chống độc: ngộ độc các thuốc chẹn kênh Calci

1. NGỘ ĐỘC
THUỐC CHẸN KÊNH CALCI
Calcium Channel Blocker Toxicity
Học viên: Hồ Yên Ca
Lớp CH 24

2. Thuốc chẹn kênh Calci (CCB)
• Năm 1962: Verapami
• Được giới thiệu ở châu Âu vào năm 1970
và ở Mỹ vào năm 1980
• Năm 1986, dạng bào chế giải phóng chậm
ra đời

11. Sơ đồ kênh vận chuyển ion calci của tế bào cơ
trơn thành động mạch

12. Sơ đồ kênh vận chuyển ion calci của tế
bào cơ tim

13. Dược động học
• Thuốc được hấp thu tốt qua đường tiêu
hóa
• Thể tích phân bố lớn
• Gắn protein huyết tương cao
• Đào thải nhờ phần lớn chuyển hóa ở gan
• Không bị ảnh hưởng bởi chức năng thận

14. Thời gian nồng độ đạt đỉnh (giờ) T/2 ( giờ)
Amlodipine (Norvasc) 6-9 30-50
Bepridil (Vascor) 2-3 24
Diltiazem IR (Cardizem) 2-4 3,5-6
Diltiazem SR (Cardizem SR) 6-11 5-7
Diltiazem CD 10-14 5-8
Diltiazem XR or XT (Dilacor) 4-6 5-10
Felodipin (Plendil) 2,5-5 11-16
Isradipine (DynaCirc) 0,5-2 8
Nicardipin (Cardene) 0,5-2 2-4
Nifedipine IR (Procardia) 0,5 2-5
Nifedipine XL (Procardia XL) 7-10 7
Nimodipine (Nimotop) ≤ 1 1-2
Nisoldipine (Sular) 6-12 7-12
Verapamil IR (Calan Isoptin) 1-2 3-7
Verapamil SR (Calan SR, Isoptin SR, Verelan) 5-11 12
Nguồn http://emedicine.medscape.com/article/2184611-overview#a4

15. TƯƠNG TÁC THUỐC
• DHP + Nitrat: gây hạ HA quá độ, tim nhanh,
nhức đầu
• Non – DHP + β - blocker: gây ức chế dẫn
truyền, hạ HA, suy tim
• Verapamil ức chế enzym P450 3A4 làm tăng
nồng độ trong máu của cyclosporin, digoxin,
lovastatin, simvastatin, theophyllin,
ketoconazole
• Cimetidine ức chế enzym P450 3A4 làm tăng
nồng độ nifedipine, felodipine trong máu

16. MỘT SỐ TƯƠNG TÁC THUỐC

17. MỘT SỐ TƯƠNG TÁC THUỐC

18. overdose

19. • Theo AAPCC:
 Năm 2005
• 10.500 trường hợp ngộ độc (quá liều) với CCB thì có 75
trường hợp tử vong
• 18.207 trường hợp ngộ độc với BB thì có 60 trường hợp
tử vong
 Năm 2011: có 11.764 trường hợp ghi nhận, 78
trường hợp tử vong
 Năm 2013: có 4921 trường hợp ngộ độc CCB, 29
trường hợp tử vong, 1128 trường hợp là trẻ em
dưới 6 tuổi

21. Liều độc
• Không có liều cụ thể, khác nhau ở từng bệnh
nhân:
– ở người bình thường
– người có bệnh tim mạch
– sử dụng chung với thuốc khác: thuốc chẹn kênh
beta
– Sử dụng quá liều chỉ định: Tất cả phải theo dõi
tại bệnh viện

22. Khuyến cáo của AAPCC
Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-treatment#d11

23. Triệu chứng lâm sàng
• Nhịp chậm và hạ HA
• Bất thường dẫn truyền:
Block AV, Phân ly nhĩ thất, nhịp
chậm xoang, QT kéo dài, nhịp bộ
nối, vô tâm thu
• Phù phổi cấp
• Sốc
• Ức chế TK trung ương,
đột quỵ, hôn mê.
• Khó thở, phù phổi cấp,
suy hô hấp.
• Đau bụng, nôn, giảm nhu
động ruột, nhồi máu ruột,
viêm tụy
• Tăng đường huyết
• Toan chuyển hóa thứ phát
(lactic)
• Suy thận
• Viêm gan
• Rối loạn ĐG: Tăng/hạ Kali
• Toát mồ hôi
• Da xanh
• Phù hai chân

24. Triệu chứng lâm sàng
• Chia thành 4 nhóm:
Phenylalkylamines
Benzothiazepines
Dihidropyridines
Diarylaminopropylamines

25. Phenylalkylamines
• Verapamil (Calan, Verelan , Isoptin)
Độc tính cao nhất: hầu hết các BN tử vong
Gây độc cho tim: ức chế co bóp cơ tim, làm chậm
dẫn truyền qua nút SA và AV
Làm giãn mạch vừa phải
Làm giãn cơ trơn

26. Benzothiazepines
• Diltiazem (Cardizem, Dilacor)
Ức chế co bóp cơ tim
Làm chậm dẫn truyền qua SV và AV
Giãn mạch vừa phải
Giãn cơ trơn
Độc tính lên cơ tim nhẹ hơn Verapamil

27. Dihydropyridines
• Nifedipine (Procardia,
Adalat)
• Amlodipine (Norvasc)
• Nicardipine (Cardene)
• Isradipine (DynaCirc)
• Isradipine (DynaCirc)
• Felodipine (Plendil)
• Nisoldipine (Baymycard in
UK only)
• Nimodipine (Nimotop)
• Clevidipine (Cleviprex)
• Giãn mạch có chọn lọc
• Ít độc tính trên cơ tim:
 Tác dụng ức chế cơ tim
 Ức chế nút xoang ít
 Hầu như không ức chế nút
AV

28. Diarylaminopropylamine
• Bepridil (Vasacor)
Khoảng QT kéo dài
Có thể gây xoắn
đỉnh

29. Chẩn đoán
• Dựa và hỏi bệnh là chủ yếu (vật chứng) kết
hợp với triệu chứng lâm sàng: Nhịp chậm và
hạ HA
• Định lượng nồng độ CCB : Không có ý nghĩa
Không tồn tại trong nước tiểu
Liều dùng và lâm sàng không phù hợp với nồng độ
trong huyết tương
Đã có báo cáo tử vong ở nồng độ 590ng/mL và
4000ng/mL

30. Tăng Glucose máu
• Do chẹn kênh Calci typ L ở tụy và sự
kháng insulin ở mức độ tế bào
• Là yếu tố tiên lượng độ nặng đáng tin cậy
hơn tình trạng huyết động trong ngộ độc
Verapamil và Diltiazem
Tăng đường huyết là một gợi ý cho chẩn
đoán ngộ độc CCB trong trường hợp nhịp chậm và
tụt HA không rõ nguyên nhân

31. Nguồn: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17855820

32. Chẩn đoán phân biệt
• Ngộ độc thuốc chẹn Beta giao cảm
• Đột quỵ
• Nhồi máu cơ tim
• Thiếu dưỡng khí, ngộ độc CO

33. Yếu tố tiên lượng
• Tổng liều đã sử dụng và dạng bào chế
• Các thuốc sử dụng cùng
• Tuổi của bệnh nhân
• Các bệnh lý nền
• Điều trị
• Nhịp tim trước khi sử dụng thuốc
• Khoảng thời gian từ khi ngộ độc đến khi nhập viện
• Sử dụng máy tạo nhịp
Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-overview#a6

34. Các xét nghiệm CLS
• ECG
• Khí máu ĐM, lactic
• SHM
• BUN/cre
• Siêu âm tim
• CT sọ não khi có thay đổi về trạng thái tinh
thần

35. Điều trị
• Hồi sức cơ bản: ABC
• Điều trị triệu chứng:
– Hô hấp hỗ trợ: Thở máy khi có suy hô hấp
– Hạ HA không có rối loạn nhịp: truyền dịch
Natriclorua 0,9% hoặc Ringer Lactat Bolus 10-
20ml/kg hoặc 1L/lần.
Nên đặt catherter TM trung tâm hoặc SA để
đánh giá
– Nhịp chậm: Atropin 0,5 – 1mg lên đến 3mg
(0,02mg/kg – 0,1mg ở trẻ em) TMC mỗi 2 – 3
phút isoproterenol hoặc adrenalin

36. Điều trị
• Vận mạch: norepinephrine, dopamin, epinephrine,
phenylephrine, vasopressin, và metaraminol
– Inamrinone: ức chế phosphodiesterase giúp cải
thiện tình trạng co bóp cơ tim.
– Nên siêu âm tim để đánh giá sốc do giãn mạch
hay do tim
• Đặt máy tạo nhịp
• ECMO

37. Hạn chế hấp thu và tăng cường
thải độc
• CCB làm giảm co bóp dạ dày và chậm làm rỗng dạ dày
• Gây nôn: chống chỉ định
• Rửa dạ dày: uống 1 lượng lớn/thuốc giải phóng chậm.
• Rửa ruột liên tục với polyethylene glycol (PEG) 1-2L/h trong
vòng 4 – 6h hoặc cho đến khi thấy dịch ra đường hậu môn
• Than hoạt:
 ≤ 1 giờ thuốc giải phóng nhanh
 ≤ 4 giờ đối với loại giải phóng chậm
 liều khởi đầu 1g/kg
Than hoạt đa liều: 4 tiếng 1 lần liều = ½ liều khởi đầu
( uống 1 lượng lớn/ thuốc giải phóng chậm)
• Trẻ em: không sử dụng sorbitol vì gây rối loạn điện giải. Rửa
ruột liên tục với PEG solution (Go-Lightly) khi uống lượng lớn
Nguồn: http://emedicine.medscape.com/article/2184611-treatment#d12

38. Điều trị đặc hiệu
Truyền Ca²⁺:
• Chỉ định: Giảm HA và rối loạn dẫn truyền
• Tác dụng phục hồi ức chế cơ tim, không tác dụng lên
nút xoang và giãn mạch ngoại vi. Có thể tác dụng lên
dẫn truyền qua nút nhĩ thất
• Lý thuyết: tăng Gradien nồng độ
• 2 loại chế phẩm calci gluconat và calci clorua ( 4,3
mEq và 13,6 mEq /1g dd 10%)

39. Điều trị đặc hiệu
Truyền Ca²⁺:
• Calci gluconat là an toàn nhất
• CaCl có thể gây xơ TM nên tránh dùng cho trẻ em
• CaCl nên truyền qua TM trung tâm
• CaCl có thể có hiệu quả khi Calci Gluconat không thấy đáp ứng
• Liều bolus:
 10-20 ml 10% CaCl hoặc 30-60 mL10% calxi gluconat trong 5-10
phút ở người lớn
 0,2 ml / kg 10% CaCl hoặc 0,6 ml / kg calxi gluconate ở trẻ em
 Nhắc lại sau 15 -20 phút và lặp lại 3 -4 lần
• Liều duy trì: 0,2-0,5 ml/kg/giờ 10% CaCl hoặc 0,6-1,5 ml/kg/giờ
calxi gluconat
• Duy trì nồng độ Ca²⁺ máu ở mức 14 mg/dL hoặc gấp hai lần
bình thường
• Theo dõi để tránh tăng Ca²⁺ và hạ phosphat máu

40. Glucagon
• Tăng co bóp cơ tim và tăng tính dẫn truyền: Hoạt hóa
adenyl cyclase làm tăng cAMP, giải phóng Ca²⁺ nội bào
• Tác dụng ngược với Insulin nhưng cả 2 đều có tác dụng
trong ngộ độc CCB
• Liều bolus: 0,5mg/kg trong 3-5 phút hoặc 4-5mg trong
1-2 phút. Có thể Bolus đến 15mg. Liều duy trì 1 -5mg/h
• Trẻ em: 50 mcg/kg TTM trong 5 phút, duy trì 0,07
mg/kg/h
• Glucagon gây buồn nôn, giãn cơ vòng dưới thực quản

41. Insulin
CCB phong tỏa, ức chế sự giải phóng Insulin

42. Insulin
• Thực nghiệm: liều cao tăng vận chuyển
Glucose nội bào, tăng co bóp cơ tim và kháng
lại tình trạng giãn mạch, điều chỉnh toan
chuyển hóa
• Insulin chỉ định trong ngộ độc CCB nặng

43. • Có 7BN ngộ độc CCB
• 3/7 BN dùng liều bolus 1 ui/1kg kèm theo 50ml D50
• Tất cả BN đều dùng liều duy trì 0,5 – 2 ui/kg/h + D5,
D10
• Các điều trị cơ bản khác tương tự

45. Trong 1h đầu: BN có liều bolus insulin HA tăng 10 –
20 mmHg, không có hạ Kali và hạ Glucose máu

46. Insulin
• Bolus: 1ui/kg + 50ml D50 (25g) duy trì Glucose
máu > 22.24 mmol/L.
• Duy trì:
Insulin: 0,5ui/kg/h. Đánh giá HA sau 15 -30p. Sau
30p HA không cải thiện tăng 1-2ui/kg/h. Dừng khi
HA > 100mmHg trong 6h
Glucose: 0,5mg/kg/h, duy trì Glucose máu 5,5 –
11mmol/L

47. Insulin
• Theo dõi:
 HA liên tục
Test đường MM mỗi 15 – 30p đến khi ổn
định 5,5 – 11mmol/L trong 4h. Sau đó 1h 1
lần, tiếp tục cho đến sau khi ngừng insulin
6h
Kali máu mỗi 1h. Nếu nồng = 3mEq thì bắt
đầu bù 20mEq TM
Acid lactic trước và sau khi dùng insulin 1h

48. insulin
• Mục tiêu điều trị:
HA tâm thu ≥ 90mmHg
Cải thiện tình trạng ý thức
Giảm dần liều vận mạch
Nước tiểu 1-2 ml/Kg/h

49. Lipid 20%
• Thử nghiệm lâm sàng với Verapamil
• Thuyết "lipid sink“: cô lập các loại thuốc ưu mỡ qua
đó nhằm giảm độc tính
• Cung cấp năng lượng cho cơ tim
• Liều bolus: 1,5ml/kg trong 3-5 p
• Duy trì: 0,25ml/kg/ph
• CPR: 1,5ml/kg trong 1P, duy trì 0,25ml/kg/ph. Lặp lại
liều bolus sau mỗi 3-5p. Tổng liều ≤ 8ml/kg cho đến
khi có nhịp tim trở lại. Duy trì cho đến khi HA ổn định,
tăng lên 0,5ml/kg/p khi HA tụt

50. Thuốc ức chế phosphodiesterase
• Inamrion, milrion,enoxiom
• Ức chế phá vỡ AMP vòng làm tăng Ca²⁺ trong
tế bào và tăng co bóp cơ tim
• Chỉ định: hạ HA và giảm sức co bóp cơ tim
• Tăng tác dụng khi phối hợp với Glucagon
• Gây giãn mạch ngoại vi, khó chỉnh liều do T/2
dài

51. Các điều trị khác đang được thử
nghiệm
• 4-Aminopyridine và 3,4 diaminopyridine:
Cơ chế chưa rõ: tăng nhập Ca²⁺ vào tế bào do ức
chế các kênh kali
Thực nghiệm trên động vật với Verpamil cho kết
quả tốt
Chưa được chứng minh trên LS chưa được
khuyến cáo

52. Các điều trị khác đang được thử
nghiệm
• Xanh Methylene: được sử dụng TM liều 2mg/kg
trong 1 trường hợp ngộ độc amlodipin có sốc
tim
• Levosimendan (Simdax): Tăng cung lượng tim
mà không làm thay đổi chất ở tế bào. Mở các
kênh Kali làm giãn mạch, giảm hậu tải.
Nguồn: Jang DH, Nelson LS, Hoffman RS. Methylene blue in the treatment of refractory
shock from an amlodipine overdose. Ann Emerg Med. 2011 Dec. 58(6):565-7
Nguồn: Varpula T, Rapola J, Sallisalmi M, Kurola J. Treatment of serious calcium channel
blocker overdose with levosimendan, a calcium sensitizer. Anesth Analg. 2009 Mar.
108(3):790-2

55. Tài liệu tham khảo
• Chống độc nâng cao – NXB Y học 2013
• Dược lý học lâm sàng 2014
• Calcium Channel Blocker Toxicity Treatment &
Management - Author: B Zane Horowitz, MD,
FACMT Professor, Department of Emergency
Medicine - 2015
• www.uptodate.com
• Calcium Channel Blocker Toxicity: Jessica
Sop, DO CAMC - February 3, 2012