Este documento trata sobre la farmacología y el paso de fármacos a través de las membranas celulares. Explica los diferentes mecanismos de transporte como la difusión pasiva, el transporte activo y otros mecanismos. Describe factores que determinan el paso de fármacos como las características físico-químicas, el flujo sanguíneo y la variabilidad individual. También cubre conceptos clave como la curva farmacocinética y la ecuación de Henderson-Hasselbalch.

1. Área: Ciencias de la salud.
Programa: Medicina.
Farmacología I
PASO DE DROGAS A TRAVÉS
DE MEMBRANAS
Silvana Marina Alfonzo Pérez
Santa Ana de Coro, octubre de 2016

2. CONTENIDO
INTRODUCCIÓN ---------------------------------------------------------------------------------- 3
CURVA FARMACOCINÉTICA------------------------------------------------------------------ 3
• CONCENTRACIÓN MÍNIMA EFICAZ (CME) ----------------------------------------------------3
• CONCENTRACIÓN MÍNIMA TÓXICA (CMT)----------------------------------------------------3
• PERÍODO DE LATENCIA (PL) ------------------------------------------------------------------3
• INTENSIDAD DEL EFECTO (IE) ----------------------------------------------------------------3
• TIEMPO EFICAZ O DURACIÓN DE ACCIÓN (TE)------------------------------------------------3
• ÁREA BAJO LA CURVA (AUC)------------------------------------------------------------------3
TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA------------------------------------------- 4
TRANSPORTE PASIVO ---------------------------------------------------------------------------------4
Difusión simple----------------------------------------------------------------------------------4
Ley de Fick-----------------------------------------------------------------------------------------------4
Difusión facilitada ------------------------------------------------------------------------------4
Características-------------------------------------------------------------------------------------------4
TRANSPORTE ACTIVO---------------------------------------------------------------------------------5
Transporte activo primario -------------------------------------------------------------------5
Transporte activo secundario -----------------------------------------------------------------5
TRANSPORTE SIN GASTO DE ENERGÍA----------------------------------------------------------------5
TRANSPORTE CON GASTO DE ENERGÍA O TRANSPORTE ACTIVO -------------------------------------5
OTROS MECANISMOS DE TRANSPORTE ------------------------------------------------- 6
ENDOCITOSIS -----------------------------------------------------------------------------------------6
EXOCITOSIS-------------------------------------------------------------------------------------------6
FILTRACIÓN ------------------------------------------------------------------------------------------6
FACTORES QUE DETERMINAN EL PASO DE FÁRMACOS A TRAVES DE LA
MEMBRANA-------------------------------------------------------------------------------------------------- 6
CARACTERÍSTICAS FÍSICO-QUÍMICAS DEL FÁRMACO ------------------------------------------------6
FLUJO SANGUÍNEO -----------------------------------------------------------------------------------6
NATURALEZA Y COMPOSICIÓN DEL MEDIO ----------------------------------------------------------6
VARIABILIDAD INDIVIDUAL------------------------------------------------------------------7
ECUACIÓN DE HENDERSON HASSEBALCH----------------------------------------------7

3. INTRODUCCIÓN
Cuando administramos un fármaco lo hacemos con la finalidad de obtener
un efecto; este fármaco debe atravesar una serie de pasos para cumplir su efecto;
en primer lugar debe pasar al torrente sanguíneo desde su vía de administración,
esta puede ser inhalatoria, oral o intravenosa y de ahí atravesar las diferentes
membranas celulares y tejidos hasta llegar a su sitio de acción. Entonces, se debe
administrar el fármaco para que alcance concentraciones plasmáticas necesarias
para generar un efecto, cuando la concentración plasmática está por debajo de la
necesaria no se producirán efectos o estos serán sub-clínicos, en tanto que si la
concentración plasmática es mayor a la necesaria se pueden desencadenar
efectos adversos. El fármaco pasa por un proceso de absorción, distribución,
metabolización y eliminación, estos procesos en conjunto conforman los
parámetros farmacocinéticos del fármaco y determinan las concentraciones
plasmáticas del mismo que se correlacionan con el efecto.
Existen alteraciones a nivel de la absorción, distribución y eliminación de los
fármacos, estas pueden estar directamente relacionadas con las condiciones
fisiológicas de individuo o de las interacciones con otros fármacos en el
organismo.
CURVA FARMACOCINÉTICA
• Concentración mínima eficaz (CME)
concentración por encima de la cual se comienza a
observar el efecto terapéutico.
• Concentración mínima tóxica (CMT)
concentración por encima de la cual se observa el efecto
toxico.
El cociente entre la CMT y la CME define el índice terapéutico del
fármaco: cuanto mayor sea este índice, más fácil será conseguir
efectos terapéuticos sin producir efectos tóxicos.
• Período de latencia (PL) tiempo desde la
administración de fármaco hasta alcanzar la CME.
• Intensidad del efecto (IE) desde que alcanza
la CME hasta la Cmax.
• Tiempo eficaz o duración de acción (TE)
desde el inicio de la CME hasta que comienza a
disminuir.
• Área bajo la curva (AUC) cantidad de fármaco que se administra es la
misma cantidad de fármaco que va a estar disponible para realizar el efecto
(biodisponibilidad)

4. Transporte de sustancias a
través de las membranas celulares
La membrana celular
consiste en una bicapa lipídica con
moléculas de proteínas "flotantes".
La bicapa lipídica constituye una
barrera para el movimiento de la
mayoría de las sustancias
hidrosolubles. No obstante, la
mayoría de las sustancias
liposolubles atraviesa directamente
la membrana, mientras que las
proteínas de membrana son una
vía de transporte alternativa.
Las proteínas de los
canales proporcionan una vía
acuosa para que las moléculas
atraviesen la membrana.
Las proteínas
transportadoras se unen a
moléculas o iones específicos y
después sufre cambios
estructurales que desplazan
moléculas a través de la membrana
Membrana celular
Son barreras
semipermeables selectivas
que controlan el paso de iones
y moléculas.
Provee de soporte físico a
las enzimas que se asientan
en ellas.
Permiten el transporte de
sustancias a través de
procesos especializados o por
medio de proteínas.
Permite el reconocimiento
y la adhesión celular
Poseen receptores
específicos para distintas
sustancias.
TRANSPORTE A TRAVÉS DE LA MEMBRANA
Transporte pasivo
• Es el más usado por los fármacos
• Se realiza a favor de un gradiente de
concentración.
• Se realiza sin gasto de energía.
• Se da por difusión simple o facilitada.
Difusión simple
Consiste en el paso de una sustancia de una
zona de mayor concentración a una de menor
concentración. Con ella pasan sustancias de un lado a,
hacia un lado b de la membrana. No requiere de la
intervención de proteínas de membrana, si no de las
características de la sustancia a transportar.
Ley de Fick: la velocidad de difusión está
determinada por: gradiente de concentración,
liposolubilidad, tamaño de la molécula y grado de
ionización.
De este modo:
• Mayor gradiente de concentración – mas velocidad.
• Mayor liposolubilidad – mas velocidad.
• Mayor tamaño – menos velocidad.
• Solo difunden las moléculas no ionizadas.
Difusión facilitada
La difusión facilitada involucra el uso de un
proteína para facilitar el movimiento de moléculas a
través de la membrana. En algunos casos, las moléculas
pasan a través de canales con la proteína. En otros
casos, la proteína cambia su forma, permitiendo que las
moléculas pasen a través de ella.
Características:
• La velocidad de paso es, en general, más
rápida que la difusión pasiva
• Es específico para un tipo de soluto.
• Puede haber diferencias de paso en una y otra
dirección de la membrana.
• Puede ser inhibido de forma competitiva por
otros sustratos y de forma no competitiva por
inhibidores.
• Depende de la capacidad de cada tejido de
expresar la proteína.

5. En general, los transportadores
pueden clasificarse, en función del modo de
transporte y la necesidad de energía que se
asocia al mecanismo de transporte, en
transportadores pasivos y activos.
Los transportadores pasivos son
proteínas implicadas en la translocación
unidireccional del sustrato (glucosa,
aminoácidos y urea) a favor de sus
gradientes de concentración y se denominan
unitransportadores. Sin embargo, cuando el
sustrato cruza la membrana biológica en
contra de su gradiente de concentración
gracias a su interacción con un
transportador, hablamos de transportadores
activos. En estos casos, los cambios
conformacionales del transportador
requieren la utilización de energía y, por lo
tanto, están acoplados a una fuente de
energía, como la hidrólisis de ATP en ADP y
Pi, o la energía almacenada en un gradiente
iónico preexistente.
En función de esta caractenstica,
se dividen en transportadores activos
primarios o secundarios.
Transporte activo
• Se realiza en contra de un gradiente de
concentración.
• Se realiza con gasto de energía.
• El transporte puede ser unidireccional (simport) o
bidireccional (antiport)
• Puede ser saturable.
• Puede ser inhibido de forma competitiva por otra
sustancia afín.
• Requiere de bombas (proteínas) transportadora.
• Esta limitado por el número de transportadores
Transporte activo primario: hidroliza ATP de
forma directa para transportar el compuesto en cuestión.
Transporte activo secundario: utiliza la energía
almacenada en un gradiente electroquímico.
Transporte sin gasto de energía
Se realiza a favor de un gradiente de concentración. Incluye la difusión
facilitada y el transporte mediante un transportador sin gasto de energía, que se
diferencian en la especificidad. La difusión facilitada se realiza a través de una
proteína que forma un canal de forma no selectiva, ya que solo depende del
diámetro del poro y del tamaño de la molécula. El paso mediante un transportador
se realiza mediante una proteína que reconoce determinadas moléculas, como
son los aminoácidos básicos y dipéptidos, por lo que es un paso más selectivo que
la difusión facilitada.
Transporte con gasto de energía o transporte activo
De esta forma se transportan los fármacos contra un gradiente
electroquímico. Requiere consumo de energía procedente del metabolismo
celular, por lo que está íntimamente acoplado a una fuente de energía, como la
hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP).
Puede inhibirse por:
• Mecanismos o sustancias que interfieran en la producción de energía (cambios de
temperatura, atmósfera anaerobia o inhibidores metabólicos, como el cianuro)
• Sustancias que interfieran en las proteínas transportadoras (la uabaína inhibe la
ATPasa-Na*/K*)
• Carencia de sustancias necesarias para la síntesis o el funcionamiento de las
proteínas transportadoras.

6. OTROS MECANISMOS DE TRANSPORTE
Endocitosis
Se forma una invaginación, pequeña en la pinocitosis y grande en la
fagocitosis, que engloba las macromoléculas del exterior de la membrana; estas
invaginaciones se rompen en el interior de la célula, formando vesículas que
contienen las macromoléculas
Exocitosis
Las vesículas intracelulares se fusionan con la membrana, expulsando su
contenido al exterior
Filtración
La filtración a favor de hendiduras intercelulares se observa en la pared de
algunos capilares sanguíneos, donde los fármacos pasan del intersticio a los
capilares, de los capilares al intersticio o de los capilares al túbulo proximal renal a
través de hendiduras existentes entre las células. La velocidad de filtración
depende del tamaño de las hendiduras y de las partículas (por ello no pasa el
fármaco unido a proteínas), del gradiente de concentración y de las presiones
hidrostática, en la parte arterial del capilar, y coloidosmótica, en su parte venosa.
FACTORES QUE DETERMINAN EL PASO DE FÁRMACOS A
TRAVES DE LA MEMBRANA
Características físico-químicas del fármaco
• Liposolubilidad: solo los fármacos liposolubles atraviesan la
membrana.
• Grado de ionización: las moléculas no ionizadas son las que
atraviesan fácilmente la membrana.
• Tamaño: las moléculas de bajo peso molecular atraviesan de forma
más fácil la membrana celular.
• Unión a P-P: los fármacos que se unen a P-P les resulta difícil
atravesar la membrana por su gran tamaño, además el fármaco que ejerce
acción es el fármaco libre, no unido a P-P.
Flujo sanguíneo
Las zonas donde hay mayor riego sanguíneo tienen mayor capacidad de
absorción.
Naturaleza y composición del medio
Los fármacos acido se absorben mejor en medios ácidos y las bases se
absorben mejor en medios alcalinos.

7. VARIABILIDAD INDIVIDUAL
La administración de la misma dosis de un fármaco a un grupo de pacientes
produce el efecto esperado en la mayoría de ellos, pero en algunos resulta
ineficaz y en otros produce efectos tóxicos. Esta variabilidad en la respuesta a los
fármacos depende, principalmente, de factores farmacocinéticos que alteran los
procesos de absorción, distribución y eliminación y, por lo tanto, la relación entre la
dosis que se administra y las concentraciones plasmáticas que se alcanzan. Pero
la variabilidad en la respuesta depende también de factores farmacodinámicos que
alteran la sensibilidad del organismo al fármaco y, por lo tanto, la relación entre las
concentraciones plasmáticas y los efectos
a) Factores genéticos y ambientales: patrón genético, los hábitos dietéticos,
la ingesta de alcohol o el hábito de fumar
b) Factores fisiológicos: edad y el embarazo. Son particularmente
importantes las diferencias entre el niño, el adulto y el anciano.
c) Factores patológicos: existencia de alteraciones de la función renal,
hepática o cardíaca.
d) Factores iatrogénicos: interacciones entre fármacos administrados de
forma simultánea que puedan alterar la respuesta.
ECUACIÓN DE HENDERSON HASSEBALCH
La forma no ionizada se difundirá libremente hasta que se equilibre a
ambos lados de la membrana, mientras que la forma ionizada, por su riqueza en
grupos hidrofílicos, no pasará. Cuando la membrana separa dos medios con
distinto pH (p. ej., la sangre respecto a la luz intestinal), se producirá una
acumulación del fármaco en el lado en el que haya un mayor grado de ionización:
las bases en el medio ácido y los ácidos en el medio básico. En los procesos de
absorción, el fármaco absorbido es retirado constantemente por la sangre, que lo
transporta al resto del organismo, por lo que no llega a alcanzarse un equilibrio y
el proceso continúa hasta que la absorción es completa.