1. ARTÍCULO
O R I G I N A L GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA
LOCI GENÉTICOS ASOCIADOS AL TRASTORNO BIPOLAR
ESTUDIOS EN POBLACIÓN COLOMBIANA
OSPINA-DUQUE J. MD1, OCHOA L. MD1, GARCÍA J. EST. MSC1, LÓPEZ C. MD1, CALLE J. MD1, CARVAJAL
L. EST. PHD2,3, SOTO I. EST. MSC2, PINEDA N. MSC.2, DUQUE C. EST. MSC2, MIRANDA A. EST. MSC1,
CUARTAS M. PSIC. Y BIOL.2 , GOMEZ, J. RES. III1, AGUDELO A. RES. III1, MONTOYA, G. RES. III1, LÓPEZ
M. TS1, GALLO A. TO1, MONTOYA P. HIST.1, PALACIO C. EST. MSC1, BEDOYA G. BIOL. MSC.2,
MCCARTHY M. MD. PHD4, REUS V. MD5, FREIMER N. MD. PHD5, RUIZ-LINARES A. MD. PHD2,3
Objetivos: Caracterizar una muestra de familias y tríos de una población colombiana aislada
para mapear loci involucrados en la vulnerabilidad al Trastorno Afectivo Bipolar tipo I (TAB-
I). Métodos: Se recolectan tríos y genealogías utilizando las entrevistas FIGS-DIGS en miembros
de las familias y posibles afectados. El poder para detectar ligamiento (PDL) se estima por
simulación. El modelo utilizado asume una frecuencia para el alelo afectado de 0.003,
penetrancias de 0.01, 0.81 y 0.9 y un marcador de cuatro alelos a 5cM del locus. Resultados: Se
identificaron 28 familias con TAB-I, con 3.603 individuos y 160 afectados, y 246 tríos.
Asumiendo homogeneidad genética y teniendo en cuenta la evidencia genética del mestizaje,
las simulaciones mostraron PDL significativos de 100% para un LOD-score>3. Estamos
examinando el desequilibrio promedio en tríos y tamizando en familias los cromosomas 12, 18
y 21. Conclusión: Tenemos un grupo significativo de familias y trios pertenecientes a una
población aislada con un poder para detectar ligamiento al Trastorno Afectivo Bipolar. Esto
permite realizar estudios de ligamiento buscando genes involucrados en la vulnerabilidad al
TAB-I en población Colombiana.
Palabras clave: Trastorno Afectivo Bipolar, Locus, Genética.
GENETIC LOCI ASSOCIATED TO BIPOLAR DISORDER.
STUDIES IN COLOMBIAN POPULATION
Objectives: To characterize a sample of families and trios from an isolated colombian population,
in order to map loci involved in vulnerability to Bipolar Mood Disorder type-I (BD-I). Methods:
Trios and pedigrees using FIGS-DIGS interviews to family members and possibly affected
were collected. Power to detect linkage (PDL) was estimated by simulation. Model used
supposes an effecter allele frequency of 0.003, penetrances of 0.01, 0.81, 0.9 and a 4-allele
marker at 5cM of the locus. Results: 28 BD-I families including 3.603 individuals and 160
affected, and 246 trios were identified. Assuming genetic homogeneity and our recently found
genetic cross breeding, simulations revealed meaningful PDL of 100% for LOD-score>3. We
are now assessing background unbalance in trios, and screening families for chromosomes
12,18 and 21. Conclusion: We have an informative set of BD-I families and trios belonging to
an isolated population, which allow further linkage studies associated with BD-I in Colombian
population.
Key words: Bipolar Mood Disorder; Locus; Genetic.
1 Programa de Investigación Psiquiatría Genética, Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia. E-mail:
jhospina@epm.net.co
2 Laboratorio de Genética Molecular (GENMOL), Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia
3 Galton Laboratory, University College of London. Londres, Reino Unido.
4 Complex Traits Analysis Group, Imperial College Genetics and Genomics Research Institute Imperial College School of Medicine. Londres, Reino Unido.
5 Department of Psychiatry, University of California, San Francisco (UCSF). EEUU.
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2. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET AL
INTRODUCCIÓN El Trastorno Afectivo Bipolar (TAB)
y la mayoría de las principales psi-
Uno de los mayores compromisos
copatologías son entonces enferme-
para la ciencia en este nuevo siglo
dades complejas. En las cuales, a
es el estudio de los rasgos genética-
pesar de haberse identificado un
mente complejos involucrados en
componente genético, ningún gen
las enfermedades humanas más co-
mayor implicado ha sido descubier-
munes y de mayor impacto epide-
to hasta el momento (5-9). Dadas las
miológico. Las enfermedades com-
características de un rasgo comple-
plejas (1) son aquellas que siguen un
jo, el mapeo de loci (varios locus, o
modelo de herencia no mendeliano
o de tipo poligénico multifactorial, sitios específicos de un gen dentro
las cuales estan condicionadas por de un cromosoma) involucrados en
la interacción no lineal de diferen- TAB puede ser complicado.
tes rasgos entre sí, resultantes de la Ante la incertidumbre en la estima-
acción combinada de varios genes ción de los parámetros de un mo-
(2)
, y de factores epigenéticos que delo genético para rasgos comple-
determinan diferentes variables jos, el uso de la metodología de LOD
como la vulnerabilidad o protección Score (logaritmo del odds) en ge-
a la enfermedad, las características nealogías grandes ha sido bastante
clínicas, la edad de inicio y la re- eficiente para poder iniciar un tami-
puesta terapéutica entre otras (3). zaje o barrido genómico y detectar
Para su investigación ofrecen retos
regiones cromosómicas con des-
mayores tales como la pureza en la
equilibrio de ligamiento entre afec-
definición del fenotipo, la determi-
tados y no afectados (9). El LOD (LS)
nación del estado de afección, la
score es un término estadístico que
existencia de fenocopias, es decir de
cuadros clínicos similares no asocia- indica que tan ligados o no estan dos
dos a susceptibilidad genética, y la loci o un rasgo, en este caso el feno-
heterogeneidad genética cuando di- tipo bipolar, a determinados locus.
ferentes mutaciones causan fenoti- Un LS igual a tres (Z=3), especial-
pos similares (4). mente en enfermedades complejas,
indica 1.000 veces mas probabilida-
Los hallazgos en este campo muy des de encontrar ligamiento que no
seguramente producirán cambios encontrarlo.
significativos en los paradigmas ac-
tuales de la medicina y las neuro- Así mismo, a fin de evitar la hetero-
ciencias básicas, en cuanto a la filo- geneidad de locus, es de gran utili-
sofia y conceptualización de salud dad la recolección de una o más ge-
y enfermedad, de la nosologia, la nealogías extendidas, especialmen-
clínica y el manejo de las afecciones te en poblaciones genéticamente
más comunes de la humanidad. aisladas (9) en las cuales la probabi-
240 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 3 / 2001

3. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA
lidad de tal heterogeneidad es pre- en los municipios del oriente antio-
sumiblemente más baja. Entre los queño, específicamente en aquellos
esfuerzos que en la actualidad se que descienden del municipio de
hacen para identificar el patrón de Marinilla, cuyo tronco es histórica-
herencia de TAB-I, se destaca el del mente diferente al gran conglome-
grupo, colaborador nuestro, de Nel- rado antioqueño (paisa).
son Freimer en San Francisco, que
Debido a las condiciones de aisla-
estudiando un aislado genético hu-
miento de Antioquia, semejantes a
mano de Costa Rica, encontró que
las del Valle Central de Costa Rica
el modo de herencia más probable
y a la disponibilidad de pacientes
es el dominante con penetrancia in-
con TAB-I en este departamento,
completa.
hemos adoptado el modelo de he-
Las condiciones históricas de ese rencia dominante con penetrancia
grupo humano se asemejan a las de incompleta propuesto por Freimer,
la población del departamento de para el estudio de la enfermedad en
Antioquia, en la cual se ha docu- familias antioqueñas.
mentado un aislamiento relativo
Aquí reportamos los poderes de las
desde la fundación por un grupo de
simulaciones para detectar liga-
Españoles e Indígenas, entre los si-
miento. Esto nos proporciona la in-
glos XVI y XVII y a finales del siglo
formación requerida para encontrar
XIX (10). Además en Antioquia se ha
genes asociados a un rasgo en las
probado un efecto fundador para
familias, usando el modelo de un
enfermedades monogénicas tales
solo locus. Debido a que pueden
como Alzheimer de inicio tempra-
existir diferentes genes involucra-
no (11, 12) y Parkinson juvenil (13), lo
dos en la heterogeneidad etiológica
que indica la presencia de posibles
de TAB-I y otras enfermedades re-
focos genéticamente aislados den-
lacionadas, escogimos un fenotipo
tro de la población. Recientemente,
extremo de TAB que cumpliera con
proporcionamos fuertes evidencias
todos los criterios para TAB-I, es
genéticas de mestizaje en Antioquia decir pacientes con historia clara de
(14
), lo que sumado a los indicios de episodios de mania (no solo hipo-
aislamiento propicia las condiciones manía) y depresión primarias.
para encontrar altos niveles de des-
equilibrio de ligamiento en la pobla- MÉTODOS
ción. SELECCIÓN FAMILIAS
En particular, al estudiar la proce- Seleccionamos familias antioqueñas
dencia geográfica de los casos de con al menos cuatro individuos
TAB-I en este departamento, encon- afectados por TAB-I en dos genera-
tramos un alto porcentaje de casos ciones adyacentes. Los casos fueron
revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 241

4. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET AL
identificados mediante los registros ESTIMACIÓN DEL PODER PARA
clínicos de tres instituciones hospi- DETECTAR LIGAMIENTO
talarias del Valle de Aburrá: el Hos-
Las simulaciones de poder se reali-
pital Universitario San Vicente de
zaron usando el programa SLINK
Paúl, la Clínica Samein y el Hospi- (16,17)
con 100 réplicas, asumiendo un
tal Mental de Antioquia. Los fami-
modelo dominante con penetran-
liares posiblemente afectados se
cias de 0.01, 0.81 y 0.9 (genotipos
identificaron a traves de la entrevis-
NN-ND-ND), correspondiente a
ta FIGS (Familiar Interview for Gene-
81% en heterocigóticos y 90% en ho-
tic Studies) realizada por el equipo
mocigóticos dominantes. Presumi-
de trabajo social. Cuatro psiquiatras
mos una frecuencia de 0.003 para el
clínicos realizarón la entrevista
alelo afectado y una tasa de fenoco-
diagnóstica DIGS (Diagnostic Inter- pias de 0.01. Las simulaciones se hi-
view for Genetic Studies) (15) a los ca- cieron asumiendo un marcador de
sos índices y a los posibles afecta- cuatro alelos de frecuencias iguales
dos. Luego un grupo de 3 clínicos y a una distancia de 5 cM (q=0.05)
expertos en Trastornos del Afecto del locus de la enfermedad. En las
realizan un sistema de Mejor Esti- simulaciones sólo los pacientes vi-
mativo Diagnostico (MED) por una- vos con TAB-I fueron tomados
nimidad o consenso evaluando el como afectados, aquellos con TAB-
DIGS y todo el material clínico re- I muertos fueron simulados como
colectado. De modo sistemático re- desconocidos y el resto de indivi-
colectamos información sobre cada duos, incluyendo aquellos con otros
familia, los nombres, fechas y luga- transtornos psiquiátricos, fueron
res de nacimiento de los ancestros, asumidos como no afectados.
comenzando con los parientes en
primer grado hasta incluir los ocho RESULTADOS
bisabuelos, extendiendo las genea- Se evaluaron 28 familias, todas ori-
logías mediante los programas Cyri- ginarias del oriente del departamen-
llic 2.1.3 y Family Origins 5.0. Para to de Antioquia, específicamente de
documentar la composición y los municipios en el área de coloniza-
ancestros comunes entre familias ción del municipio de Marinilla, es-
utilizamos también registros parro- perando con esto evitar la hetero-
quiales y civiles. Los individuos se- geneidad de locus. Al rastrear las
leccionados tenían al menos seis bis- estirpes de los fundadores de la
abuelos nacidos en Antioquia y zona de colonización de Marinilla
cumplían los criterios diagnósticos encontramos ancestros comunes
del DSM IV para TAB-I con base en para las familias bip7 y bip8 en el
los registros hospitalarios y en la siglo XVIII. En la actualidad esta-
entrevista diagnóstica. mos estudiando la posible existen-
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5. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA
cia de ancestros comunes en las de- la tabla 1 y los resultados del la si-
más familias y entre éstas con una mulación en la tabla 2.
serie de casos esporádicos y de tríos
existentes en nuestra base de datos, Dentro de las familias tipo A, la más
esto podría disminuir la posibilidad informativa es la familia bip7 (tabla
de heterogeneidad y aumentar el 2 y figura 1), que muestra un 51%
poder de de las familias. de probabilidad de alcanzar un LS
mayor de 3. La familia bip27 es la
Hemos clasificado nuestras familias segunda más informativa y presen-
en categorías A, B y C de acuerdo al ta un 37% de probabilidad de obte-
LOD Score (LS) promedio obtenido ner LS mayor de 3. En caso de que
por las simulaciones de poder (q = los individuos sospechosos para
0.05), al análisis de la genealogía y TAB-I, tanto vivos como muertos,
a la disponibilidad de la familia, je- lograran confirmarse, se obtendría
rarquizadas de mayor a menor in- un total de 121 pacientes con la en-
formatividad para los objetivos del fermedad, lo que representaría
estudio. Las caracteristicas genera- aproximadamente el 10% del total
les de estas familias se muestran en de individuos existentes en las diez
Tabla 1
Familias mas informativas (Categoria A) con TAB-I de Antioquia-Colombia
Familias Total Vivos TAB-I TAB-I PosibleTAB-I Posible TAB-I Otro Trastorno Trastorno
A Individuos Vivos Muertos Vivos Muertos (Vivos/Muertos) (Vivos/Muertos)
bip7 477 403 12 9 4 3 11/1 40
bip8 228 190 7 3 3 1 12/1 21
bip13 75 29 4 0 1 0 2/0 6
bip14 68 34 11 1 1 0 2/1 14
bip16 84 58 5 0 4 3 2/0 7
bip18 28 27 4 0 4 1 0/0 8
bip24 38 31 2 0 2 1 1/0 4
bip25 56 45 2 0 4 3 0/0 2
bip26 58 50 4 0 6 2 0/0 4
bip27 72 31 8 2 2 0 2/0 15
revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 243

6. OSPINA-DUQUE J, OCHOA L, GARCÍA J, ET AL
Tabla 2 bip27, en contraste con el 4.4%
en la familia bip7, que es la
Poder para Detectar Ligamiento en Porcentaje familia más informativa y
LOD score (Z) en familias A extensa de las presentadas
Familia Z>1 Z>2 Z>3 Z promedio aquí. La densidad de indi-
(theta 0.05) viduos con TAB-I es en pro-
bip7 87 73 51 2.91 medio de 8.2% en las familias
bip8 62 18 5 0.4 tipo A.
bip13 45 20 5 0.98
Otros trastornos psiquiátri-
bip14 75 40 17 1.72
cos, diferentes de TAB-I,
bip16 71 56 25 2.11
encontrados en nuestras fa-
bip18 31 11 1 0.67
milias, fueron TAB-II, Tras-
bip24 36 9 0 0.61
torno depresivo mayor y
bip25 29 9 3 0.5
Transtorno por abuso de
bip26 75 49 16 1.83
sustancias, siendo el último
bip27 87 67 37 2.43
el más frecuente.
TOTAL 100 100 100 12.30
Al analizar en conjunto el
familias tipo A (tabla 1). La mayor grupo de familias tipo A, el LS pro-
densidad de individuos con TAB-I medio obtenido fue de 12.3 (tabla 2
se observó en la familia bip14 (18%), y figura 2) con un q = 0.05, que co-
seguida por las familias bip18 y rresponde a la máxima distancia
Figura 1
Probabilidades de alcanzar un LS >1, 2 o 3 en familias tipo A de Antioquia
244 revista colombiana de psiquiatrÍa / vol. xxx / nº 3 / 2001

7. GENÉTICA DEL TAB EN COLOMBIA
Figura 2
LS promedio con q = 0.05 en familias tipo A de Antioquia
posible entre un marcador y el lo- ple funciona bastante bien aun
cus para TAB-I en un mapa con mar- cuando el modelo real sea mucho
cadores en una densidad promedio más complejo (18).
de 10cM. Si se asume la posibilidad
de homogeneidad genética la pro- Nuestros resultados son una aproxi-
babilidad de alcanzar un LS de 3 es mación cautelosa porque el fenoti-
del 100%, esto plantea una excelen- po de los afectados fue definido es-
te perspectiva ya que los altos valo- trechamente y la mayor parte del
res de LS disminuyen la probabili- poder para detectar ligamiento se
dad de falsos positivos. deriva de los individuos afectados,
como propuso McInnes (9).
DISCUSIÓN
En conclusión, hemos evaluado 28
Aunque ha habido discusión acer-
familias extendidas con por lo me-
ca del uso del método del LS en este
nos cuatro individuos con TAB-I, de
tipo de estudios debido a que los pa-
rámetros genéticos, principalmente las cuales las más informativas, las
el modo de herencia, deben ser es- de categoría A, son suficientes para
pecificados previamente, éste se detectar claves de ligamiento usan-
acepta teniendo en cuenta que el do la metodología del LS. Hay una
máximo LS corregido no disminu- alta probabilidad de confirmar
ye sustancialmente el poder para nuestras suposiciones dado que se
detectar ligamiento, comparado con ha demostrado herencia por un úni-
el obtenido si se pudiera usar el ver- co locus mayor para TAB-I, aunque
dadero modo de herencia, y que no para otros trastornos psiquiátri-
asumir un modelo mendeliano sim- cos (6, 7).
revista colombiana de psiquiatrÍa /vol. xxx / nº 3 / 2001 245

8. Recientemente hemos documenta- marcadores en regiones candidatas
do evidencia de mestizaje genético de los cromosomas 12,18 y 21 (9, 18).
existente en la población antioque-
ña (14) y teniendo en cuenta que la AGRADECIMIENTOS Y
mayoría de las familias provienen RECONOCIMIENTOS
del área de colonización de Marini-
Este trabajo fue realizado con apor-
lla, es posible que se den dos condi-
tes de la Universidad de Antioquia
ciones. La primera que no existe he-
terogeneidad de locus en la mues- (Grants del CODI: CIM 9948, CIM
tra de nuestro estudio, lo que garan- 9911 y otros), Colciencias (Grant
tiza la obtención de un LS muy si- #1115-04-414-98, Cto. 324-98) y We-
milar al de las simulaciones, en caso llcome Trust de Londres (Grant
de que se logre probar la existencia #056081, DFCM 3354). A quienes
de un locus ligado en estas familias. damos el reconocimiento por su va-
La segunda que puede encontrarse liosa ayuda y su confianza en nues-
desequilibrio de ligamiento en to programa de investigación.
nuestra población, lo cual podría
ayudarnos en el mapeo de algún Ofrecemos nuestros profundos
locus mayor para TAB-I en familias agradecimientos a los pacientes, fa-
antioqueñas. En la actualidad esta- milias y comunidades que han co-
mos determinando el desequilibrio laborado con esta iniciativa, espe-
de ligamiento promedio en las fa- rando contribuir más con su salud
milias antioqueñas. También se es- mental. Así como al Hospital San
tán comenzando estudios con endo- Vicente de Paúl, el Hospital Mental
fenotipos (19) y la genotipificación de de Antioquia y la Clínica Samein.
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10. Autorretrato
Dibujo grafito
1979