve të dopaminës deponohet në neuronet
Dopaminergjike duke bllokuar respiracionin qelizor të atyre neuroneve
dhe duke shkaktuar vdekjen e tyre (sëmundja e Parkinsonit). Në këtë
rast ne duhet të zgjedhim një inhibitor selektiv të MAO-B (L-Deprenyl)
ose një inhibitor jo selektiv (Paragyline).

25. Përmbajnë FAD dhe Mo si pterin-Mo-inium kofaktor dhe dy qendra FeS.
Pranues të elektroneve O2 molekular (XO dhe AO) kurse NAD+ (XD)
Këto enzima kryejnë reaksione të oksidimit që oksigjenin e marrin nga uji
në vend se ta marrin nga O2. Pastaj heqjen e 2H+ nga substrati e bën O2 i
cili ka pranuar elektronet, duke formuar H2O2. Oksidimi ndodh në karbonin
α (hidroksi-imini(tautomerizim) α-aminoketon)) i cili ka densitet më të
vogël të elektroneve (rast i kundërt me oksidimin nga CYP). Për këtë arsye
substratet e Mo-enzimave janë substrate potencialisht shumë të dobëta për
tu biotransformuar nga CYP.
2. Molibden enzimat (Ksantin oksidaza, Ksantin dehidrogjenaza dhe
Aldehid oksidaza)
Ngjashëm edhe hipoksantinen  acid urik
Shkaku I
kontraindikimit te
alopurinolit me
6MP-toksicitet i
palcës së
eshtrave.
Deficienca
Tiopurinmetiltransferaza-
TPMT (toksicitet)

26. 3. Alkool dehidrogjenaza (ADH) dhe Aldehid dehidrogjenaza (ALDH)
Këto enzima gjenden në citozol dhe përmbajnë NAD. ADH metaloenzimë
Zn (oksidon alkoolet alifatike dhe aromatike), enzimë saturabël që në
përqëndrime më të ulëta se Km ndjek kinetikën e rendit të parë kurse në
përqëndrime sa Km ose më të mëdha ndjek kinetikën e rendit zero. ALDH
oksidon shumë metabolitë dhe ksenobiotikë.
Fomapizol
inhibues kompetitiv
Inhibues ireversibil

27. Oksidimi i etanolit  acid acetik (përfshirje e shumë organeleve)

28. ❷ Reduktimi mund të jetë:
a. Mikrozomal (nitro-reduktim) CYP
b. Citozolik (aldo-keto reduktim) AKR (karbonil reduktaza ka edhe ne mikrozome-rasti pentoksifilines)
c. Mikrobial (azo-reduktim) enzimat e florës bakteriale
• a. Nitro-reduktimi (reduktim 6e-)
• a. Reduktim dehalogjenues
Me të njëjtin mekanizëm: kloramfenikoli  metabolit aril-amine (toksik)

29. • b. Reduktimi në grupen karbonil
Karbonil reduktaza

30. • c. Azo-reduktimi (flora mikrobiale)

31. ❸ Hidroliza (ndarje e molekulës përmes ujit) :
a. Hidrolazat humane
b. Hidrolazat mikrobiale
Hidrolazat humane: karboksil esterazat, acetil/butiril-koline esterazat,
fosfataza alkaline, paraoksonazat, epoksid hidrolazat dhe lipaza pankreatike.
Karboksil esterazat gjendet në citozol, mikrozome, lizozome të hepatociteve
Kolin esterazat gjenden në plazmë, tru(vetem AChe), muskuj dhe eritrocite,
së bashku me paraoksonazat kryejnë hidrozilën në plazmë.
Karboksil esterazat dhe Kolin esterazat shkëputin lidhjet estere dhe me dobët
lidhjet amide të derivateve të acidit karboksilik.
Barnat që inaktivizohen nga hidroliza: Esmolol (β-antagonist), Klopidogrel,
Procainamidi(antiaritmik), Sukcinil-kolina etj.
Probarnat qe aktivizohen nga hidroliza: Enalapril, Fenofibrat, Pipotiazine
palmitat (antipsikotik)

32. Fosfataza alkaline gjendet në anen luminale të enterociteve
inaktive aktive
Paraoksonazat (Laktonazat) kryejn hidrolizën e organofosfateve (pesticidet,
helmet e luftës), organofosfineve, estere aromatike të acidit karboksilik,
karbonate ciklike dhe laktoneve (spironolakton). Enzima që përmbajnë
kalcium. Te njerezit është në tri izoforma hPON1(HDL-anti-
aterosklerotik)…hPON3 që kryesisht gjenden në mikrozome të hepatociteve
dhe plazmë.
(a) lovastatin (ia) spironolakton

33. Hidrolazat mikrobiale hidrolizojnë probarnat laksative.

34. Në fazën e dytë bëjnë pjesë reaksionet e konjugimit duke përfshirë:
glukoronimin, sulfonimi, acetilimin, metilimin, konjugimin me glutation,
aminoacide (glicine). Reaksionet e konjugimit njihen edhe si fazë
sintetizuese ku kofaktoret bashkohen me grupet funksionale të metabolitëve
të krijuar nga reaksionet e fazës së parë.
Këto reaksione kryhen në tendencë të zvogëlimit të toksicitetit dhe në rritje të
tretshmërisë në ujë dhe inaktivizim, por jo çdo herë ndodhë ashtu.
Me përjashtim të reaksioneve të metilimit dhe acetilimit, reaksionet tjera
rezultojnë në rritje të tretshmerisë në ujë të ksenobiotikut që lehtësojnë në
ekskretim me urinë dhe/ose bilë.
Glukoronimi, sulfonimi, acetilimi dhe metilimi janë reaksione sintetizuese që
kryhen me aktivizim të kofaktorëve përkatës.
Konjugimi me aminoacide ose glutation kryhet me aktivizim të ksenobiotikut.
Enzimat konjuguese janë citozolike me përjashtim të UDP-
glukoronoziltransferazës (enzimë mikrozomale).
Faza e dytë e biotransformimit

35. 1. Glukoronimi është konjugim me acid glukoronik ku si kofaktor është
UDPGA. Ky reaksion katalizohet përmes UDP-glukoronoziltransferazës që
gjendet në retikulum endoplazmatik(në faqen luminale te membranave të ER)
në mëlçi por edhe indet tjera të veshkave, TGI, mushkëri, lëkurë, tru, mukoza
nazale etj. Vendi i glukoronimit në ksenobiotik ose metabolit të tij, janë
heteroatomet nukleofilike të pasura me elektrone (O, N dhe S). Glukoronimi
shpien te formimi i etereve estereve karboksile, aminave primare e sekondare
aromatike e alifatike dhe sulfhidrileve. Kofaktori sintetizohet në citozol dhe
transportohet brenda ER përmes transportereve të nukleozideve.
Po ashtu bilirubina si e di-glukoronuar ekskretohet me bilë.
Kloramfenikoliurine
Acidi Valproik (anti-epileptik)
urine
Lamotrigina (anti-epileptik)urine
UDPGA

36. 2. Sulfatimi mundëson formimin e estereve të ac.sulfurik të cilat janë shumë
të tretshme në ujë. Sulfatimi kryhet nga sulfotransferazat (SULT) të cilat
gjenden pothuajse në të gjitha indet sikur enzimat për glukoronim. Por këto
nuk gjenden në ER por në aparat të Golxhit dhe citozol ku aktiviet për
biotransformim të ksenobiotikëve kanë vetëm SULT citozolike. Si kofaktor i
këtyre reaksioneve është PAPS (3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulfate).
Acetaminofeniurine
Shumica e konjugateve të
sulfatimit ekskretohen me
urinë, por ato që ekskretohen
përmës bilës, hidrolizohen nga
sulfatazat, kurse te konjugatet
e glukoronimit nga
glukoronidazat. Këto enzima
mikrobiale kontribuojnë në
qarkullimin enterohepatik dhe
në vështirësi eleminimi, ose
edhe në formim të produkteve
toksike
PAPS

37. 3. Metilimi – Edhe te këto reaksione atakohet heretoatomi nukleofilik i pasur
me elektrone. Tek këto reaksione zvogëlohet tretshmeria në ujë (me
përjashtim të N-metilimit të ksenobiotikëve që përmbajnë piridine, që pastaj
formohet joni amonium i cili është më i tretshëm në ujë-rasti i nikotinës).
Kofaktor janë S-adenozil metionina (SAM)-dhurues i karboneve dhe ATP.
Kurse enzimat janë metil-transferazat (MT).
6-Merkaptopurina
NMT
SAM
Hg2+ [CH3-Hg]+(CH3)2HgMetalet e rënda
SAM & Vit. B12

38. 4. Acetilimi fillon me
aktivizim të Acetil CoA
(shkëputet acetili dhe
transferohet në mbetjen
cisteine të NAT) pastaj
sinteza në ksebobiotik
përmës N-acetil
transferazës (NAT). NAT
gjenden në citozol të
hepatociteve.
Atakohen grupet
hidroksile, amino dhe tiole.
Acetil CoA

39. 5. Konjugimi me aminoacide(kryesisht me glicinë por mund të ketë edhe
aminoacide të tjera si cisteinë, ac.glutamik, taurinë)- Te këto reaksione së
pari ndodh aktivizimi i ksenobiotikut përmes CoA, duke u formuar një derivat i
CoA (XS-CoA)-kjo ndihmohet nga ATP dhe katalizohet nga Acil-CoA
sintetaza(ACS) e cila gjendet në matriksin mitokondrial. Pastaj përmes
aminoacid N-aciltransferazes (enzimë mitokondriale dhe citozolike)
inkorporohet aminoacidi në atë vend duke zëvendësuar CoA. Ndodh në mëlçi
dhe veshka.
karboksil amide

40. 6. Konjugimi me Glutation- Glutationi GSH(γ glutamil-cisteinilglicinë)
~Glu-Cys-Gly është një tripeptid i cili në këtë rast është kofaktor. GSH ka
atomin S të grupit tiol të cisteinës si nukleofile(të pasur me elektrone) dhe
përmes tij reagon me substanca elektrofile duke formuar konjugate të
glutationit, duke mbrojtur proteinat nga atakimi i elektrofiles psh (NAPBQI N-
acetil-p-benzokinonimini si metabolit i acetaminofenit). Enzima katalizuese
është Glutation S-transferaza (GST) e cila është enzime citozolike, por mund
të ndodhet edhe në mikrozome, mitokondrie, nukleus peroksizome të
hepatociteve. Konjugatet e glutationit transportohen për në gjak përmes ABC
transporterëve, pastaj konvertohen në acid merkapturik dhe në veshka si
konjugat i merkapturat-cisteinë ekskretohen me urinë. Glutationi GSH

41. Reaksioni Enzimat Kofaktori Substratet
Glukoronimi
UDP-glukoronizil
transferazat
(UGT)
UDP-
glukoronat
OH (morfina, acetaminofen,
propofol)
COOH (diklofenak, furosemid,
bilirubin) dhe N (lamotrigina)
Sulfatimi
Sulfotransferazat
(SULT)
PAPS
OH – pravastatin
N-oksid -minoksidil
Konjugimi me
Glicine
*AcetilCoA
sintetaza
*Glicine N-
acetiltransferaza
ATP
CoA
Glicine
COOH – acidi salicilik, acidi
benzoik, acidi nikotinik
Konjugimi me
Glutation
Glutation S-
transferaza
(GST)
Glutationi
(GSH)
Karbon elektrofilik – acidi
etakrinik, akroleina, NAPBQI
Acetilimi
N-acetil
transferazat
(NAT)
Acetil CoA
NH2 – sulfametoksazol,
izoniazid, prokainamid,
hidralazine
Metilimi Metil transferazat
S-adenozil
metionina
(SAM)
OH: L-Dopa
N: Nikotina
SH: 6-Merkaptopurina

42. CYP izoenzimat
Tek njerëzit janë 57 CYP izoenzima të
cilat janë të përfshira në shumë
procese metabolike, por në
biotransformim të ksenobiotikeve
marrin pjesë vetëm 18 prej tyre, ato
janë të familjeve CYP1,2 dhe 3 që janë
të lokalizuara në mikrozomet e
retikulumit endoplazmik të lëmuar.
Nomenklatura e tyre psh tek rasti i
CYP3A4, numri 3 përfaqëson
familjen(izoenzimat në të njejten familje
duhet të kenë së paku 40% strukturë
kimike të njejtë), shkronja A përfaqëson
nënfamiljen(izoenzimat në të njejten
nënfamilje duhet të kenë së paku 55%
strukturë kimike të njejtë) dhe numri 4
përfaqëson gjenin specifik.

43. CYP izoenzimat më të rëndësishme në biotransformim
CYP3A4/5 – metabolizojnë mbi gjysmën e barnave. Janë prezente në mëlçi
dhe zorrë. Metabolizojnë shumicën e bllokatorëve të kanaleve të kalciumit,
benzodiazepinave, inhibitorët e HIV proteazës, inhibitorët e HMG-CoA
reduktazës, antibiotikët makrolide, buspirone; sildenafil, tamoxifen etj.

44. CYP2C9 – ibuprofen, tolbutamide, glipizide, irbesartan, losartan, celecoxib,
fluvastatin, phenytoin, sulfamethoxazole, tamoxifen, tolbutamide, warfarin.
Inhibohet nga: fluconazole, isoniazid, tiklopidina
Indukohet nga: rifampina
CYP2C19 - omeprazole, diazepam, fenitoin, fenobarbitone, amitriptiline,
klomipramine, ciklofosfamid, progesteron.
Inhibohet nga: fluoksetina, fluvoksamina, ketokonazoli, lansoprazoli,
omeprazoli, tiklopidina.
CYP2D6 – amitriptiline, kaptopril, kodeine, haloperidol, imipramine,
meperidine, ritonavir, tamoksifen, odanserton, omeprazol
Inhibohet nga: amiodaroni, cimetidina, metadoni, sertralina, kinidina.
Indukohet nga: karbamazepina, fenobarbitali, fenitoina, rifampina.
PM – 5-10% e kaukazianeve.
CYP1A2 – acetaminofen, kafeine, amitriptiline, estradiol, fenacetine,
prokarbazine, verapamil, tamoksifen.
Inhibohet nga: ciprofloksacina, klaritromicina, ketokonazoli.
Indukohet nga: pirja e cigares, fenitoina, rifamoina, fenobarbitali etj.

45. Faktorët që ndikojnë në biotransformim
Për të treguar gjithmonë efekt të dëshirueshëm, për të pasur siguri terapia
dhe biodisponibilitet duhet që gjithmonë të merren parasysh faktorët që
ndikojnë në biotransformim, që pastaj terapia të individualizohet dhe jo të jetë
shabllon për të gjithë pacientët me atë sëmundje.
Faktorët gjenetik – farmakogjenetika i studion këto raste të polimorfizmit të
gjeneve (mutacioneve), ekspresionim të lartë të gjeneve përgjegjëse për
metabolizim të barnave.
Faktorët fiziologjikë: mosha, gjinia, shtatezania, ndryshimet në florën
normale të zorrëve, sëmundjet e ndryshme.
Faktorët farmakodinamik: doza, shpeshtësia dhe rruga e administrimit.
Faktorët mjedisor: ekspozimi ndaj ksenobiotikëve si barnat, helmet, ndotësit
e ndryshëm, dieta etj.

46. Kalimi i parë nëpër mëlçi

48. Induksioni
Induksioni
Induksioni – ndodh kur një ksenobiotik
shpejton biotransformimin e ksenobiotikut
tjetër duke zvogëluar përqendrimin
plazmatik të këtij të fundit, këtë e bën duke
e nxitur transkriptimin e gjeneve
përgjegjëse për enzimën që metabolizon
këtë ksenobiotikun e dytë ose duke shtuar
transporterët efluks.
Këto transkriptime ndërmjetësohen nga
receptorët AhR-aryl hydrocarbon receptor,
CAR-constitutive androstane receptor dhe
PXR- pregnane X receptor.
Indukuesi mund të jetë i shumë
izoenzimave psh fenobarbital indukon të
gjitha CYP2 (perveç CYP2D) dhe CYP3A4,
kurse etanoli indukon vetëm CYP2E1

49. Rritja e inaktivizmit të vetvetës (Autoindukimi) – Autoindukimi ndodh
kur komponimi është edhe substrat edhe induktor enzimatik psh.
Barbituratet janë edhe induktor edhe substrate të CYP2 dhe CYP3A4.
Rritja e inaktivizmit të njërit bari që bashkadministrohet me një bari
tjetër – Psh fenobarbial dhe varfarin (zvogëlohet efekti antikoagulant e
varfarinës)
Rritja e toksicitetit të rasti I bashkadministrimit – Psh Etanoli është
induktor i CYP2E1, dhe acetaminofeni është substrat i CYP2E1 përmes së
cilës kthehet në metabolit shumë toksik NAPBQI. Ngjashëm rrit edhe
formimin e trifluoroacetil klorurit nga anestetiku halotan që ai metabolit
mund të shkaktojë Hepatitin.

50. Inhibimi
Inhibimi
Inhibimi - është rasti me i shpeshtë i
ndërveprimit të barnave. Në të
shumtën rasteve devijon
biotransformimin e rregullt të një bari,
në metabolite tjera apo edhe duke e
akumuluar brenda qelizave deri në
nivele toksike. Por sot inhibimi
shfrytezohet për të rritur efektin e një
bari duke e zvogëluar inaktivizimin e tij.
Zvogëlimi i inaktivizimit - Një antiviral antiHIV(ritonavir) inhibon CYP3A4
duke e përmirësuar profilin farmakokinetik të një antivirali antiHIV tjetër
(sequinavir). Ky princip përdoret edhe tek luftimi i kancereve, ku jepen
barna që bllokojnë ekspresionin e gjeneve për transportere apo
modifikojnë aktivitetin e enzimave metabolizuese të antikancerogjenëve,
duke e mbajtur barin për kohë të pershtatshme brenda qelizave
kancerogjene për të luftuar kancerin, (dmth përdorim barna ndihmuese në
terapi antikanceroze, inhibues të transporterëve dhe enzimave
biotransformuese).

51. Referencat
1. Casarett, Louis J. Casarett and Doull's Toxicology: The Basic Science of
Poisons. 7th ed. (pp.161-169) New York: McGraw-Hill Medical Pub.
Division, 2008.
2. Hodgson E. A Textbook of Modern Toxicology. 4th ed. (pp.115-128) New
Jersey: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, 2010.
3. Burcham P. An Introduction to Toxicology. 2nd ed. (pp.76-82) London:
Springer-Verlag, 2014.
4. McQueen C. Comprehensive Toxicology. 2nd ed. (pp.137-150) North
Carolina: Elsevier, 2010.
5. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman’s: The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. (pp.88-92) New York:
McGraw-Hill Companies, 2011.
6. Walsh C, Schwartz-Bloom R. Levine’s Pharmacology: Drugs actions and
reactions. 7th ed. (pp.175-183) London and New York: Taylor & Francis,
2005.
7. Prough R, Hein D, (University of Louisville). Hepatic Metabolism: Phase 1
and Phase 2 Xenobiotic Metabolism. YouTube Web.
(https://www.youtube.com/watch?v=3xBmWDW0mqw) 24 Sep. 2014.