1. Estudio preliminar de dos agentes
antivirales para la hepatitis C
genotipo 1.
WILMER CORZO RODRÍGUEZ
RESIDENTE MEDICINA INTERNA
UNIVERSIDAD DEL NORTE
2.
3. Antecedentes:
Aproximadamente 180 millones de personas en todo el
mundo están infectadas con hepatitis C
(VHC), incluyendo 4.1 millones en los Estados Unidos.
VHC es la causa más común de enfermedad hepática
crónica en los Estados Unidos y la principal causa de
cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo.
VHC se clasifica en seis genotipos principales, genotipo
1 es el predominante en los Estados Unidos y es el más
difícil de tratar.
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agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.
4. Antecedentes:
Una combinación de dos agentes antivirales de acción
directa sumado a peginterferón y ribavirina puede
suprimir el VHC.
Daclatasvir es la primera en su clase: inhibidor
altamente selectivo de la replicación del VHC (NS5A).
Asunaprevir es un inhibidor muy activo de la proteasa
VHC NS3.
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5. Objetivo:
El objetivo de este estudio fue evaluar el
efecto de la coadministración de 24 semanas
de dos agentes antivirales de acción directa
con diferentes mecanismos de
acción, daclatasvir y asunaprevir, solo o con
peginterferón alfa-2a y ribavirina, en una
cohorte de exploración de pacientes con
infección por el VHC sin respuesta
tratamiento previo.
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6. Materiales y métodos:
criterios de inclusión
Pacientes inscritos en siete centros en los Estados Unidos durante el período
comprendido entre diciembre de 2009 hasta febrero de 2010.
Hombres y mujeres de 18 a 70 años, infección por VHC de genotipo 1.
Los pacientes debían no haber tenido respuesta a un tratamiento previo.
Nivel de ARN del VHC de 10 5 UI por mililitro o más, sin evidencia de
cirrosis, documentada con biopsia hepática o evaluación de marcadores
séricos de cirrosis (una puntuación de FibroTest ≤ 0,72, en una escala de 0
a 1, y una puntuación [APRI] ≤ 2 (índice de relación plaquetas:AST).
Consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.
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7. Materiales y métodos:
diseño del estudio
Estudio abierto, antes del
inicio, aleatorizado, estudio de fase 2a.
Asignación al azar, en una proporción de 1:1, para
recibir y daclatasvir asunaprevir durante 24
semanas (grupo A) o para recibir
daclatasvir, asunaprevir, el peginterferón alfa-
2a (Pegasys, de Roche) y ribavirina
(Copegus, de Roche) para 24 semanas (grupo
B).
Daclatasvir vía oral en dosis de 60 mg una vez al
día, y asunaprevir vía oral en dosis de 600 mg dos
veces al día.
No se permitió reducciones de dosis de daclatasvir o
asunaprevir.
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8. Diseño del estudio
Grupo B: 180 microgramos por semana de
peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía
oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al
peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y
1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg).
La aleatorización se estratificó según el subtipo del
VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el
genotipo 1b matriculados en cada grupo de
tratamiento.
Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para
añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y
ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.
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9. Materiales y métodos:
Estudio de Supervisión
El estudio fue aprobado por la junta de revisión
institucional de cada sitio participante, cumplimiento
de la Declaración de Helsinki y de las directrices de
Buena Práctica.
Diseñado y realizado por el patrocinador (Bristol-
Myers Squibb) en colaboración con los
investigadores principales.
Todos los autores revisaron los principales cambios
en el proyecto y aprobaron el manuscrito final.
Todos los autores tuvieron acceso a los datos y
asumen la responsabilidad de la veracidad e
integridad de los datos notificados y de la fidelidad
del estudio.
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10. Materiales y métodos:
Evaluación de la eficacia
Niveles en plasma VHC ARN: test COBAS
TaqMan VHC, versión 2.0 (Roche).
Mediciones: inicio y los días 1 a 7, 9, 11 y
14, semana 3, y cada 2 semanas desde la
semana 4 hasta la 12.
Entre las semanas 12 y 24, los niveles de ARN
del VHC se midieron cada 4 semanas en los
pacientes del grupo B y cada 2 en los pacientes
en el grupo A sin rebrote viral.
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11. Materiales y métodos:
Evaluación de la eficacia
Pacientes en el grupo A con rebrote viral, los
niveles de ARN del VHC se midieron cada 4
semanas después de la adición de interferón
pegilado y ribavirina.
En los pacientes de ambos grupos que
completaron 24 semanas de tratamiento, el
ARN del VHC se midió en las semanas 4 y 12
después del final del período de tratamiento y
cada 12 semanas hasta la semana 48.
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12. Diseño del estudio
Grupo B: 180 microgramos por semana de
peginterferón alfa-2a, vía subcutánea, y ribavirina, vía
oral dos veces al día, dosis determinada de acuerdo al
peso corporal (1000 mg al día:peso corporal <75 kg, y
1200 mg al día: peso corporal ≥ 75 kg).
La aleatorización se estratificó según el subtipo del
VHC (1a o 1b), con no más de dos pacientes con el
genotipo 1b matriculados en cada grupo de
tratamiento.
Los pacientes en el grupo A fueron elegibles para
añadir a sus regímenes peginterferón alfa-2a y
ribavirina hasta 48 semanas en caso de rebrote viral.
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13. Diseño del estudio:
Evaluaciones de seguridad
Seguimiento de eventos adversos, al inicio del estudio, en
las semanas 1, 2 y 4, y cada 4 semanas hasta el final del
período de tratamiento.
Rebrote viral, Recidiva, y vigilancia de la resistencia:
aumento del punto más bajo en el ARN del VHC de al menos
1 log 10 UI por ml o un nivel de ARN VHC de 25 UI por
mililitro o más en pacientes que habían tenido niveles de
ARN indetectable después de 4 semanas.
Recidiva viral: niveles detectables de ARN en el seguimiento
post-tratamiento, en pacientes que habían tenido niveles de
ARN indetectable al final del tratamiento.
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14. Desenlace
El punto final primario de eficacia fue
la proporción de pacientes con ARN
del VHC indetectable (niveles de VHC
ARN de <10 UI por mililitro) 12
semanas después de la finalización
del tratamiento del estudio.
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15. Desenlace
Secundarios: proporción de pacientes con ARN
del VHC indetectable en las semanas 4, 12 y 24
durante el período de tratamiento y en las
semanas 24 y 48 después del final del período
de tratamiento.
Frecuencias de acontecimientos
adversos, acontecimientos adversos
graves, interrupciones debidas a eventos
adversos, y los cambios en las pruebas de
laboratorio clínico.
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16. Resultados
56 pacientes
35 no criterios de
inclusion
21 pacientes
Grupo A Grupo B
11 pacientes 10 pacientes
Daclatasvir 60 mg Daclatasvir 60
día + mg una vez al día +
Asunaprevir 600
Asunaprevir 600 mg dos veces al
mg dos veces día día + pegIFN / RBV
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17. Características demográficas y de la enfermedad
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18. Resultados
• Grupo A: Respuesta al tratamiento (EOTR): 5
• Grupo B: Respuesta al tratamiento (EOTR): 10
Semana 24
• Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 4
• Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR12): 10
Semana 12
postratamiento
• Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR24): 4
Semana 24
• Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR24): 9
postratamiento
• Grupo A: Respuesta virológica sostenida (SVR48): 3
Semana 48
• Grupo B: Respuesta virológica sostenida (SVR48): 9
postratamientpo
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19. Resultados
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20. Resultados
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21. Resultados
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22. Resultados
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23. Resultados
Seguridad
Todos los pacientes completaron al menos 24 semanas de
tratamiento.
Los eventos adversos más comunes fueron
diarrea, fatiga, dolor de cabeza y náuseas, la mayoría de
los eventos adversos fueron de intensidad leve a
moderada.
No hubo muertes, eventos adversos serios o
interrupciones del tratamiento del estudio debido a
eventos adversos durante el período de análisis.
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24. Resultados
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25. Discusión
La respuesta virológica sostenida se puede lograr sin
interferón pegilado y ribavirina.
Todos los 10 pacientes del grupo B lograron una
respuesta virológica sostenida en la semana 12
después del tratamiento y todos menos uno tuvieron
una respuesta virológica sostenida en la semana 24
después del tratamiento.
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26. Discusión
Recaída tardía es poco probable que ocurra en pacientes que tienen
una respuesta virológica sostenida con la combinación de acción
directa agentes antivirales en la semana 12 después del tratamiento.
El efecto adverso más común fue la diarrea, que fue leve o moderada
en todos los casos.
En general, estos resultados sugieren que una mayor investigación
con una combinación de agentes antivirales acción directa, con o sin
interferón pegilado y ribavirina, se justifica.
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27. Conclusión
En conclusión, la terapia con
daclatasvir, asunaprevir, peginterferón alfa-2a
y ribavirina durante 24 semanas proporcionan
una alta tasa de respuesta virológica
sostenida en pacientes con infección VHC de
genotipo 1 que no habían tenido respuesta a
la terapia previa con interferón pegilado y
ribavirina.
Lok AS, Gardiner DF, Lawitz E, et al. Preliminary study of two antiviral
agents for hepatitis C, N Engl J Med 2012;366:216-24.