1.
D. Autossómicas Recessivas
 codificadas nos autossomas
 irmãos com curso clínico semelhante
 doença ocorre tipicamente numa única geração
 só se manifestam quando ambos alelos mutados
(homozigotos ou heterozigotos compostos)
 primeiro caso na família (homozigoto) permite identificar a heterozigotia
dos pais (portadores obrigatórios)
■ excepção: atrofia músculo-espinhal
(taxa de mutações de novo: 1.7%)
 risco de recorrência: 25% (1/4)
 irmãos saudáveis de doente têm 67% (2/3) de risco de serem
portadores

2.
H. Autossómica Recessiva
2 progenitores portadores
→ 25 % (1/4) de risco para descendência
→ 67% (2/3) dos saudáveis são portadores

3.
H. Autossómica Recessiva
1 progenitor portador → 0 % de risco para descendência

4.
H. Autossómica Recessiva
1 progenitor afectado → 0 % de risco para descendência
→ 100% de risco de serem portadores

5.
D. Autossómicas Recessivas
I
II
III
1 2 3 4
1 2 3 4
1 2 3 4 5
5

6.
Particularidades das doenças AR
 consanguinidade
 efeito fundador
→ alta prevalência de uma doença AR
numa determinada população
devido a um ancestral comum
→ doentes são homozigotos para a
mesma mutação
→ s. Meckel, s. Cohen, nefropatia
finlandesa congénita
 vantagem da heterozigotia
→ alta frequência de alelo mutado
numa determinada população
■ drepanocitose e protecção
contra malária

7.
Particularidades das doenças AR
 Heterogeneidade génica
■ Surdez congénita
→ 50% de etiologia genética
→ 30% surdez sindrómica (condução,
neurossensorial e mista) - > 100 genes
77 loci e 31 genes responsáveis por 35
tipos de surdez (estimativa > 100 genes)

8.
Particularidades das doenças AR
 Surdez neurossensorial congénita isolada
AD DFNA 22% 40 loci 15 genes
AR DFNB 77% 30 loci 9 genes
XR DFNC 1% 7 loci 2 genes
mtDNA < 1% 5 genes
► conexina 26 – 1/3 dos casos de surdez AR

9.
Particularidades das doenças AR
 determinação do estado de portador:
■ razoável num familiar do doente, se mutação definida
■ problemático no parceiro não-consanguíneo e sem HF
da mesma doença
→ risco de ser portador = população
→ se doença rara, baixo risco para filhos de ambos
(1/2 risco pop. ser portadora)
■ determinação do estado de portador em indivíduo sem risco
acrescido possível para:
→ fibrose quística
→ atrofia músculo-espinhal
→ drepanocitose
→ talassémia

10.
Particularidades das doenças AR
 derivar o risco da população ser portadora a
partir da frequência da doença:
→ pré-condições:
■ mutações num único locus
■ cruzamento ao acaso
■ população grande
→ equação Hardy-Weinberg

11.
Equação Hardy-Weinberg
p² + q² + 2pq = 1
p = 1 - q
p² = frequência dos homozigotos normais
q² = frequência dos homozigotos doentes
2pq = frequência dos heterozigotos
p + q = 1 p = frequência alelo normal
q = frequência alelo mutado
2pq = 2 (1-q) q = 2q -2q² Se doença rara (≤ 1/1000):
2q² mt pequeno → ignorado
Frequência portadores ≈ 2q = 2 (q²) 1/2

12.
Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
CFTR
Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼

13.
Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
frequência portadores ≈ 2q = 2 (q²) 1/2
q² = frequência da doença
frequência portadores = 2 (frequência da doença) 1/2
Frequência portadores = 2 (1/2500) 1/2
Frequência portadores = 1/25
frequência da FQ na população em geral = 1/2500

14.
Cálculos de risco
AR – Fibrose Quística
Risco do propositus ser doente = 1/25 x ¼ = 1/100
Risco do propositus ser doente = risco do pai ser portador x ¼

15.
Cálculos de risco
AR - Consanguinidade
Risco do propositus ser doente = 1/8 x ¼ = 1/32

16.
D. Autossómicas Recessivas
 estudos moleculares directos (mutação)

17.
D. Autossómicas Recessivas
 estudos moleculares indirectos (ligação)

18.
D. Autossómicas Recessivas
 estudos moleculares indirectos (ligação)

19.
H. Ligada ao X recessiva
 codificada no cromossoma X
 manifestam-se em homens hemizigotos
 habitualmente não se manifestam em portadoras
→ algumas excepções:
■ DM Duchenne (algumas vezes)
■ X-frágil (frequente)
 lionização
 muito mais frequente no sexo masculino
 mulheres heterozigóticas são o dobro dos
homens afectados (têm dois cromossomas X)

20.
H. Ligada ao X recessiva
1 2
1 2 3 4 5 6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
1 2 3 4 5 6 7 8 9
I
II
III
IV

21.
H. Ligada ao X recessiva
100% descendência
dos homens afectados
é saudável
■ 100% rapazes não afectados
■ 100% raparigas portadoras

22.
H. Ligada ao X recessiva
25% descendência
das portadoras é
doente:
■ 50% rapazes doentes
■ 50% rapazes não-
afectados
■ 50% raparigas não-
afectadas
■ 50% raparigas
portadoras

23.
H. Ligada ao X recessiva

24.
Cálculos de risco
XL - Duchenne
probando
portador
probando
não-portador
risco prévio ¼ ¾
risco condicional
(2 filhos saudáveis)
½ x ½ = ¼ 1
risco conjunto ¼ x ¼ =
1/16
¾ = 12/16
risco relativo 1 12
risco final 1/(1+12) =
1/13
12//1+12) =
12/13

25.
Cálculos de risco
XL - Duchenne
portador não-portador
risco prévio ¼ ¾
risco condicional
(2 filhos saudáveis)
½ x ½ = ¼ 1
risco conjunto ¼ x ¼ =
1/16
¾ = 12/16
risco relativo 1 12
risco final 1/(1+12) =
1/13
12//1+12) =
12/13
risco prévio 1/26 25/26
III1
IV1

26.
Cálculos de risco
XL caso isolado - Duchenne

27.
H. Ligada ao X recessiva
 estudos moleculares directos (mutação)

28.
H. Ligada ao X recessiva
 estudos moleculares indirectos (ligação)

29.
H. Ligada ao X dominante
 pouco frequente
 patologia mais frequente no sexo feminino
 morte in uteru ou morte neonatal no sexo masculino
 exclusão desta situação num feto masculino a termo
 irmãos (sexo masculino) dos afectados nunca são doentes
 irmãs têm possibilidades iguais de serem normais ou doente
s. Rett
incontinentia pigmenti,
s. oro-facio-digital tipo 1
s. oto-palato-digital tipos 1 e 2

30.
H. Ligada ao X dominante
Uma mulher com uma doença dominante ligada ao X letal
in utero para o sexo masculino (incontinentia pigmenti tipo
1) casa com um homem saudável. Qual a probabilidade de
ter descendência doente?
X Y
X XX XY
Xm XmX XmY
H. Ligada ao X dominante

31.
Hereditariedade Holândrica
 genes holândricos são exclusivos do cromossoma Y
 só ocorrem nos indivíduos de sexo masculino
 passam de geração em geração, sempre pela linhagem
masculina
 os genes holândricos nunca apresentam relação de
dominância ou de recessividade
Hipertricose auricular

32.
Hereditariedade Holândrica
1 2
1 2 3 4
1 2
I
II
III

33.
Obrigada!