1. Fecundaci
ón
&
HBPM
¿Una nueva
herramienta… ?
Dr. Vladimir Rosa Salazar
Unidad de Corta Estancia/Trombosis.
Servicio de Medicina Interna.
Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca,
Murcia.
2. Vladimir Rosa Salazar.
Unidad de Corta Estancia.
Medicina Interna.
Referencia para la ETEV.
Consultores de todos lo
Servicios.
Seguimiento ambulatorio
de todos los pacientes.
Colaboración con otras
especialidades
Rotación de residentes.
5. Estado de trombofilia adquirido
Estado de trombofilia adquirido
fibrina
fibrina
dimero D
dimero D
proteína S
proteína S
factores II, VII, VIII, X
factores II, VII, VIII, X
resistencia proteína C activada
resistencia proteína C activada
Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).
9. Preeclampsia
Preeclampsia
Restricción del crecimiento
Restricción del crecimiento
intrauterino
intrauterino
Desprendimiento
Desprendimiento
prematuro de placenta
prematuro de placenta
Óbito fetal intrautero
Óbito fetal intrautero
Esterilidad sin causa
Esterilidad sin causa
aparente
aparente
12. Mecanismo trombogénico de la pérdida
gestacional
Trombosis Pérdidas
SAF vasos
deciduales
gestacionales
recurrentes
Mayor
Elevada incidencia de Demostración
prevalencia de pérdida de trombosis
Trombofil
trombofilias en gestacional de los vasos
ia las pérdidas en pacientes deciduales en
recurrentes con estos casos
trombofilia
Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).
16. Tratamiento SAF en gestante
Tratamiento SAF en gestante
Pérdidas Trombosis SAF
fetales arterial o sin
venosa eventos
previas previa
A.A.S +
A.A.S Vigilancia
HBPM
HBPM
HBPM
HBPM Ac
Ac
HBPM: dosis HBPM: dosis Valorar:
profilácticas. anticoagulantes. HBPM +/- AAS.
Haematologica/Edición española 2009;94 (extra 1).
17. Antiphospholipid antibodies and in vitro fertilization sucess:
a meta-analysis
OBJECTIVE:
To evaluate whether the presence of antiphospholipid antibodies among women
undergoing IVF affects the likelihood of IVF success.
DESIGN:
A meta-analysis of seven eligible studies on antiphospholipid antibodies and IVF
outcome.
MAIN OUTCOME MEASURE(S):
Odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) of an association between the
presence of antiphospholipid antibodies and both clinical pregnancy and live birth from
IVF.
RESULT(S):
There was no significant association between antiphospholipid abnormalities and
either clinical pregnancy (OR 0.99; 95% CI 0.64-1.53) or live birth (OR 1.07; 95% CI
0.66-1.75) in IVF patients.
Hornstein MD et al.
Fertil Steril 2000;73:330-3.
19. Esterilidad de causa aparente
No hay clara evidencia de la asociación ESCA, fallo
de implantación y trombofilia.
Diferentes estudios con resultados contradictorios.
Según RCOG y la ASMR (2011):
No está justificado aún el cribado ni de trombofilia ni
SAF.
No está justificado el tratamiento.
No es irracional pedir el estudio de trombofilia.
Aclarar antes con el paciente las implicaciones del
resultado.
Reproducción 2011;26:127-136
20. Recomendaciones
RCOG 2011:
No indicación de AAS ni heparina en abortos
recurrentes.
Unica indicación en el SAF.
ACCP Chest 2012:
No indicación de determinación de TH en CVG (2C).
Indicación de estudio de SAF en abortos de repetición (1B).
No indicación de HBPM para prevención 2ª de PE (2C).
Indicación de AAS en mujeres de alto riesgo de PE (1B).
Holbrook A et al. Chest 2012;141:152S-184S.
RCOG.SAC Opinion Paper 26, junio 2011.
21. Recomendaciones
International Society on Thrombosis and Haemostasis:
No recomienda el tratamiento antitrombótico para los
abortos de repetición en general.
Existen grupos específicos: las que tiene trombofilia
hereditaria, 3 o + abortos o pérdidas en el 2ª trimestre
que se podían beneficiar y donde se necesitan ensayos
clínicos.
Considerar los beneficios de la HBPM en la implantación
de las mujeres con FIV.
Greer IA et al.
J Thromb Haemost 2011;1:302-5.
33. Riesgo eventos
tromboembólicos
Incidencia: 0.1%
Incidencia: 0.1%
Estimulacion ovárica
Estimulacion ovárica
controlada
controlada
Riesgo 10 veces superior
Riesgo 10 veces superior
Sd. Hiperestimulación
Sd. Hiperestimulación
ovárica
ovárica
Riesgo 100 veces superior
Riesgo 100 veces superior
Rova K et al. Fertil Steril 2011;97:95-100.
34. Sd. Hiperestimulación
ovárica
Alteraciones de la
Alteraciones de la
coagulación
coagulación
Hiperestrogenismo
Hiperestrogenismo
Hemoconcentración
Hemoconcentración
Rova K et al. Fertil Steril 2011;97:95-100.
38. Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent
Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent
IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized
IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized
placebo-controlled trial
placebo-controlled trial
Estudio Jordano 2005.
83 mujeres + trombofilia y
fallo de 3 o + FIV:
42: Enoxaparina 40 mg/d.
41: Placebo.
HBPM el día del transfer hasta
nacimiento o muerte fetal.
Human Fertility 2008;11:246-253.
39. Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent
Low molecular weight heparin in the treatment of recurrent
IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized
IVF-ET failure and thrombophilia: A prospective randomized
placebo-controlled trial
placebo-controlled trial
Resultados:
tasa de implantación :
20.9% vs 6.1%. P<0.001.
tasa de embarazo:
31% vs 9.6%. P>0.05.
tasa de nacimientos vivos:
23.8% vs 2.8%. P<0.05.
– tasa de abortos: P<0.05.
No diferencias en las complicaciones.
Human Fertility 2008;11:246-253.
40. Luteal phase empirical low molecular weight heparin
Luteal phase empirical low molecular weight heparin
administration in patients with failed ICSI embryo transfer
administration in patients with failed ICSI embryo transfer
cucle: a randomized open-labeled pilot trial
cucle: a randomized open-labeled pilot trial
Estudio turco 2006-2008.
Estudio prospectivo randomizado abierto .
150 mujeres.
<38 años.
Sin trombofilia.
Al menos 2 FIV fallidas.
Enoxaparina 1 mg/Kg/d el día del transfer:
No gestación: 12 días.
Gestación: 12 semanas.
B. Urman et al.
Hum Reprod 2009;7:1640-47.
41. Luteal phase empirical low molecular weight heparin
Luteal phase empirical low molecular weight heparin
administration in patients with failed ICSI embryo transfer
administration in patients with failed ICSI embryo transfer
cucle: a randomized open-labeled pilot trial
cucle: a randomized open-labeled pilot trial
B. Urman et al.
Hum Reprod 2009;7:1640-47.
42. Effect of dalteparin sodium administration on IVF outcome in
Effect of dalteparin sodium administration on IVF outcome in
non-thrombophilic young women: a pilot study
non-thrombophilic young women: a pilot study
Estudio italiano 2003-2005.
172 mujeres sin trombofilia.
Primera FIV.
86 dalteparina 2500 UI/d.
86: placebo.
HBPM el día del transfer hasta
nacimiento o muerte fetal.
Resultados:
no estadisticamente significativo de
tasa de implantación, gestación y
nacimientos vivos.
Reproductive BioMedicine Online 2011;22:615-20.
Thrombosis Research 2009;123:S8-S15.
43. The role of low-molecular-weight heparin in recurrent
The role of low-molecular-weight heparin in recurrent
implantation failure; a prospective, quasi-randomized,
implantation failure; a prospective, quasi-randomized,
controlled study
controlled study
Estudio Turco.
Estudio observacional retrospectivo.
Mujeres con al menos 2 fallos de
implantación ICSI-ET sin trombofilia.
Enoxaparina 40 mg (104 mujeres) vs
nada (193 mujeres).
No hubo diferencias significativas.
Berker et al.
Fertil Steril 2011;95:2499-502.
44. Low molecular weight heparin in women
Low molecular weight heparin in women
with repeated implantation failure
with repeated implantation failure
Estudio observacional retrospectivo Italiano
2004-2009.
2 fallos de FIV.
265 mujeres. 569 ciclos.
HBPM el día del transfer hasta nacimiento o
muerte fetal.
Resultados:
tasa de implantación y embarazo (20.9% vs
6.1% y 31% vs 9.6%). P<0.001, p<0.05.
tasa de nacimientos vivos: 23.8% vs 2.8%.
P<0.05.
tasa de abortos. P<0.05.
No hubo diferencias en las complicaciones.
C. Lodigiani et al.
Women´s Health 2011;7:425-431.
46. Estudios Caso-control.
Estudios Caso-control.
Resultados dispares e inconsistentes.
Resultados dispares e inconsistentes.
Tamaño muestra.
Diferentes poblaciones.
Diferentes patologías.
Diferentes HBPM.
Diferentes trombofilias.
Diferentes valoración de
resultados.
48. Effect of heparin on the outcome of IVF treatment:
Effect of heparin on the outcome of IVF treatment:
a systematic review and meta-analysis
a systematic review and meta-analysis
Metaanalisis inglés.
10 estudios.
No mayor tasa de embarazos.
No mayor tasa de nacimientos.
Estudios pequeños.
Estudios heterogéneos.
Pocas mujeres incluidas.
Seshadri S et al.
Reproductive BioMedicine Online 2012;25:572-84.
49.
50. ACCP 2012
En las mujeres
sometidas a técnicas de
reproducción asistida,
recomendamos no
utilizar profilaxis
antitrombótica
sistemática.
Grado 1B.
Chest 2012;141:152S-84S.
51. ACCP 2012
En las mujeres sometidas a
técnicas de reproducción
asistida que desarrollan
síndrome de
hiperestimulación ovárica
grave, sugerimos HBPM a
dosis profilácticas hasta
pasados 3 meses de la
resolución de dicho síndrome.
Grado 2C.
Chest 2012;141:152S-84S.
53. La HBPM puede ser útil: efectos
pleiotrópicos.
No existe evidencia clara en el
uso sistemático de HBPM en FIV.
No existe evidencia clara en el
uso de HBPM en FIV en mujeres
con trombofilia.
HBPM son seguras.
www.themegallery.com
57. Genetic Thrombophilias and Intrauterine Growth Restriction:
A Meta-analysis
The association between inherited
thrombophilias and IUGR can only be
discerned in case-control studies and
seems to be largely because of
publication bias.
Obstetr Gynecol 2009;113:1206-1216
58. Inherited thrombophilia and preeclampsia within a multicenter cohort:
the Montreal Preeclampsia Study
We did not find evidence to support an
association between inherited
thrombophilia and increased risk of
preeclampsia. Placental underperfusion
is associated with preeclampsia, but
this does not appear to be consequent
to thrombophilia.
Am J Obstet Gynecol 2009;200:151.
59. The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-
Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of
Prospective Cohort Studies
Odds of placenta
mediated
pregnancy
complications in
FVL
(homozygous or
heterozygous)
positive women.
Rodger et al 2010. PLosMedicine 2010;7:1-11.
60. The Association of Factor V Leiden and Prothrombin Gene Mutation and Placenta-
Mediated Pregnancy Complications: A Systematic Review and Meta-analysis of
Prospective Cohort Studies
Odds of PMPC
in PGM
(homozygous
or
heterozygous)
positive
women.
Rodger et al 2010. PLosMedicine 2010;7:1-11.
Notas del editor
Henry Ford Hospital (la cama volando)
Enfermedad vascular placentaria. Comparten origen fisiopatológico similar: Isquemia placentaria. Complican alrededor de un 10% de las gestaciones.
ESCA: esterilidad sin causa aparente. Es importante aclarar que a pesar del vasto número de investigaciones que se han dedicado a explorar la relación entre las trombofilias y las complicaciones obstétricas, tanto desde el punto de vista etiológico como diagnóstico y terapéutico, sigue siendo un tema de controversia. De hecho, sociedades científicas como ASRM y ESHRE no han normatizado o consensuado sobre ello. Enfermedades mediadas por la placenta Cuales son. Que es trombofilia. Trombosis como elemento fundamental en su génesis que lleva a insuficiencia placentaria. No obstante, hay mecanismos alternativos, puestos de manifiesto por la investigación básica en el Sde APL que hacen pensar que la inflamación importante en la interfase materno fetal juega un papel significativo. El Sde APL es de todas estas entidades la mejor conocida y definida la mas clarificada, la que se conocen mejor sus mecanismos patogénicos, su clínica y las opciones terapéuticas. Por ello será la que menos vamos a hablar. Nos vamos a centrar en los otros dos
Existe una fuerte asociación entre trombofilias hereditarias y tromboembolismo venoso (TEV). Sin embargo, la relación entre las trombofilias he- reditarias y aborto tardío, muerte fetal intraute- rina y otros problemas obstétricos como RCIU, preeclampsia severa de inicio temprano o DPNI sigue siendo controvertida,Inclusive, el beneficio de su tratamiento durante la gestación no ha sido totalmente confirmado. La evidencia de un posible rol etiológico ha sido sugerida en metaanálisis de estudios relativamente pequeños tipo caso-control y algunos estudios prospectivos de cohorte. Los resultados evidencian un pequeño, pero significativo (con OR que oscilan entre 1,5 y 4) de estas complicaciones gestacionales en las mujeres portadoras de trombofilias hereditarias.
En la paciente gestante no hay acuerdo acerca de que actitud mantener. Debe hacerse prevención del riesgo gestacional y del trombótico. Las opciones van desde la vigilancia estricta tanto desde el punto de vista trombótico como fetal, a la administración de HBPM o la utilización de HBPM a dosis profilácticas. Si parece existir mayor acuerdo en la administración de HBPM o AO en el puerperio durante 6 semanas. En nuestro centro administramos HBPM profiláctica. Obviamente se trata de pacientes con aCL Ig G y/o AL persistente En la no gestante y siguiendo a Kamashta se recomienda obviamente la suspensión de factores de riesgo trombótico y la administración indefinida de AAS a bd. No obstante ello a pesar de que el estudio Phisicians Health Study no mostró reducción de TVP o TEP con dosis de AAS de 325 en varones. En situaciones de riesgo profilaxis con HBPM. Hidroxicloroquina en pacientes con estos ac y LES. Esto podria hacerse extensivo a la gestación. Esta en marcha un estudio con AAS y AO con INR de 1,5 Hoy por hoy el gold estándar terapéutico para el tratamiento del Sde. AFl obstetrico es la asociación entre Heparina y Aas bd. Sin embargo, los datos de la bibliografia son contradictorios al respecto. Dos estudios uno randomizado y otro no observan mejores resultados con la combinación mientras que un tercero no. Los dos primeros usan HNF el ultimo HBPM. El primero el de Rai, se critica por diversas circunstancias La eficacia del brazo de Aas fue inferior al de la bibliografia. Se incluyeron pacientes muchísimas con AL (test excesivamente sensible que detectaba poblacion sin causa?) Pacientes en su gran mayoría con aborto de repetición, no con muertes fetales. Por el contrario Farqhuarson tiene los inconvenientes Paso de un grupo a otro Pacientes tb de bajo grado. Tendencia a que vaya mejor la terapia de combinación; aumentar la n probabelmente haria que mejorara.
Abortos de repetición: 3 precoces, 1 tardío.
Abortos de repetición: 3 precoces, 1 tardío.
Luisa Brown en 1978 Manchester (UK). Dr Robert Edwards Premio Nobel Medicina en 2010.
Parece ser que juega un papel en el complicado proceso de la implantación más allá de sus efectos anticoagulantes, y múltiples estudios sugieren un efecto beneficioso en la implantación por la interacción con múltiples moléculas de adhesión.
Incidencia 0.08-0.11% de los ciclos de FIV. Numero de estudios limitados, con series pequeñas, protocolos de tratamiento diferentes y distintos agentes de estimulación.
Los cambios habituales de las gestación pero más pronunciados tanto en las alteraciones de la coagulación como en la hemoconcentración como el hisperetrogenismo.
La mejor opción es desconocida por la ausencia de estudios prospectivos y bien diseñados. Las recomendaciones se extrapolan de pequeños estudios, no controlados u observacionales.
La mejor opción es desconocida por la ausencia de estudios prospectivos y bien diseñados. Las recomendaciones se extrapolan de pequeños estudios, no controlados u observacionales.
Y si he podido dar algo de luz en todo lo que se nos avecina me doy por satisfecho. Muchas gracias.
Sometidos a bias de publicación
Sometidos a bias de publicación
Las probabilidades de pérdida de embarazo en mujeres con FVL (riesgo absoluto del 4,2%) fue de 52% más alto (OR = 1,52, 95% intervalo de confianza [IC] 01.06 a 02.19), en comparación con las mujeres sin FVL (riesgo absoluto del 3,2%). No se encontró asociación significativa entre FVL y pre-eclampsia (OR = 1,23, IC 95%: 0,89 a 1,70) o entre FVL y SGA (OR = 1,0, IC 95% 0,80 a 1.25). PGM no se asoció con la pre-eclampsia (OR = 1,25, IC 95% 0.79 a 1.99) o SGA (OR 1.25, IC 95% 0,92-1,70). Conclusiones: Las mujeres con FVL parecen estar en un pequeño riesgo absoluto mayor de pérdida de embarazo. Las mujeres con FVL y PGM no parecen estar en mayor riesgo de preeclampsia o el nacimiento de los recién nacidos PEG.