Sedatif ve analjezikler

1. Sedatif ve Analjeziklerin Kullanımı
Prof.Dr.Seval İZDEŞ
YBU Tıp Fakültesi Atatürk Eğitim ve Araştırma Hastanesi
Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD
Yoğun Bakım BD

2. ANKSİYETE AĞRI DELİRYUM
altta yatan
hastalık
akut medikal/cerrahi hastalık MV İnvaziv
işlemler
hastane
hastalıkları
tedaviler
YB ortamı
Chest 2008;133:552-562
Predispozan/nedene
yönelik tedavi
Tedaviler
Sedatif, analjezik,
antipsikotik tdv
tehlikeli
ajitasyon
hafif
sedatize
ajitasyon, mv
ile uyumsuzluk
ağrı
anksiyete
Sakin uyanık
ağrısız
anksiyetesiz
derin
sedatize cevapsız
Distress / Rahatlık/ Sedasyon

3. Sedatif ve Analjezikler
Distresin nedenine göre tedavi
Entübe, ajite, kendini ifade edemiyorsa ilk önce analjezi
Ajan ve doz; ön görülen sedasyon süresine (kısa süreli MV
nonbenzodiazepinler), ilaç etkileşimlerine, istenen sedasyon
derinliğine, hastanın ve kliniğinin özelliklerine, farmakokinetik
değişkenlere göre
Kombine tedavi (distres nedeni >1 , komplikasyon az)
A.infüzyon, sedasyon protokolü+s.infüzyon ya da günlük
infüzyon kesilmesi

4. Sedatif ve Analjezikler
Analjezik
Sedatif-
hipnotik
Anestetik-
sedatifler
Alfa-2 agonist Neuroleptik Barbiturat*
Fentanyl Diazepam Propofol Dexmedetomidin Haloperidol Methohexital
Hidromorfon Lorazepam Etomidat Olanzapine Thiopental
Morfin sülfat Midazolam Ketamin Quetiapine
Remifentanil Risperidone

5. Sedatif İlaçların Etkileri
İlaç Anksiyolisiz Hipnoz Amnezi Analjezi
Benzodiazepinler + + + –
Dexmedetomidin + – – +
Haloperidol + +* +* –
Opioid analjezikler – – – +
Propofol +¶ + +* –
* ; minimal etki, ¶; sadece düşük dozlarda

6. Analjezi-Sedasyon-Deliryum Değerlendirmesi
Ağrı, Sedasyon, Deliryum Skalaları
Ağrı Monitörü (Med-Storm Pain Monitor)
Sedasyon Monitörleri (Bispektral indeks (BIS), Entropy, auditory
evoked potansiyel vb)

7. Ağrı Skalaları
Tek boyutlu (VS, VAS, NRS)
iletişim kuruyorsa, hızlı, kolay)
Çok boyutlu (McGill Pain anketi,
Wisconsin Brief Pain anketi)
ağrı skalaları daha kompleks ve
yapması daha uzun
Davranışsal ağrı skalaları ve
Yoğun Bakım Ağrı gözlemleme;
yüzler ağrı derecelendirme ölçeği
basit, geçerli ve güvenilir kritik
hastalarda

9. Opioidlerin Genel Özellikleri
Agonist, antagonist, mix (agonist-antagonist) opioidler
Eşdeğer dozlarda analjezik etkileri aynı; farmakokinetik,
metabolizma ve yan etkileri farklı
Etkilerine tolerans gelişiştiğinden, dozu titre ederek vermek
Hangi opioid ? YE, organ fonksiyonları, etki başlama ve süresine
IV opioidler; 1- Bolus (orta derece ağrıda, titre edilmeli, işlemler
öncesi, uzun etkili opioidler), 2-HKA (bilinçli, postoperatif ağrı)
3-İnfüzyon

10. Opioidlerin IV dozları
İlaç Yükleme İdame
EBS
(dk)
TDE
süre (dk)
Özellikleri
Fentanyl
1-2
mcgr /kg
(25 to 100
mcgr)
1 to 3 mcgr/
kg/sa
(50-200
mcgr/sa),
aralıklı bolus
< 1-2 30-60
Analjezik- sedatif
Daha az hipotansiyon (histamin slg az)
KC’de metabolize (CYP3A4)
Metaboliti inaktif
Lipofilik, uzun kullanımla akümüle, göğüs duvarı
rijidite
Remifentanil
Gerek yok
0.5 mcg/kg
0.5 - 15
mcgr/kg/sa
1-3
5-10 (inf.
kesilince)
Ultra-kısa etkili
KC ve RenalY.’de birikmez
Kesilmesi ile ani ağrı ve rahatsızlık hissi
Morphine
sulfate
2-10 mg
2 -4 mg 1-2
sa’de
2 -30 mg/sa
5-10
240-
300
Non-CYP metabolizma (glukuronidasyon)
KC ve renal Y’de birikir, metaboliti nörotoksik
Hipotansiyon, Bradikardi (histamin, vagal yolla)
Crit Care Med, 2013; 41:263

11. Fentanyl Deriveleri
Remifentanil, Sufentanil, Alfentanil (anestezide, postop mv)
Hızlı etki başlangıcıcı var, kısa eliminasyon yarı ömrü var
Remifentanil daha çok entübe olan hastalara verilmeli
Remifentanilin analjezik gücü yaklaşık fentanyle eşdeğer

12. Opioidlerin Yan Etkileri
Solunum ve bilincin baskılanması, halüsinasyonlar
Hipotansiyon (hipovolemik hastalar, hızlı enjeksiyon)
Histamin salınımı (flushing, taşikardi, hipotansiyon, kaşıntı,
bronkospazm) (en çok meperdin, morfin, en az fentanyl, sufentanil)
Bulantı-kusma (CTZ), idrar retansiyonu, İleus, konstipasyon
(feeding tüp postplorik, metilnaltrekson periferik opioid reseptör
antagonisti)
Çekilme Sendromu

13. Opioid Çekilmesi
Bir haftadan fazla orta-yüksek doz opioid alınca (nöroadaptasyon)
Daha fazla ilaç istemesi, bulantı, abdominal kramplar, ateş,
hipertansiyon, taşikardi, taşipnea, terleme, lakrimasyon, bulantı, diyare,
nöbettir.
Sözel cevap veremeyenlerde huzursuzluk, iritabilite, disföri, anksiyete,
deliryum, ağrıyı şiddetli algılama
Opioid dozu geçici artırılmalı veya uzun etkili opioidler kullanılmalı
Semptom ve bulguları çözülünce opioid dozu uzun sürede yavaş yavaş
azaltılmalı (günlük dozun %5-25), methadone ile değiştirilir

14. YB’da Kullanılmaması Gereken Opioidler
Düşük potensleri ve/veya güvenlik nedeniyle;
Meperidin (morfine üstün değil, metoboliti normeperidin
nörotoksik)
Kodein (metilmorfin, etkisi geç başlar, gücü az)
Methadone (uzamış etki, QT’yi uzatır, torsades de pointes nob,
opioid çekilmedede faydalı)
Opiate agonist-antagonistleri; buprenorfin, butorfanol,
nalbuphine (uzun kullananlarda çekilmeyi artırabilir)

15. Nonopioid analjezikler
Ketamin, Asetaminofen, NSAIİ, Gabapentinoidler, Karbamazepin
Orta düzey ağrı tedavisinde ve opioid tedaviye yardımcı
Multimodal anajezi; analjezik dozlarını ve YE sıklığını düşürür, analjeziyi artırır.
Multimodal analjezinin YB sonuçlarına etkisi?
IV asetaminofen efektif analjezik (orta ağrı), antipiretik ajandır (kısa dönem)
NSAIİ; deksketoprofen iv, renal yetersizlikte, hipoperfüzyonda ve yaşlı
hastalarda !!, astma ve aspirine duyarlılarda kullanma (en düşük efektif doz en
fazla 5 gün)

16. Nonopioid analjezikler
İlaç Yükleme İdame
EBS
(dk)
TDES (dk) Özellikleri
Acetaminophen
(paracetamol)
yok
PO, R 325 to
1000 mg her 4-6
sa, 15 mg/kg IV her
6 sa’te <50 kg
Max ≤ 4 g/gün
PO:
30-60
Rektal:
değişken
IV:5-10
240-360
Anti-inflamatuar değil
Over dozunda hepatoksisite
Cyp-450 indükleyen ilaçlarla etkileşir
Hafif orta ağrıda, ateşte, adjuvan
Ketorolac 30 mg
15 to 30 mg her 6
saatte; max 120 mg/
gün 5 gün
IV:~30 360-480
Anti-inflammatuar. IM de verilebilir
Renal yetmezliği nob veya kötüleştirebilir
Doz ilişkili gastropati
Plt fonk. reversible inhibe eder
Aspirinin kardiyoprotektif etkilerini değ.
Ibuprofen yok
PO 400 mg her 4
sa (maximum 2.4 g/
gün
IV 400-800 mg IV
her 6 sa (max 3.2
g/gün)
PO: 30
IV: ~30
240-360
Anti-inflamatuar
Renal yetmezliğe neden olur veye artırır
Doz ilişkili gastropati
Aspirinin kardiyoprotektif etkilerini değ.
Hipovolemide,astma veya sirozda kaçın
Orta ağrıda kısa dönem ve ateşte,
Crit Care Med, 2013; 41:263

17. Nonopioid analjezikler
Gabapentinoidler (gabapentin ve pregabalin) GABA analogları;
Nöropatik ağrıda
Perioperatif kullanılınca postcerrahi kronik ağrıyı azalttığı (YB da çalışma yok)
Oral, değişmeden böbrekle atılır. YE; somnolens, dizziness, konfüzyon
Karbamazepin
TSA, epilepsi, nevralji, nöropatik ağrı
Oral, KC’den metabolize, YE; hiponatremia, iletim anormalileri, ataksi,
nistagmus, kognitif bozukluklar, anemi, agranulositoz, ciddi dermatolojik
reaksiyonlar (TEN ve Stevens-Johnson S)

18. Ketamin
NMDA reseptör antagonisti
YB’da multimodal analjezik olarak kullanımı? (işlem sırasında, nöropatik
olmayan ağrıda opioidlere yardımcı)
Dissosiatif anestezi, halüsinasyonlar, konfüzyon ve deliryum
Astımlı hastada (bd), şokta
İKB yüksek, taşikardik, hipertansif kontrendike
Sekresyon artışı, solunum ve kardiyak depresyon (yüksek dozlarda ve
hızlı)

19. Sedasyon Skalaları
Günümüz guidelineları Richmond Ajitasyon Sedasyon
Skalası (RASS)’ın ve Riker Sedasyon-Ajitasyon
Skalasının kullanılmasını desteklemektedir.
Alternatif skorlama sistemleri Motor Aktivite
Değerlendirme Skalası (MAAS), Ramsay Sedasyon
Skalası (RSS), Bizek Ajitasyon Skalası, Sheffield Skala
ve COMFORT Skala gibi

20. Richmond ajitasyon-sedasyon skalası (RASS)
Skor Terim Tanımlama
+4 Kavgacı Belirgin kavgacı veya vahşi, personel için ciddi tehlikeli
+3 Çok ajite Tüpleri veya kateterleri çekiyor veya personele agresif hareketleri var
+2 Ajite Sık anlamsız hareketler veya hasta-ventilatör uyumsuzluğu
+1 Huzursuz Endişeli fakat hareketleri agresif değil
0 Uyanık ve sakin
-1 Uykulu Tam uyanık değil, uyanıklığını sürdürüyor (>10 sn), sesle göz kontağı kuruyor
-2 Hafif sedasyon Sesle kısa süre (<10 sn) uyanıp göz kontağı kuruyor
-3 Orta sedasyon Sese herhangi bir hareket (fakat göz kontağı yok var
-4 Derin sedasyon Sese yanıt yok, fiziksel uyarıya herhangi bir hareket var
-5 Uyarılamıyor Sese ve fiziksel uyarıya yanıt yok

21. Anestetik-Sedatif
İlaç Yükleme İdame
EBS
(dk)
TDES
(dk)
Özellikleri
Propofol
Başlangıçta
5 mcgr/
kg/dk¶
5-50 mcgr/kg/
dk¶,
10 dk’da bir
5-10mcgr/kg/dk
artır
70 mcgr/kg/dk
(PRİS)
<1-2 3-10◊
KCY ve RY’de metabolizması değişmez
Serebral metabolizmayı ve İKB azaltır
Titremeyi azaltır
Hipotansiyon, bradikardi, solunum depresyonu
- inotrop, TG artırır, enjeksiyon ağrısı
Propofol infüzyon sendromu (PRİS)
Allerjen, Analjezik değil
,
Ketamine
0.1 - 0.5
mg/kg
0.05-0.4 mg/
kg/sa
≤ 1
10-15
(tek
doz)
Dissosiatif sedatif anestezik, analjezik
Koruyucu refleksleri, solunumu sürdürür,
Opiat toleransını azaltır
Sempatik stimülasyon, KVS depresyon (hızlı,yüksek doz)
Hallüsinasyon, deliryum (çekilme), tonik-klonik hareketler,
hipersalivasyon, bulantı, kusma,
Kompleks metabolizma, aktif metabolit (norketamin)
Crit Care Med, 2013; 41:263

22. Propofol
GABA (A) resp. aktive, lipofiliktir (soya fasülyesi yağı, lesitin ve gliserol)
<48 sa kullanınca etkisi 3-10 dk uzun süre uygulanınca etki süresi?
Amnezi, anksiyolizis, antikonvülzan, kas gevşetici +, analjezik -
YE; Hipotansiyon*, bradikardi, aritmiler, nöroeksitator, enfeksiyon,
r.asidoz, pankreatit, hipertrigliseridemi, anaflaksi, idrar renk değişimi,
CO2 üretiminin artması, fazla kalori alımı (1.1 kcal/mL), PRIS
SSS ve SS depresanlarıyla ile depresif etkisi artar.
Kontaminasyon riski (12 sa bir setleri değiştir)

23. Propofolün enjeksiyon ağrısını önleme
Antekübital vender enjeksiyon
Turnikesiz lidokain ile ön tedavi
Turnike uygulanarak lidokain (0.5 mg/kg, IV 30- 120 sn önce)
Lidokain-propofol karışımı
Opioid ile ön tedavi
Ketamin (0.3 mg/kg) ile ön tedavi
BMJ. 2011;342:d1110.

24. PRIS
İnsidansı ? %1’den az. Mortalite %33-66
TG, laktat, CK, myoglobin, AKG takibi erken tanı
Risk F; uzun sürekli infüzyon (>24-48 sa) yüksek doz (>4 mg/
kg/ sa or >67 mcg/kg/dk), genç yaş, kritik hastalık, yüksek yağ ve
düşük CH alımı, birlikte katekolamin infüzyonu, veya steriod tedavisi
Refrakter bradikardi, m.asidoz, KV kollaps, rhabdomyolisis,
hiperlipidemi, ABY, hepatomegali
Propofol inf. hemen durdurmak ve destekleyici tedavi

25. Santral alpha-2 agonist
İlaç Yükleme İdame
EBS
(dk)
TDES
(dk)
Özellikleri
Dexmedetomidine
Eğer
hemodinami
stabilse
1 mcgr/kg
10 dk’da
0.2 -0.7
mcgr/kg/sa
0.2 ile başla
30 dk’da
bir titre et
Bazılarında
1.5 mcgr/
kg/sa
gerekebilir
5-10
(bolus)
15 (bolus
yoksa)
60-120
Sedatif sempatolitik (etkili),
Anksiyolizis, analjezi (orta)
Solunuma etkisi yok (MV’da
olmayanda)
Daha az delirum
Titremeyi azaltır (Hipotermide)
Hİpotansiyon, bradikardi, kardiyak şok
Hipertansiyon (kesildiğinde, yükleme)
KC metabolize (glukuronidasyon, cyp2A6)
KCY ve BY’de doz azaltılmalı
Crit Care Med, 2013; 41:263

26. Benzodiazepinler
İlaç Yükleme İdame EBS (dk) TDES
(dk)
Özellikleri
Midazolam
0.01-0.05
mg/kg
(0.5-4 mg)
0.02-0.1 mg/kg/
sa infüzyon
(2-8 mg/sa)
2-5 30
Amnestik, anksiyolitik
KC’de metabolize (CYP3A4)
Uzun inf.’da aktif metabolit birikir
KCY ve BY etkisi uzar
Delirum riski var,
Lorazepam
0.02-0.04
mg/kg
(1-2 mg)
0.02-0.06 mg/
kg her 2-6 sa
aralıklı (1-4 mg)
15-20
360-
480
Sedatif, amnestik, anksiyolitik, antikonvülzif
KC’de metabolize (glukuroinidasyon)
Metaboliti inaktif, deliryum riski
Uzun inf’da Propilen glikol birikir (M.asidoz)
Diazepam
0.05-0.2
mg/kg
(5-10 mg)
0.03-0.1 mg/kg
Her 0.5 to 6
sa’de aralıklı
(1 - 7 mg)
2-5 0-60
Sedatif, kas gevşetici etkisi
KC’de metabolize(CYP2C19 ve 3A4) Uzun
inf.’da aktif metabolit birikir
KCY ve BY etkisi uzar, Delirum riski,
enjeksiyon ağrılı, flebit
Crit Care Med, 2013; 41:263

27. Benzodiazepinlerin Genel Özellikleri
GABA’nın klorür kanalını açıcı etkisini kolaylaştırır
Düşük dozda; anksiyoliz, Yüksek dozda; sedasyon, kas gevşemesi,
antegrad amnezi, antikonvülzan, sol. ve KVS depresyonu. Tolerans gelişir
Diazepamın (etkisi hemen) > midazolam (2-5 dk’da) > lorezapam (5-20 dk’da)
(lipofilik)
Midazolam <48 sa aralıklı infüzyon ( ES 2-4 sa), uzun infüzyon ES uzar ve
aktif metaboliti
Lorezapam, hepatik klirensi, aktif metaboliti yok
Diazepam kısa dönem aralıklı infüzyon; geniş dağılım volümü ve aktif 2
metaboliti var

28. Benzodiazepinler
Solunum ve KVS depresyonu (doza bağlı)
Deliryum riskini artırır dozu artırmak kötü, başka sedatife geç
Propilen glikol toksisitesi (Midazolamda yok); anyon gap,
açıklanamayan m. asidoz, hiperosmolarite
Midazolam CYP3A4.inhibe eden (azol antifungaller, makrol ab)
ve indükleyen (karbamazepin, rifampisinle) ilaçlarla etkileşir
Diazepam Cyt P450 inhibe eden, indükleyen ilaçlarla etkileşir.
(desmethyldiazepam, oxazepama aktif metabolitleri)

29. Deliryum
Hipoaktif ve hiperaktif deliryum
Hastaya ait faktörler; (elektrolit boz., hiperglisemi, azotemia,
hiperamilazemia, hepatik hastalıklar, enfeksiyon,malnütrisyon, SVH, KVSH,
ileri yaş,
Medikasyonlar; benzodiaepinler, kortikosteroidler, antihistaminikler, beta
blokerler, antiaritmikler, atropin dijital vb
Alkol, İlaç çekilmesi
Çevresel Faktörler
Akut Fazında; kısa süreli hafıza kaybı, anormal algılama, aralıklı oryantasyon
bozukluğu (özellikle geceleri)

30. Deliryum Skalaları
Pek çok skala, yb hastasında (iletişimsizlik) kullanılamaz
Hızlı yatak başı, basit ve geçerli yöntemler; Konfüzyon
Değerlendirme Method (CAM-ICU) ve YB Deliryum Screening
Checklist
Hem CAM-ICU ve ICDSC yeni veya persistan deliryumu (akut
mental ve bilinç değişikliği, dalgalanmaları, dikkat eksikliğini,
disorganize düşünmeyi) belirleyebilir fakat ikisi de deliryum
ciddiyetini ölçmez.

32. Antipsikotikler-I
İlaç Yükleme İdame
EBS
(dk)
TDES (dk) Özellikleri
Haloperidol
0.03 to
0.15 mg/
kgΔ∆
0.03 to
0.15 mg/kg
her 30dk-
6sa
30-60 30-360
Deliryum ve yoğun bakım psikozu,
Minimal KVS etki (övolemik, KVS stb),
Hepatik metabolzima (CYP3A4, 2D6),
Tekrarlayan uygulamalarda yarı ömrü uzar
Doz artınca QT uzaması, hipotansiyon
YB’da kullanımında NMS ve Extrapiramidal YE
Olanzapin
5 to 10
mg IM
(2-4
sa’de bir)
(maks 30
mg)
Başlangıçta
Oral:5-10
mg/gün (5
mg24 sa de
bir artır 20
mg a kadar
IM
15-45
IM ≥120
Haloperidola göre extrapyramidal sempom ve
QT uzatma etkisi az
YE: Orthostatik hipotansiyon, hiperglisemi,
somnolence, antikolinerjik etki
KC’den metabolize edilir.
YB deliryumunda alternatif

33. Polimorfik VT (torsades de pointes) (aralıklı yüksek doz ve uzamış QTc ile ilişkilidir.)
Akut distonik reaksiyonlar, parkinsonizm, tardiv diskinezi, ataksi ve nöroleptik malign
sendromdur.
Extrapiramidal yan etkiler (İV haloperidol alanlarda daha az).
SSS depresanlar, SSS depresan etkisini artırır.
Azol antifungaller, HIV ve HCV proteaz inhibitörleri, siklosporin (CYP3A4’yi inhibe)
etkisini uzatır
Karbamazepin (CYP3A4 indükler) Rifampisinler (CYT P450 iindükler) aktivitesini
azaltır.
QTc’yi uzatan ilaçlardan kaçınılmalı.
Haloperidol

34. Antipsikotikler-II
İlaç Yükleme İdame EBS (dk) TDES (dk) Özellikleri
Ketiapin yok
oral
2x50mg/
24 sa de
artırılabilir
maks
400mg/
gün
Oral: 60
(ilk etki);
≥24 sa
(tam etki)
Oral 6-12
sa
Haloperidola göre extrapyramidal sempom ve QT uzatma
etkisi az
Etkisi geç başlar, sedasyon, hipotansiyon yp
Hepatik metabolize (CYP3A4) aktif ve inaktif metabolit
Deliryumda IV haloperidol verildiğinde adjuvan olarak
Ziprasidon
10 mg
IM
(2-4
sa’de
bir
maks.
40 mg)
Oral: 10 to
40 mg
orally every
12 sa’de
bir
IM 30 IM >90
Haloperidola göre extrapyramidal sempom az
Orthostatic hypotansiyon, hiperglisemi, QT uzatma
Hepatik metabolize (CYP3A4, nonCYP) aktif ve inaktif
metabolit
Kısa etkili IM, IV formu yok
IM formunda siklodekstrin (nefrotoksik) (Renal yetm’de)
Deliryumda IV haloperidol verildiğinde adjuvan olarak

35. Çekilme
Benzodiazepinlerin ve opiatların yüksek dozu
Birden fazla sedatif-analjezik tedavi alıyorsa opioid en son azaltılarak kesilmeli
Azaltma hızı bireyselleştirilmeli, sedatif-analjezik kısa süreli (≤7 gün) alınca, ani
kesilebilir
Ani kesme, 7 günden fazla derin sedasyonla medikasyonun sürekli akümüle
olduğu hastalarda da
Sedatif-analjezikler >7gün uygulandığında ve hasta taşiflaksi bulguları
gösteriyorsa, dereceli olarak ilacın azaltılması (%10-25/gün)
Sedatif-analjezikler azaltırken çekilme semptomları gözlenmelidir.

36. Çekilme
Benzodiazepin çekilmesi; ajitasyon, anksiyete, tremorlar, taşikardi,
hipertansiyon, ve ateştir. Nöbetler olabilir. Aralıklı iv veya oral lorezapam
(0.5 - 1 mg her 6-12 saatte) uygulamak sürekli benzodiazepin inf.
azaltırken, çekilme gelişmesine koruyabilir.
Opiat çekilme semptomları; ajitasyon, anksiyete, konfüzyon, rhinorrhea,
lakrimasyon, diaphoresis, midriyazis, piloereksiyon, mide krampları,
diyare, tremor, bulantı, kusma, üşüme, titreme, taşikardi, hipertansiyon
ve ateştir.
Opioid çekilmesini önlemek için; dozu azaltmak, uzun etkili oral eşdeğer
opioide geçmek, uzun etkili barbütirat (phenobarbital), alfa-2-agonist
(clonidine, dexmedetomidin).

37. (Crit Care Med 2013; 41:263–306)

42. Teşekkürler