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フェーズⅠ/Ⅱ
における
ベイジアン・アダプティブ・メソッド
福島県⽴医科⼤学医学部
健康リスクコミュニケーション学講座
⽵林由武
17/03/18	
第28回REQUIRE研究会		
ベイズ統計を用いた臨床試験:	ベイジアン・アダプティブ・デ...
発表の構成 2	
第II相a
第II相b
第I/II相
シームレス
単群第II相試験の適応的デザイン
適応的ランダム化デザイン
第I/II相適応型シームレスデザイン
基本 第I/II相試験のおさらい
17/03/18	
第28回REQUIRE研...
第I/II相試験の概要 3	
17/03/18	
第28回REQUIRE研究会		
ベイズ統計を用いた臨床試験:	ベイジアン・アダプティブ・デザイン	
東京医科歯科大学湯島キャンパス:	14:30-17:45	
第I相試験の⽬的
 新治療 (薬...
第⼆相試験の⽬的
•  有効性の初期評価
– 無効な薬剤を排除する
– さらなる検証が必要な新薬を特定する
•  安全性と毒性の詳細な定義
– 種類
– 頻度
•  試験にかかるコストは最⼩限にしたい
– 無効な治療に暴露させる患者を最⼩限にす...
適応型デザインの流⾏ 5	
適応型デザインの研究
完遂25件 (2013年)
そのうち、第II相試験が15件
Hatfield, I., Allison, A., Flight, L., Julious, S. A., & Dimairo, M...
第2相試験のデザイン
•  第2相a:単群デザイン
– 頻度流: Gehan, Simonの2段階デザイン
– ベイズ流: 事後確率/予測確率によるモニタリング
•  第2相b:群間⽐較デザイン (無作為化)
– 頻度流: pick the w...
発表の構成 7	
第II相a
第II相b
第I/II相
シームレス
単群第II相試験の適応的デザイン
適応的ランダム化デザイン
第I/II相適応型シームレスデザイン
基本 第I/II相試験のおさらい
17/03/18	
第28回REQUIRE研...
通常の単群第⼆相試験
•  例数設計: 2値アウトカム (治療反応あり1, なし0)
–  Type I error (α): 0.1,
–  Type II error (β): 0.1 (power=0.90)
–  H0: p = 0.2...
2段階デザイン
2段階デザイン
9	
患者N1人登録	 患者N2人追加登録	
試験中止	
治療反
応数がX1
以上か?	
第1段階	 第2段階	
yes	
no	
第一段階:		
	一定数の患者登録後、X1人の治療反応がなければ、	
	対立仮説...
2段階デザイン
Gehanの2段階デザイン
10	
患者N1人登録	 患者N2人追加登録	
試験中止	
治療反応
数が1人
以上か?	
第1段階	 第2段階	
yes	
no	
第一段階:		
	一定数の患者登録後、1人も治療反応がなければ、	...
Gehanのデザイン 11	
第一段階の例数:	N1=log (β ) / log(1-p)
True	response	
0.1	 0.2 0.3	 0.4	 0.5	
β	 .05	 29 14	 9	 6	 5	
第二段階の例数	
N= ...
2段階デザイン
Simonのデザイン
12	
n1人登録	 n2人追加登録	
試験中止	
y1がr1以
上か?	
第1段階	 第2段階	
yes	
no	
y1+y2がr
以上か?	
yes	
no	
有効	
無効	
n1=1段階の登録例数;	...
任意のαとβの制約の下で、
以下いずれかの最適基準を満たす、
各段階の登録患者数(n1, n2)と反応数 (y1, y2) を探す.
最適基準
1) 最適2段階デザイン (optimal two stage design):
帰無仮説の下での期...
例) Simonの2段階デザイン
> library(clinfun)
# pu: 標準治療の(許容不能な)反応率 =0.1
# pa: 新薬の許容可能な反応率 =0.3
# ep1: α (第1種の過誤率) = 0.1
# ep2: β (第...
頻度流の2段階デザイン
•  中間解析で得られた情報を⽤いるので、⼀発
勝負のsingle-stageデザインよりまし
•  第⼀段階も第⼆段階も、事前に設定した例数
で固定される
– マルチサイトの研究で、各施設同様のリクルート
状況を確保す...
ベイズ流第II相試験デザイン
•  事後確率に基づくモニタリング
– それまでに蓄積されたデータに基づいて、反応率
の事後分布を求め、その分布から得られる事後確
率に基づいて判断を下す。
•  予測確率に基づくモニタリング
– それまでに蓄積さ...
2項⽬分布 (binomial distribution)
•  独⽴なベルヌーイ試⾏ (2値の反応をとる試⾏)を
n回⾏った時の成功数(k)が従う確率分布
k ~ binomial (θ, n)
例) 患者を10⼈ (n回)治療して、何⼈治療...
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θ:p...
2項⽬分布 (binomial distribution)
例) 患者を10⼈治療して、何⼈治療に成功 (反応:k)するか
治療反応数 (3)~binomial (反応率 (0.3),治療⼈数(10))
19	
反応数	(k)	
確率	
反応確...
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θ:p...
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事後分布が得られたら… 21	
pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn)	
10人治療して...
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事後確率によるモニタリング 23	
library(ph2bayes)	
stopbound_post(0.05,	“fuLlity”,	40,	0.6,	1.4,	15,	35,	0.2)	#	無益性による中止境界	
stopbound_po...
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事後分布が得られたら… 24	
pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn)	
10人治療して...
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事後分布から事後予測分布へ 25	
pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn)	
10人治療...
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予測確率によるモニタリング 27	
予測確率:
   事後予測分布に従う確率pEが標準治療pS以上になる確率
    
PP = P(x | y)I{(Pr(pE > pS | y, x) ≥θT
x=0
N−n
∑ }
1.	Y=i	 2.	...
予測確率によるモニタリング 28	
予測確率:
   事後予測分布に従う確率pEが標準治療pS以上になる確率
    
PP = P(x | y)I{(Pr(pE > pS | y, x) ≥θT
x=0
N−n
∑ }
1. Y=i	 2. ...
ph2bayesパッケージ
library(ph2bayes)
#予測確率によるモニタリング
stopbound_pred(.10, "futility”, 40, 0.6, 0.4, .60, .90)
29	
1 2 3 4 5 6 7 8...
モニタリング⼿法による⽐較 30	
	
Lee,	J,	StaLsLcal	ConsideraLons	for	Phase	II	Trials	and	AdapLve	Designs,	ACT	china	hAp://www.csco.org....
発表の構成 31	
第II相a
第II相b
第I/II相
シームレス
単群試験の適応的デザイン
群間⽐較の適応的デザイン
第I/II相適応型シームレスデザイン
基本 第I/II相試験のおさらい
17/03/18	
第28回REQUIRE研究会	...
第II相b試験
•  有効性の事前評価を群間⽐較によって⾏う
32	
新薬A	 標準薬	
登録
患者	
新薬B	
ランダム割付	
(割付確率	1:1)	
反応率A	
60%	
反応率C	
30%	
反応率B	
50%	
新薬のうち有効な見込みが...
第II相b試験
•  通常の例数設計
– 2群の⽐率の差を検出する例数設計
•  新薬Aの反応率: 50%, 新薬Bの反応率: 40%
•  α =0.05 (両側), β = .90, 標本サイズ⽐= 1:1
•  必要例数: 538名 !!...
Pick the Winner design
•  有効性の事前評価を群間⽐較によって⾏う
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新薬A	 標準薬	
登録
患者	
新薬B	
ランダム割付	
(割付確率	1:1)	
反応率A	
60%	
反応率C	
30%	
反応率B	
45...
ベイズ流の第II相b
•  予測確率による試験モニタリング
– Phase IIa と同様に、中間解析時点のデータから
予測確率を推定し、試験の早期中⽌を判断
•  適応的ランダム化
– 予測確率に応じて、割付確率を変動させ、⾒込み
の⾼い治療...
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ベイズ流: 単純な2群⽐較
•  2群間の⽐較:
– 各群の治療反応率の事後分布を求めて⽐較
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事...
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θ:probability o...
ベイズ流: 予測確率
•  2群間の⽐較:
– 中間モニタリングの例
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治療A	 治療B	 Pr	(A	>	B)	 Pr	(A	<	B)	
N	 データ	 データ	 頻度流	 ベイズ流	 頻度流	 ベイズ流	
40	 5/10	 2/10...
ベイズ流の適応的ランダム化
•  適応的ランダム化
– 各群の治療反応率に応じて、割付確率を適宜変更
させ、⾒込みの⾼い治療に患者の多くが割付られ
るようにする⽅法
– ベイズ流に限らず、頻度流でも適応的ランダム化
の⽅法が複数提唱されているが...
ベイズ流の適応的ランダム化
•  適応的ランダム化: 2群の場合
– 事後分布からPA < PB の確率を求めて、その確率
に基づいて、割り付け確率を与える
40	
π(λ, γ) = λγ / (λγ + (1-λ γ))
λ = Pr(PA...
ベイズ流の適応的ランダム化
–  事後確率に適応的ランダム化のシミュレーション
41	
Thall, P. F., & Wathen, J. K. (2007). Practical Bayesian adaptive randomisatio...
ベイズ流の適応的ランダム化
•  多群の⽐較: 固定参照型適応的ランダム化
–  固定された参照点(p0)と⽐較してランダム化確率を定める
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ベイズ流の適応的ランダム化
•  多群の⽐較: 固定参照型適応的ランダム化
1.  ⽐較集団の事後反応率の平均を参照として、各群の反応
率を⽐較
2.  最も反応率が低い群を除いた残りの群の事後反応率の平
均を参照として、残りの群の反応率を⽐較...
発表の構成 44	
第I相
第II相
第I/II相
シームレス
群逐次デザイン
第II相試験の適応型デザイン
第I/II相適応型シームレスデザイン
概要 第I相/第II相試験の基本
17/03/18	
第28回REQUIRE研究会		
ベイズ統...
第I相試験のベイズ流デザイン
•  連続再評価法 (continuous reassessment design)
– 毒性発現確率
•  容量⽔準j
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0 1 2 3
std.dose
...
第I相試験のベイズ流デザイン
•  連続再評価法 (continuous reassessment design)
46	
Power.LN.bcrm<-
bcrm(stop=list(nmax=18),	#	最大症例数
data=data,p...
第I/II相シームレス
•  研究事例を紹介
47	
Yuan,	Y.,	&	Yin,	G.	(2011).	
Bayesian	phase	I/II	adapLvely	
randomized	oncology	trials	with	
co...
Take Home Message
•  ベイズ流の試験デザインは、規模が⼩さく早
期中断が考慮される第II相試験で有⽤。
•  事後分布から、事後確率や予測確率を求める
ことで、試験を継続的にモニタリングし、早
期中断の判断を柔軟実施可能
•...
JustGiving 統計学で検索! http://justgiving.jp/p/886 REQUIRE研究会は、臨床疫学系の研究者が、統計学の継続学習をする場です。こうした取り組みは、公的研究費や⺠間財団か
らの⽀援を受けることは難しい状況...
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フェーズI/IIに置けるベイジアン・アダプティブ・メソッド

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第28回REQUIRE研究会
ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン
東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45

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フェーズI/IIに置けるベイジアン・アダプティブ・メソッド

  1. 1. フェーズⅠ/Ⅱ における ベイジアン・アダプティブ・メソッド 福島県⽴医科⼤学医学部 健康リスクコミュニケーション学講座 ⽵林由武 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45 ytake2 [at] fmu.ac.jp
  2. 2. 発表の構成 2 第II相a 第II相b 第I/II相 シームレス 単群第II相試験の適応的デザイン 適応的ランダム化デザイン 第I/II相適応型シームレスデザイン 基本 第I/II相試験のおさらい 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45
  3. 3. 第I/II相試験の概要 3 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45 第I相試験の⽬的  新治療 (薬)の推奨容量を決定 - 最⼤耐容量 (MTD: maximum tolerated dose) - 容量制限毒性 (DLTs: dose-limiting toxicities)   上記2つのトレードオフから推奨容量を決める 第II相試験の⽬的 新治療 (薬)の有益な作⽤発現の確認 有害事象 (毒性)のモニタリング -  新薬の有効性 (or 毒性)を単群で検討 (IIa) (標準治療との⽐較にはヒストリカルコントロールなどを利⽤、直接⽐較なし) -  新薬 (単群or複数群)の有効性を標準治療と直接⽐較 (IIb)
  4. 4. 第⼆相試験の⽬的 •  有効性の初期評価 – 無効な薬剤を排除する – さらなる検証が必要な新薬を特定する •  安全性と毒性の詳細な定義 – 種類 – 頻度 •  試験にかかるコストは最⼩限にしたい – 無効な治療に暴露させる患者を最⼩限にする – 有効or無効を⽰すために最低限必要な患者を登録 4 試験結果を途中でモニタリングして、試験早期中止の可否を判断
  5. 5. 適応型デザインの流⾏ 5 適応型デザインの研究 完遂25件 (2013年) そのうち、第II相試験が15件 Hatfield, I., Allison, A., Flight, L., Julious, S. A., & Dimairo, M. (2016). Adaptive designs undertaken in clinical research: a review of registered clinical trials. Trials, 17(1), 150. 第II相試験で適応型デザインが人気? hAp://www.ispytrials.org/trials hAps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/arLcles/PMC4211116/ 有名研究もPhase II
  6. 6. 第2相試験のデザイン •  第2相a:単群デザイン – 頻度流: Gehan, Simonの2段階デザイン – ベイズ流: 事後確率/予測確率によるモニタリング •  第2相b:群間⽐較デザイン (無作為化) – 頻度流: pick the winner -  ベイズ流:予測確率に基づく適応的ランダム化 6
  7. 7. 発表の構成 7 第II相a 第II相b 第I/II相 シームレス 単群第II相試験の適応的デザイン 適応的ランダム化デザイン 第I/II相適応型シームレスデザイン 基本 第I/II相試験のおさらい 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45
  8. 8. 通常の単群第⼆相試験 •  例数設計: 2値アウトカム (治療反応あり1, なし0) –  Type I error (α): 0.1, –  Type II error (β): 0.1 (power=0.90) –  H0: p = 0.20 (無効な治療反応率) –  H1: p=0.40 (有効な治療反応率) •  N= 36 –  11以上の治療反応があれば、有効 (H0を棄却しH1を⽀持) 8 真の結果 H0: 新薬無効 H1: 新薬有効 測定結果 H0: 新薬無効 β H1: 新薬有効 α 通常、中間解析を行い、早期中止の可能性を検討する
  9. 9. 2段階デザイン 2段階デザイン 9 患者N1人登録 患者N2人追加登録 試験中止 治療反 応数がX1 以上か? 第1段階 第2段階 yes no 第一段階: 一定数の患者登録後、X1人の治療反応がなければ、 対立仮説(H1:新薬有効)を棄却 -> 無益性による試験終了 第二段階: X1人以上の反応があれば、患者登録を予定症例まで続け反応率を検討 ※ Phase II試験では、有効な治療を見逃さないようにβは小さ目に設定 (.75-.85)
  10. 10. 2段階デザイン Gehanの2段階デザイン 10 患者N1人登録 患者N2人追加登録 試験中止 治療反応 数が1人 以上か? 第1段階 第2段階 yes no 第一段階: 一定数の患者登録後、1人も治療反応がなければ、 対立仮説(H1:新薬有効)を棄却 -> 無益性による試験終了 第二段階: 1人以上の反応があれば、患者登録を予定症例まで続け反応率を検討
  11. 11. Gehanのデザイン 11 第一段階の例数: N1=log (β ) / log(1-p) True response 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 β .05 29 14 9 6 5 第二段階の例数 N= p×(1-p)/(精度2) N2=N-N1 p1: 第一段階の反応率 p : 全体での反応率 <- p1 + CI.upper*SE1 SE1: 1段階目の標準誤差 <- sqrt(p1*(1-p1)/n1)) ※ Gehanデザインでは、αは制御していない 例) β = 0.05, p=0.2の場合   第1段階の治療反応数が 14名中1⼈以下ので試験中⽌ 例) 第一段階で14名中5名の反応があった場合 標準誤差(精度)=0.1とすると p1 = 5/14 = 0.357 SE1 = sqrt(0.357 ×(1-0.357)/14)=0.128 p = 0.357 + 1.15 (75%信頼区間の上限) ×0.128= 0.504 N= (0.504 ×(1-0.504))/(0.1^2) = 25 N-N1 = 11    必要追加例数は11人
  12. 12. 2段階デザイン Simonのデザイン 12 n1人登録 n2人追加登録 試験中止 y1がr1以 上か? 第1段階 第2段階 yes no y1+y2がr 以上か? yes no 有効 無効 n1=1段階の登録例数; n2=2段階の登録例数 Y1 = 1段階の反応数; Y2 = 2段階の反応数 X1= 1段階の無益性基準; X =試験全体の無益性基準 α (Type I error)の制御: 真に新薬が無効である時、有効であると誤って判断する確率をα以下にしたい β (Type II errorの制御): 本当に有効な時、無効であると誤って判断する確率をβ以下にしたい ​ 𝐏 𝐫⁠( 𝒚 𝟏> 𝒓 𝟏) ∩(y1+y2>r)|p=p0 < 𝛼 ​ 𝐏 𝐫⁠( 𝒚 𝟏> 𝒓 𝟏) ∩(y1+y2>r)|p=p1 ≤ 1-𝛽 (e.g, .05) (e.g, .90)
  13. 13. 任意のαとβの制約の下で、 以下いずれかの最適基準を満たす、 各段階の登録患者数(n1, n2)と反応数 (y1, y2) を探す. 最適基準 1) 最適2段階デザイン (optimal two stage design): 帰無仮説の下での期待標本サイズ E(N|H0)を最⼩にする 2) ミニマックスデザイン (minimax design): 試験全体の最⼤標本サイズ n1+n2を最⼩にする Simonの2段階デザイン 13 E(N | H0 ) = n1 + n2 × Pr(r1 +1≤ y1 ≤ r | p = p0 ) P(y1 | p)P(y2 | p) y2>r−y1 ∑ y1>r1 ∑ = n1 y1 # $ % % & ' ( ( py1 (1− p)n1−y1 n2 y2 # $ % % & ' ( ( y2>r−y1 ∑ y1>r1 ∑ py2 (1− p)n2−y2 1段階⽬と2段階⽬の治療反応数 (y1, y2)は独⽴として、 真の治療反応率の元で「有効」と判断する確率は Pr{(y1 > r1)∩(y1 + y2 > r)| p} =
  14. 14. 例) Simonの2段階デザイン > library(clinfun) # pu: 標準治療の(許容不能な)反応率 =0.1 # pa: 新薬の許容可能な反応率 =0.3 # ep1: α (第1種の過誤率) = 0.1 # ep2: β (第2種の過誤率) = 0.1 > ph2simon(pu, pa, epi1,epi2)$out optimal design: 第⼀段階12⼈中1⼈以下の反応で無益性による中⽌ 第⼆段階35⼈中12⼈以下の反応で新薬無効 minimax design: 第⼀段階16⼈中1⼈以下の反応で無益性による中⽌ 第⼆段階25⼈中4⼈以下の反応で新薬無効 14 r1 n1 r n E (N|p0) PET (p0) 1 16 4 25 20.37 0.51 2 18 4 26 20.13 0.73 3 21 4 27 21.91 0.85 4 25 4 28 25.29 0.90 1 17 5 29 23.22 0.48 1 15 5 30 21.76 0.55 1 14 5 31 21.06 0.58 1 13 5 32 20.19 0.62 1 13 5 33 20.57 0.62 1 13 5 34 20.95 0.62 1 12 5 35 19.84 0.66 1 13 6 36 21.71 0.62 2 17 6 37 21.76 0.76 2 17 6 38 22.00 0.76
  15. 15. 頻度流の2段階デザイン •  中間解析で得られた情報を⽤いるので、⼀発 勝負のsingle-stageデザインよりまし •  第⼀段階も第⼆段階も、事前に設定した例数 で固定される – マルチサイトの研究で、各施設同様のリクルート 状況を確保することが困難 – ⻑期間の追跡は、その間に研究者の熱が冷めるw – 事前設定せずに中間解析すると、前提が崩れて無 意味になる 15 柔軟に試験結果をモニタリングして、中止判断ができたら良いな…
  16. 16. ベイズ流第II相試験デザイン •  事後確率に基づくモニタリング – それまでに蓄積されたデータに基づいて、反応率 の事後分布を求め、その分布から得られる事後確 率に基づいて判断を下す。 •  予測確率に基づくモニタリング – それまでに蓄積されたデータに基づいて、反応率 の事後分布を求め、その後のデータがこの分布に 従うと仮定した上で、有効と判断される確率に基 づいて判断を下す(Predictive Probability: PP) 16
  17. 17. 2項⽬分布 (binomial distribution) •  独⽴なベルヌーイ試⾏ (2値の反応をとる試⾏)を n回⾏った時の成功数(k)が従う確率分布 k ~ binomial (θ, n) 例) 患者を10⼈ (n回)治療して、何⼈治療に成功 (反応:k)するか 治療反応数 (3)~binomial (反応率 (θ),治療⼈数(10)) 17 theta: 0.7 theta: 0.8 theta: 0.9 theta: 0.4 theta: 0.5 theta: 0.6 theta: 0.1 theta: 0.2 theta: 0.3 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 k p 治療人数 確率
  18. 18. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF ベイズの定理 18 P(θ|D) P (θ) × P(D|θ) 尤度 事前分布 事後分布 ∝ × ベイズの定理を治療反応 (2項分布)のパラメータ推定に活用する ∝ pE: 関心のある反応率, yn: 反応数, n : 登録人数 αE : ベータ事前分布のパラメータ1, βE: ベータ事前分布のパラメメータ2 yn|pE〜Binomial (yn, n-yn) pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) pE〜Beta (αE, βE) データ取る前に予想される 治療反応率の分布 データから得られる 治療反応率の尤度 尤度に事前情報を加味した 治療反応率の分布
  19. 19. 2項⽬分布 (binomial distribution) 例) 患者を10⼈治療して、何⼈治療に成功 (反応:k)するか 治療反応数 (3)~binomial (反応率 (0.3),治療⼈数(10)) 19 反応数 (k) 確率 反応確率 (p) 尤度 尤度: パラメータを変数とした確率モデル k~Binomial (x|p,n) (尤度は確率ではないので、積分しても1にならない) 2項分布 k〜binomial (x|p, n) パラメータ(p)を固定して、データ (n)を変化 データ (n)を固定して、パラメータを変化 10人治療して3人反応する確率が最も高い 10人治療して3人の反応があった場合、 反応確率が0.3の尤もらしさが一番高い
  20. 20. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 事前分布の影響 20 yn|pE〜Binomial (yn, n-yn) pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) pE〜Beta (αE, βE) Beta(1, 1 ) Beta(2, 10) Beta(10, 2) Beta(5, 5) Bin (3, 7) Bin (3, 7) Bin (3, 7) Bin (3, 7) 10人治療して、3人治療反応があった場合の、θ(pE)の事後分布 Beta(1+3, 1+7 ) Beta(2+3, 10+7) Beta(10+3, 2+7) Beta(5+3, 5+7) 無情報事前分布 懐疑的事前分布 楽観的事前分布 臨床的事前分布
  21. 21. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 事後分布が得られたら… 21 pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) 10人治療して、3人治療反応があった場合の、θ(pE)の事後分布 Beta(2+3, 10+10-3) 事後確率によるモニタリング 予測確率によるモニタリング Lee and Liu (Clinical Trials 2008) Thall and Simon (Biometrics 1994)
  22. 22. 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0123456 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0123456 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0123456 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0123456 事後確率によるモニタリング 22 事後確率: Pr (pE>ps+δ|y) - 事後分布に従う確率pEが標準治療の反応率pS+δ以上になる確率      Pr(pE > pS +δ | y) = {1− F(p+δ;αE + y,βE + n − y)} f (p;αS,βS )dp 0 1−δ ∫ 有効性による試験中止 θU: 優越性境界値, 通常0.95〜0.99 Pr (pE>ps|y)≧θU を満たすyの最小の整数 y≧ Unで有効性による試験中止 PSの 事前分布 PEの 事後分布 PSの 事前分布 PEの 事後分布 無益性による試験中止 θL: 無益性境界値, 通常0.01〜0.05 Ln : Pr (pE>ps+δ|y)≦θLを満たすyの最大の整数 y≦ Lnで無益性による試験中止 事後分布のPEが 95%PS以上 事後分布のPEが PS+δ以上なのが 0.05%以下 δ: 最低限必要な標準治療による反応率との群間差
  23. 23. 事後確率によるモニタリング 23 library(ph2bayes) stopbound_post(0.05, “fuLlity”, 40, 0.6, 1.4, 15, 35, 0.2) # 無益性による中止境界 stopbound_post(0.95, “superiority”, 40, 0.6, 1.4, 15, 35, 0.2) # 有効性による中止境界 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 n superiority 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 futility 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 中⽌境界例数 セッティング 最大症例数: Nmax=40, 標的薬の反応率の事前分布: PE~beta (0.6,1.4) 標準薬の反応率の事前分布: PS~beta (15,35) 最小限の反応率の増分: δ =0.2 試験データを随時モニタリングして、中止判断可能な反応数が観測されたら試験中止
  24. 24. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 事後分布が得られたら… 24 pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) 10人治療して、3人治療反応があった場合の、θ(pE)の事後分布 Beta(5, 17) 事後確率によるモニタリング 予測確率によるモニタリング Lee and Liu (Clinical Trials 2008) Thall and Simon (Biometrics 1994) 治療反応率(pE)の事後分布
  25. 25. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 事後分布から事後予測分布へ 25 pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) 10人治療して事後分布を得たあと、そのからさら17名追加したら、結果はどうなりそうか? Beta(16.6, 7.4) X|yn〜Beta-binomial (m, αE+yn, βE+n-yn) Beta-Binomial(17, 16.6, 7.4) 事後分布 2段階目の予測データの尤度 事後予測分布 pE|(yn,xn)〜Beta (αE+yn+xn, βE+N-yn-xn) Beta(16.6+i, 24.4-i) 事後分布に從う反応率 (PE)に 基づいて、反応数をランダムに 17名分発生させる (ベータ二項分布から) 中間解析時の反応数と そこから追加したサンプルでの 反応数のもとでのPEの分布
  26. 26. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF ベイズの更新 26 P(θ|D) P (θ) × P(D|θ) 尤度 事前分布 事後分布 ∝ × 事後分布を次の段階の事前分布において治療反応 率を推定 ∝ pE: 関心のある反応率, yn: 反応数, n : 登録人数 αE : ベータ事前分布のパラメータ1, βE: ベータ事前分布のパラメメータ2 中間解析時点の 治療反応率の分布 事後分布から生成 される追加データの尤度 予測データに中間解析情報 を加味した治療反応率分布 pE|yn〜Beta (αE+yn, βE+n-yn) Beta(16.6, 7.4) X|yn〜Beta-bin (m, αE+yn, βE+n-yn) Beta-Bin (17, 16.6, 7.4) 事後分布 予測データの尤度 予測データの事後予測分布 pE|(yn,xn)〜Beta (αE+yn+xn, βE+N-yn-xn) Beta(16.6+i, 24.4-i)
  27. 27. 予測確率によるモニタリング 27 予測確率:    事後予測分布に従う確率pEが標準治療pS以上になる確率      PP = P(x | y)I{(Pr(pE > pS | y, x) ≥θT x=0 N−n ∑ } 1. Y=i 2. Pr(Y=i|x) 3.Bi =Pr(p > 0.60|x, Y=i)) 4. Bi > .90 5. 2*3 0 0 0.0059 0 0 1 0 0.014 0 0 2 0.0001 0.03 0 0 3 0.0006 0.059 0 0 4 0.002 0.105 0 0 5 0.0057 0.175 0 0 6 0.0134 0.268 0 0 7 0.0275 0.382 0 0 8 0.0496 0.509 0 0 9 0.0793 0.635 0 0 10 0.1128 0.749 0 0 11 0.1425 0.841 0 0 12 0.1586 0.909 1 0.1586 13 0.153 0.952 1 0.153 14 0.1244 0.978 1 0.1244 15 0.0809 0.991 1 0.0809 16 0.0379 0.996 1 0.0379 17 0.0107 0.999 1 0.0107 X|yn〜Beta-binomial (m, αE+yn, βE+n-yn) Beta-Binomial(17, 5, 17) pE|(yn,xn)〜Beta (αE+yn+xn, βE+n-yn-xn) Beta(5+6, 17-6) 尤度からもとめる 事後予測分布からもとめる
  28. 28. 予測確率によるモニタリング 28 予測確率:    事後予測分布に従う確率pEが標準治療pS以上になる確率      PP = P(x | y)I{(Pr(pE > pS | y, x) ≥θT x=0 N−n ∑ } 1. Y=i 2. Pr(Y=i|x) 3.Bi =Pr(p > 0.60|x, Y=i)) 4. Bi > .90 5. 2*3 0 0 0.0059 0 0 1 0 0.014 0 0 2 0.0001 0.03 0 0 3 0.0006 0.059 0 0 4 0.002 0.105 0 0 5 0.0057 0.175 0 0 6 0.0134 0.268 0 0 7 0.0275 0.382 0 0 8 0.0496 0.509 0 0 9 0.0793 0.635 0 0 10 0.1128 0.749 0 0 11 0.1425 0.841 0 0 12 0.1586 0.909 1 0.1586 13 0.153 0.952 1 0.153 14 0.1244 0.978 1 0.1244 15 0.0809 0.991 1 0.0809 16 0.0379 0.996 1 0.0379 17 0.0107 0.999 1 0.0107 PP=.565 反応率が17人中12人以上で あれば、H1:標準薬より有効 と判断する確率が.909~.999 θLを0.10とすると、 PP > θLで、 無益性による試験中断なし -> 試験を継続
  29. 29. ph2bayesパッケージ library(ph2bayes) #予測確率によるモニタリング stopbound_pred(.10, "futility”, 40, 0.6, 0.4, .60, .90) 29 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121314 15161718192021222324 25262728293031323334 353637383940 n superiority 0 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 151617 1819 2021 2223 24 2526 27 28 futility 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 1516 171819 202122 2324 252627 0 5 10 15 20 25 30 セッティング 境界カットオフ: θL (or θU ) = 0.10 最大症例数: Nmax=40, 標的薬の反応率の事前分布: PE~beta (0.6,1.4) 標準薬の反応率: PS~.60 標的反応率: θT =0.90 中止境界例数
  30. 30. モニタリング⼿法による⽐較 30 Lee, J, StaLsLcal ConsideraLons for Phase II Trials and AdapLve Designs, ACT china hAp://www.csco.org.cn/act/009.pdf 予測確率を用いることでSimonの2段階デザインより、 柔軟かつ節約的な試験中止の判断が可能になる
  31. 31. 発表の構成 31 第II相a 第II相b 第I/II相 シームレス 単群試験の適応的デザイン 群間⽐較の適応的デザイン 第I/II相適応型シームレスデザイン 基本 第I/II相試験のおさらい 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45
  32. 32. 第II相b試験 •  有効性の事前評価を群間⽐較によって⾏う 32 新薬A 標準薬 登録 患者 新薬B ランダム割付 (割付確率 1:1) 反応率A 60% 反応率C 30% 反応率B 50% 新薬のうち有効な見込みが高い薬を確証的な試験に送りたい 無作為割付、短期的評価、スモールサンプルサイズが基本
  33. 33. 第II相b試験 •  通常の例数設計 – 2群の⽐率の差を検出する例数設計 •  新薬Aの反応率: 50%, 新薬Bの反応率: 40% •  α =0.05 (両側), β = .90, 標本サイズ⽐= 1:1 •  必要例数: 538名 !!! (単群で) – ⼩規模な第II相試験でこのセッティングは厳しい – 例数を節約して⾒込のある治療薬を選別したい -> pick the winner design 33
  34. 34. Pick the Winner design •  有効性の事前評価を群間⽐較によって⾏う 34 新薬A 標準薬 登録 患者 新薬B ランダム割付 (割付確率 1:1) 反応率A 60% 反応率C 30% 反応率B 45% 単純に、各群で反応率を求め高い群が勝者として第III相へ > >
  35. 35. ベイズ流の第II相b •  予測確率による試験モニタリング – Phase IIa と同様に、中間解析時点のデータから 予測確率を推定し、試験の早期中⽌を判断 •  適応的ランダム化 – 予測確率に応じて、割付確率を変動させ、⾒込み の⾼い治療に多く患者を割り当てる 35  適応的ランダム化による無益な治療への患者割り付けを抑制するので倫理的
  36. 36. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF ベイズ流: 単純な2群⽐較 •  2群間の⽐較: – 各群の治療反応率の事後分布を求めて⽐較 36 事前分布 尤度 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 治療A 治療B 事後分布
  37. 37. 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess Binom.likelihood ベイズ流: 予測確率 •  2群間の⽐較: – 各群の事後分布から予測確率を求めて⽐較 37 事後分布 予測データの尤度 治療A 治療B 事後予測分布 θT: e.g., 90% Pr(Pa < Pb) > θT 基本的なロジックは単群で仮想の標準治療の分布と比較しているのと同じ
  38. 38. ベイズ流: 予測確率 •  2群間の⽐較: – 中間モニタリングの例 38 治療A 治療B Pr (A > B) Pr (A < B) N データ データ 頻度流 ベイズ流 頻度流 ベイズ流 40 5/10 2/10 0.506 0.670 <0.0001 <0.0001 60 5/10 2/10 0.627 0.726 0.0005 0.0013 80 5/10 2/10 0.692 0.757 0.0020 0.0037 100 5/10 2/10 0.729 0.782 0.0040 0.0065 100 10/20 4/20 0.841 0.900 <0.0001 <0.0001 100 15/30 6/30 0.931 0.974 <0.0001 <0.0001 100 20/40 8/40 0.991 0.999 <0.0001 <0.0001 100 10/20 8/20 0.2167 0.282 0.0069 0.0120 100 10/20 9/20 0.1157 0.157 0.0211 0.0328 手良向・大門 (2014)臨床試験デザイン: ベイズ流・頻度流の適応的方法, p131
  39. 39. ベイズ流の適応的ランダム化 •  適応的ランダム化 – 各群の治療反応率に応じて、割付確率を適宜変更 させ、⾒込みの⾼い治療に患者の多くが割付られ るようにする⽅法 – ベイズ流に限らず、頻度流でも適応的ランダム化 の⽅法が複数提唱されているがここでは割愛 39
  40. 40. ベイズ流の適応的ランダム化 •  適応的ランダム化: 2群の場合 – 事後分布からPA < PB の確率を求めて、その確率 に基づいて、割り付け確率を与える 40 π(λ, γ) = λγ / (λγ + (1-λ γ)) λ = Pr(PA < PB|y1,y2) 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 2群の事後分布or 事後予測分布 PAがPBより高い確率 (λ)を事後分布から求める 割り付け確率= γは調整パラメータ (0〜1) 実践的には、γ をn/2N(0〜0.5) にすると良い
  41. 41. ベイズ流の適応的ランダム化 –  事後確率に適応的ランダム化のシミュレーション 41 Thall, P. F., & Wathen, J. K. (2007). Practical Bayesian adaptive randomisation in clinical trials. European Journal of Cancer, 43(5), 859-866. データが蓄積される度に事後分布を更新 200名中63%が治療Bに割り付け 149名の時点でPr(PA <PB|y1,y2) > θU 0.99-> 有効性による試験中止
  42. 42. ベイズ流の適応的ランダム化 •  多群の⽐較: 固定参照型適応的ランダム化 –  固定された参照点(p0)と⽐較してランダム化確率を定める 42 0 1 2 3 4 5 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 θ:probability of sucsess BetaPDF 参照点 πk(γ) = λk γ / Σ λj γ λk = Pr(P0 < Pk|D) λk : 群kへの割付確率 患者が群kに割付られる確率 例) 群1 = 0.1, 群2= 0.4, 群3= 0.80 各群への割付確率 群kの割付確率 (0.6) / 0.1(0.6)+0.4(0.6)+0.8 (0.6) 群1=0.15, 群2= 0.34, 群3=0.15
  43. 43. ベイズ流の適応的ランダム化 •  多群の⽐較: 固定参照型適応的ランダム化 1.  ⽐較集団の事後反応率の平均を参照として、各群の反応 率を⽐較 2.  最も反応率が低い群を除いた残りの群の事後反応率の平 均を参照として、残りの群の反応率を⽐較 43 手良向・大門 (2014)臨床試験デザイン: ベイズ流・頻度流の適応的方法, p131 移動参照型は、どれを標的治療するかに依存しないし、明確なシナリオですぐ反応する 蓄積患者数 割付確率 反応率 事後分布
  44. 44. 発表の構成 44 第I相 第II相 第I/II相 シームレス 群逐次デザイン 第II相試験の適応型デザイン 第I/II相適応型シームレスデザイン 概要 第I相/第II相試験の基本 17/03/18 第28回REQUIRE研究会 ベイズ統計を用いた臨床試験: ベイジアン・アダプティブ・デザイン 東京医科歯科大学湯島キャンパス: 14:30-17:45
  45. 45. 第I相試験のベイズ流デザイン •  連続再評価法 (continuous reassessment design) – 毒性発現確率 •  容量⽔準j 45 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 1 2 3 std.dose probability 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 0 1 2 3 std.dose probability 0.2 0.4 0.6 0.8 0 1 2 3 std.dose probability 0.08 0.12 0.16 0 1 2 3 std.dose probability πj(α) = exp(-3+α*dj) 1+exp(-3+α*dj) 標準化容量 毒性発現確率 容量毒性曲線 αで曲線の形状が決まる 1パラメータの統計モデル パラメータはαだけ、 αについてのベイズ推定で 事後分布を得て、 標的毒性発現率に近い容量を見積もる αの事前分布は正規分布
  46. 46. 第I相試験のベイズ流デザイン •  連続再評価法 (continuous reassessment design) 46 Power.LN.bcrm<- bcrm(stop=list(nmax=18), # 最大症例数 data=data,p.tox0=p.tox0,dose=dose, ff="power", prior.alpha=list(3,0,1.34^2), target.tox=target.tox, sdose.calculate="median", pointest="mean") library(bcrm) dose<-c(1,2.5,5,10,15, 20,25,30,40,50, 75,100,150,200,250) # 容量 p.tox0<-c(0.010,0.015,0.020,0.025, 0.030,0.040,0.050,0.100, 0.170,0.300,0.400,0.500, 0.650,0.800,0.900) # 毒性発現確率
  47. 47. 第I/II相シームレス •  研究事例を紹介 47 Yuan, Y., & Yin, G. (2011). Bayesian phase I/II adapLvely randomized oncology trials with combined drugs. The annals of applied staLsLcs, 5(2A), 924.
  48. 48. Take Home Message •  ベイズ流の試験デザインは、規模が⼩さく早 期中断が考慮される第II相試験で有⽤。 •  事後分布から、事後確率や予測確率を求める ことで、試験を継続的にモニタリングし、早 期中断の判断を柔軟実施可能 •  適応的ランダム化は、移動参照型の性能が良 •  デザインには労⼒がかかるので統計家との協 ⼒が必要 48
  49. 49. JustGiving 統計学で検索! http://justgiving.jp/p/886 REQUIRE研究会は、臨床疫学系の研究者が、統計学の継続学習をする場です。こうした取り組みは、公的研究費や⺠間財団か らの⽀援を受けることは難しい状況です。しかし、運営費を確保するために参加費や年会費を⾼く設定することは、⼤学院⽣の参加を妨げ、かつ「参加者が講師」というスタンスを貫く ために採⽤したくないと考えています。継続的に健全な研究会を運⽤可能な仕組みにするため、どうか、ご⽀援を頂けると幸いです。

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