Пока мы не выявим большинство полиморфизмов и не разберемся в их предназначении, до тех пор клиническое применение генетического тестирования будет оставаться малоинформативным и потому явно преждевременным. Надо наложить мораторий на поспешные клинические (и иные практические) применения результатов генетики предрасположенностей. Надо приостановить деятельность фирм и фирмочек, занимающихся гаданием на генной гуще и/или составлением генетических гороскопов.

1. Преждевременность
генетического тестирования
предрасположенностей
Никита Николаевич Хромов-Борисов
Кафедра физики, математики и информатики
ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова
8-952-204-89-49 (Теле2);
8-921-449-29-05 (МегаФон)
Nikita.KhromovBorisov@gmail.com
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
13.08.2014 1

2. • Доклад на круглом столе
• «МЕТОДЫ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ КАК ОСНОВНОЙ
ФАКТОР ФОРМИРОВАНИЯ ЕДИНОЙ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ
СРЕДЫ И ПОВЫШЕНИЯ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ»
• Профессионального сообщества практик «Превентивная
медицина» совместно с Агентством стратегических
инициатив при Президенте РФ.
• Москва, 23 апреля 2014 г.
13.08.2014 2

3. Вместо эпиграфа: Академики и
министерские чиновники обсуждают судьбу
российской науки и образования
3

4. Методология запретов
В.А. Любичанковский http://credonew.ru/content/view/551/58/
• Большинство фундаментальных достижений
науки связано с осознанием все новых и новых
запретов и/или ограничений, с ответом на вопрос,
чего нельзя сделать.
• Нельзя двигаться в вакууме со сверхсветовой
скоростью.
• Нельзя создать вечный двигатель.
• Нельзя холодным телом нагреть горячее.
• Безусловно, научное сообщество должно это знать
и понимать, чтобы не направлять свои усилия по
ложному пути, не тратить впустую материальные
и духовные ресурсы человечества.
13.08.2014 4

5. Знания - чаще не возможности, а запреты
Михаил Левин http://otvet.mail.ru/question/29191261
• Наука не всесильна.
• Далеко не всегда и не все результаты
фундаментальных научных исследований
получают непосредственное практическое
приложение.
• Некоторые из них лишь указывают на
непреодолимую неопределенность и
ограниченность наших возможностей.
• К таковым относятся попытки диагностики
предрасположенности к многопричинным
заболеваниям и синдромам с помощью
генетического тестирования.
13.08.2014 5

6. Источники неопределенности
генетических гаданий и
предсказаний
13.08.2014 6

7. P = G + E + G × G’ + G × E
• Фенотип P (Phenotype) есть продукт
взаимодействия генотипа G (Genotype) и среды E
(Environment).
• Эти взаимодействия могут быть примитивными
(линейными, аддитивными) или сложными
(нелинейными, мультипликативными).
• Некоторые из них могут быть криптическими
(молчащими, спящими, скрытыми), т.е. могут не
проявляться в нормальных условиях и потому их
трудно выявлять.
13.08.2014 7

8. Среда внешняя и внутренняя: «Экспозом»
Wild C.P. The exposome: from concept to utility.
International Journal of Epidemiology, 2012; 41: 24–32
13.08.2014 8

9. Влияние микробиоты на физиологию
организма хозяина
9

10. Детерминанты комплексного (сложного)
фенотипа на примере гипертрофии сердца.
Сюда явно надо добавить микробов, населяющих наш организм, и микроДНК.
Marian A.J. Molecular genetic studies of complex phenotypes. Translational Research, 2012; 159: 64–79
13.08.2014 10

11. Великое многообразие генетического
полиморфизма
• SNP — однонуклетидный полиморфизм (снип),
• miRNA — РНК- интерференция и вездесущие микро-РНК,
• piRNA — миРНК, взаимодействующие по piwi-типу,
• lncRNA — длинные некодирующие РНК,
• tmRNA — «транспортно-матричная» РНК,
• eccDNA — экстрахромосомная кольцевая ДНК,
• microDNA — короткие эхкДНК,
• CNV — варьирование числа копий генов.
• Похоже, что связь последних 7 недавно открытых элементов с
болезнями сильнее, чем у SNP, они различаются даже у
монозиготных близнецов и варьируются даже в отдельных клетках
одной и той же ткани (например, в нейронах мозга).
• Не следует также забывать об индивидуальном варьировании
иммуноглобулинов.
13.08.2014 11

12. • Чем большим числом факторов, как генетических, так и
средовых, определяется признак (заболевание или
склонность), тем выше непредсказуемость его
проявления.
• Одно и то же заболевание может определяться разными
вариантами разных генов.
• Один и тот же ген может быть задействован в
становлении разных заболеваний и синдромов.
• Одни варианты данного гена (варианты
последовательности ДНК) могут предрасполагать к
одной болезни, а другие варианты – к другой болезни.
13.08.2014 12

13. Sivakumaran S., Agakov F., Theodoratou, E., Prendergast J.G., Lina Zgaga L., Manolio
T., Rudan I., McKeigue P., Wilson J.F., Campbe H. Abundant Pleiotropy in Human
Complex Diseases and Traits. Am. J. Hum. Genet., 2911; 89: 607–618
«Обильная» плейотропия генов, несущих варианты, связанные с болезнью
Крона и другими заболеваниями
13.08.2014 13

14. Вездесущие VDR и ESR - рецепторы «витамина» D и
эстрогена
• Активность VDR простирается далеко за пределы
метаболизма кальция и паратиреоидного гормона (ПТГ).
• Он участвует в транскрипции 900 генов, некоторые из
которых являются ключевыми для здоровья, такие как
MTSS1 (белок 1, супрессирующий метастазирование), а
также ключевые компоненты врожденного иммунитета
(антимикробный пептид кателицидин, бета-дефензины,
TLR2 – толл-подобный рецептор и др.).
• Роль VDR во врожденном иммунитете уникальна для
человека.
• Никакое другое модельное животное (в частности мышь)
не выработало эволюционно такую функцию для этого
рецептора.
• Рецептор эстрогена ESR прямо или опосредованно
отвечает за экспрессию 6000 генов, т.е. 26% всего генома.
13.08.2014 14

15. VDR
13.08.2014 15

16. ESR
13.08.2014 16

17. Удивительные феномены генетического
тестирования предрасположенностей
• Проклятье победителя.
• Разноголосица заключений.
• Ошибки генотипирования.
• Мания закрытости («секретности»).
• Разнонаправленная плейотропия.
• Неадекватность статистического анализа.
13.08.2014 17

18. Проклятье победителя
• Слишком часто, первоначально
многообещающие открытия, которые
обычно вызывают сильное возбуждение,
впоследствии не воспроизводятся.
• Это явление называют «Проклятьем
победителя» (winner's curse).
13.08.2014 18

19. Ng P.C., Murray S.S., Levy S., Venter J.C. An agenda for
personalized medicine. Nature, 2009; 461: 724-726
13.08.2014 19
Почти половина заключений двух фирм 23andMe и Navigenics
противоречат друг другу

20. Kalf R.R.J., Mihaescu R., Kundu S., de Knijff P., Green R.C., Janssens
A.C.J.W. Variations in predicted risks in personal genome testing for
common complex diseases. Genetics in Medicine, 2014; 16(1): 85-91
• Прогнозируемые риски существенно
различаются между компаниями из-за
различий в наборах используемых SNP и в
значениях средних популяционных
рисков, выбранных компаниями, а также
и в формулах, используемых для расчета
рисков.
13.08.2014 20

21. Сопоставление рисков, предсказанных фирмами 23andMe,
deCODEme и Navigenics для 3 многопричинных заболеваний
13.08.2014 21

22. Сопоставление рисков, предсказанных фирмами 23andMe,
deCODEme и Navigenics для 3 многопричинных заболеваний
13.08.2014 22

23. Честность:
Отзыв статьи из-за ошибок генотипирования
• Sebastiani P., Solovieff P.N., Puca A., Hartley S.W., Melista E., Andersen
S., Dworkis D.A., Wilk J.B., Myers R.H., Steinberg M.H., Montano M.,
Baldwin C.T., Perls T.T. Retraction. Science, 2011; 333: 404
• После электронной публикации своего сообщения «Генетические
сигнатуры исключительного долголетия у человека», мы
обнаружили технические ошибки в микрочипе Illumina 610 и в
протоколе контроля качества SNP, которые привели к
ложноположительным результатам и выводам.
• Поэтому, мы отзываем нашу рукопись и подготовим другую
публикацию с новыми данными.
• В России из двух частных сообщений я знаю об обнаружении
ошибок генотипирования из-за низкого качества отечественных
наборов для генотипирования.
13.08.2014 23

24. FDA предупреждает и обвиняет: генетическое
тестирование научно не обосновано
• FDA разослало письма 17 компаниям (23andMe,
Navigenics, deCODEme, EasyDNA и другим),
которые занимаются генетическим
тестированием, с предупреждением о
прекращении их деятельности из-за отсутствия
научных доказательств и неспособности точно
предсказывать риск болезней.
• http://www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/default.htm
13.08.2014 24

25. Cecile Janssens: How FDA and 23andMe Dance Around
Evidence That Is Not There
http://www.huffingtonpost.com/cecile-janssens/post_6753_b_4671077.html
• Когда людям «с повышенным риском болезни» рекомендуется
посетить врача, многие пойдут на прием и обследование, хотя в
этом нет никакой необходимости.
• Получается, что людей, которые не имеют никаких симптомов,
которым не нужно обращаться к врачу, и которые не извлекут из
этого никакой пользы, исподволь принуждают «добровольно»
платить за медицинское обслуживание.
• Люди, которые жаждут платить за тесты с недоказанной
клинической ценностью и мизерной предсказательной
способностью, должны знать о финансовых последствиях от
последующих визитов к врачу и проведения дополнительных
анализов.
• Круговой поруке должен быть положен конец.
13.08.2014 25

26. Лучше один раз увидеть
• Результаты статистического контроля
качества диагностических тестов полезно
наглядно представлять в виде графиков
предсказательностей.
• Примеры приведены на рисунках.
26

27. Lotufo P.A., Chae C.U., Ajani U.A., Hennekens C.H., Manson J.A.E., Male pattern baldness and
coronary heart disease: The Physician's Health Study, Arch. Intern. Med. 2000; 160(2): 165-71.
Simon A., Worthen D. M., Mitas J. A.1979. An evaluation of iridology // JAMA, V. 242, N 1, P.
1385-1389.
Алопеция и ИБС Иридодиагностика и почечная
недостаточность
27
127/1224/548/7611
LR[+] = 1,01,41,8; LR[-] = 1,01,061,1
29/59/19/36
LR[+] = 0,71,01,4; LR[-] = 0,71,01,5

28. • Известно, что евнухи, когда они становятся евнухами в
возрасте до 25 лет, не лысеют.
• Вряд ли найдется врач, который на основании этих
данных будет рекомендовать молодым людям
обзаводиться детьми до 25 лет, а потом становится
евнухами для того, чтобы на 2% снизить риск развития
у них ИБС.
• Однако это очень похоже на рекомендации
медицинских генетиков, подавляющее большинство
которых слишком часто бывают основаны на столь же
клинически ничтожных значениях распознавательной
и предсказательной способностей генетических
маркеров.
• Редко значения отношения шансов в этих работах
превышают значение OR > 5.
28

29. Druzhevskaya A.M, Ahmetov I.I., Astratenkova I.V., Rogozkin V.A. 2008. Association of the ACTN3 R577X
polymorphism with power athlete status in Russians // Eur. J. Appl. Physiol., 2008. – Vol. 103. – P. 631–634.
Кундас Л.А., Жур К.В., Бышнев Н.И. и др. Анализ молекулярно-генетических маркеров, ответственных
за устойчивость к физическим нагрузкам, у представителей академической гребли // Молекулярная и
прикладная генетика: сб. науч. тр. Институт генетики и цитологии НАН Беларуси; (гл. ред. А.В.
Кильчевский). 2013. - Минск: ГНУ «Институт генетики и цитологии НАН Беларуси», Т. 14. – C. 101-105.
Ген ACTN3 и элитные атлеты Ген PPARG и элитные гребцы
29
455/1027/31/170
LR[+] = 1,01,11,1; LR[-] = 1,42,23,7
3/3/21/147
LR[+] = 0,95,840; LR[-] = 1,11,21,6

30. Mayeux R., Saunders A.M., Shea S., et al. 1998. Utility of the apolipoprotein E genotype in the
diagnosis of Alzheimer’s disease // N. Engl. J. Med., 1998. – Vol. 338. – P. 506-511.
Mäki M., Mustalahti K., Kokkonen J., et al. 2003. Prevalence of celiac disease among children in
Finland // N. Engl. J. Med, 2003. – Vol. 348. – P. 2517-2524.
Ген APOE и болезнь Альцгеймера Гаплотипы HLA и целиакия
30
1142/133/622/285
LR[+] = 1,72,02,5; LR[-] = 1,71,92,2
54/1357/2/2214
LR[+] = 2,72,52,7; LR[-] = 4,112103

31. Banks E., Reeves G., Beral V. et. al. Influence of personal characteristics of individual women on sensitivity and
specificity of mammography in the Million Women Study: cohort study // BMJ, 2004. 329(7464): 477-479.
Kevin P. Delaney K.P., Branson B.M., Apurva Uniyal A. et al. Performance of an oral fluid rapid HIV-1/2 test:
experience from four CDC studies // AIDS, 2006. – Vol. 20. – P. 1655–1660.
Маммография и рак молочной железы Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ
31
629/3885/97/117744
LR[+] = 262729; LR[-] = 5,77,29,3
327/12/1/12010
LR[+] = 4959192141; LR[-] = 451653171

32. Biller-Andorno N., Jüni P.
Abolishing Mammography Screening Programs? A View from
the Swiss Medical Board. N. Engl. J. Med. 2014
13.08.2014 32
Отменить маммографию?

33. Предсказательно-информативная
распространенность заболевания
• Точечной оценкой предсказательно-информативной
распространенности при заданном (фиксированном)
значении планируемой предсказательности позитивов
является:
• Если мы хотим иметь предсказательность хотя бы
• PPVfix = 0,5, то:
13.08.2014 33
   
 
LRcoPPVPPV
PPV
PPVDPPrev
fixfix
fix
fixinf |
 

LR
Prev
1
1
inf

34. Точечные и интервальные оценки предсказательно-
информативной распространенности при PPVfix = 0,8
Диагностика Предсказательно-информативная
распространенность при PPVfix = 0,8
Алопеция и ИБС 0,70 0,75 0,79
Иридодиагностика и почечная
недостаточность
0,75 0,81 0,87
Ген ACTN3 и элитные атлеты 0,78 0,79 0,79
Ген PPARG и элитные гребцы 0,23 0,67 0,93
Ген APOE и болезнь Альцгеймера 0,62 0,66 0,70
Гаплотипы HLA и целиакия 0,60 0,68 0,65
Маммография и рак молочной
железы
0,13 0,13 0,14
Экспресс-тест OralQuick на ВИЧ 0,0043 0,00430,0080
13.08.2014 34
Слева и справа от точечных оценок в виде подстрочных индексов указаны
нижняя и верхняя границы 99%-х доверительных интервалов. Использована
оригинальная программа DiagStat.xls

35. • Важнейший вопрос в генетике
предрасположенностей:
• Усиливаются ли, или хотя бы
складываются, «вредные» эффекты
предрасполагающих аллелей при их
объединении в одном генотипе или же
они взаимно нейтрализуются?
35

36. • Представим, что нам удастся собрать в одном геноме все известные
аллели, предрасполагающие к занятиям определенным видом
спорта.
• Очевидно, что в силу неаддитивности межгенных и средовых
влияний спортивные способности субъекта с таким геномом не
будут кратными числу предрасполагающих аллелей.
• 200 предрасполагающих аллелей в одном геноме вряд ли приведут
к 200-кратному увеличению спортивных характеристик у их
носителей.
• Поэтому заменять слово «аллель» словом «балл» и подсчитывать
число баллов некорректно, поскольку их суммарный вклад не будет
равен сумме вкладов каждой из аллелей по отдельности.
• А в силу разнонаправленной плейотропии этих аллелей не окажется
ли наш супермен суперидиотом?
36

37. • Генетическая этиология комплексных
многопричинных болезней навсегда
останется загадкой.
13.08.2014 37

38. • Диагностика на основе только результатов
ассоциативных исследований чревато, мягко говоря,
недоразумениями.
• Генетика – наука о наследственности.
• Наследственность есть передача генов и признаков от
родителей детям.
• Поэтому для убедительного доказательства
наследственной природы того или иного заболевания
надо вовлекать в исследование, как минимум, два
поколения индивидуумов – детей и родителей.
• Нужно изучать неравновесность передачи
предрасполагающих генетических вариантов (аллелей,
гаплотипов, генотипов) от родителей к детям.
13.08.2014 38

39. Родословные
Silberstein M., Weissbrod O., Otten L., Tzemach A., Anisenia A., Shtark O., Tuberg D., Galfrin E., Gannon
I., Shalata A., Borochowitz Z.U., Dechter R., Thompson E., Geiger D. A system for exact and
approximate genetic linkage analysis of SNP data in large pedigrees. Bioinformatics, 2013; 29: 197-205
© The Author 2012. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions,
please e-mail: journals.permissions@oup.com
Давно пора внедрить во врачебную практику на уровне
поликлиник ведение родословных и приучать к этому
пациентов.
13.08.2014 39

40. Где отсутствует знание,
там невежество именует себя наукой
• Генетическое тестирование – чрезвычайно
наукоемкая область медицины.
• Специалисты, занимающиеся генетическим
тестированием, должны досконально знать
популяционную генетику и генетику
количественных признаков и
соответствующие аспекты биостатистики и
теории вероятностей.
• Увы, у нас биостатистика не входит в
образовательные стандарты медвузов.
13.08.2014 40

41. Юридические и этические аспекты
• Генетическое тестирование должно быть
сертифицировано и лицензировано.
• Нужны слепые комиссионные проверки.
• В частности должны быть унифицированы и
стандартизированы методы вычисления
вероятностно-статистических показателей.
• Нам нужно «генетическое законодательство».
• Должны быть разработаны законодательные и
нормативные акты о конфиденциальности
индивидуальной генетической информации.
• Нужен «этический кодекс генетика-диагноста».
13.08.2014 41

42. Параноидальная мания закрытости (секретности)
или плоха та идея, которую можно украсть
• Все, что касается здоровья человека, не
должно быть засекречено.
• Все исходные данные, все тонкости
лабораторных и вычислительных процедур
должны быть свободно доступны.
• Когда результаты исследования
опубликованы, то и исходные данные
перестают быть интеллектуальной
собственностью авторов.
13.08.2014 42

43. Основные положения
• Пока мы не выявим большинство полиморфизмов и не
разберемся в их предназначении, до тех пор
клиническое применение генетического тестирования
будет оставаться малоинформативным и потому явно
преждевременным.
• Надо наложить мораторий на поспешные клинические
(и иные практические) применения результатов генетики
предрасположенностей.
• Надо приостановить деятельность фирм и фирмочек,
занимающихся гаданием на генной гуще и/или
составлением генетических гороскопов.
13.08.2014 43

44. • Один из самых
обычных и ведущих к
самым большим
бедствиям соблазнов
есть соблазн словами:
«Все так делают».
Л.Н.Толстой
44

45. Михаил Ефимович Лобашев (11.11.1907 – 04.01.1971)
• Можете заниматься в
науке чем угодно,
только не забывайте о
последствиях и об
ответственности.
45

46. Спасибо за внимание!
Слайды доступны для всех
Никита Николаевич Хромов-Борисов
Кафедра физики, математики и информатики ПСПбГМУ им.
акад. И.П. Павлова
Nikita.KhromovBorisov@gmail.com
8-952-204-89-49 (Теле2); 8-921-449-29-05 (Мегафон)
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
46

47. Приложение
13.08.2014 47

48. Различаются лишь частоты
предрасполагающих генотипов
• Предрасполагающие генотипы (аллели, гаплотипы)
встречаются и у больных и у здоровых, а различаются
лишь их частоты в группах субъектов с данной болезнью
и без нее.
• То есть заведомо наличие в генотипе данного человека
предрасполагающей аллели не свидетельствует о
неизбежном наличии у него болезни или иной
склонности в настоящем или о ее возникновении в
будущем.
• Наличие или развитие болезни не предсказываются, а
лишь оцениваются их вероятности.
48

49. Ошибочность использования баллов для идентификации
индивидуумов с повышенным риском гипертензии
49
Частотные распределения в двух выборках с крайними значениями
кровяного давления для 35 предрасполагающих к его повышению
аллелей почти полностью перекрываются.

50. Paynter N.P., Chasman D.I., Pare G., Buring J.E., Cook N.R., ScD, Miletich J.P., Ridker
P.M. Association between a literature-based genetic risk score and cardiovascular
events in 19,313 women // JAMA, 2010. – Vol. 303. – No. 7. – P. 631–637.
Баллы генетического риска (GRS - genetic risk score) не
улучшают предсказание риска сердечнососудистых
заболеваний.
50

51. Тромбоэмболизм, 11 маркеров (Капустин С.И., 2007)
51
0 2 4 6 8 10 12
Число предрасполагающих аллелей
0
25
50
75
100
125
Численность
593 больных с венозным тромбозом, контрольная
группа 225 человек
Pval = 0,046 (кр. Манна-Уитни); Pval = 0,52 (кр. χ2); BF = 105

52. Фармакогенетика
• Lenzini P., Wadelius M., Kimmel S., Anderson J.L., Jorgensen
A.L., Pirmohamed M., Caldwell M.D., Limdi N., Burmester
J.K., Dowd M.B., Angchaisuksiri P., Bass A.R., Chen J.,
Eriksson N., Rane A., Lindh J.D., Carlquist J.F., Horne B.D.,
Grice G., Milligan P.E., Eby C., Shin J., Kim H., Kurnik D., Stein
C.M., McMillin G., Pendleton R.C., Berg R.L., Deloukas P.,
Gage B.F.
• Integration of genetic, clinical, and INR data to refine
warfarin dosing.
• Clin. Pharmacol. Ther. Volume 87, No 5, 2010, 572-578.
52

53. Калькулятор доз варфарина
http://www.warfarindosing.org/Source/InitialDose.aspx
13.08.2014 53

54. Индивидуальный подбор доз варфарина
• Фармакогенетическая поддерживающая доза (mg/week) =
• EXP [3,1 − 0,0077  age − 0,52  ln(INR) − 0,23  VKORC1-1639 G>A − 0,15
 CYP2C9*2 − 0,31  CYP2C9*3 + 0,25  BSA + 0,27  Target INR − 0,096 
African origin − 0,21  stroke − 0,11  diabetes − 0,10  amiodarone use −
0,19  fluvastatin use + 0,017  dose−2 + 0,020 dose−3 + 0,011  dose−4].
• Клиническая поддерживающая доза (mg/week) =
• EXP [2,8 − 0,77  ln(INR) − 0,0059  age + 0,28  target INR − 0,17 
diabetes + 0,18  BSA − 0,23  stroke − 0,25  fluvastatin use + 0,071 
African origin − 0,11  amiodarone use + 0,035  dose−2 + 0,030  dose−3
+ 0,019  dose−4].
• Но авторы нигде не указывают обязательных показателей
статистической изменчивости: ни стандартных ошибок, ни
доверительных интервалов.
54

55. Найди 10 отличий
55
Фармакогенетически предсказанные
дозы варфарина
Клинически предсказанные дозы
варфарина

56. Литература
http://independent.academia.edu/NikitaKhromovBorisov
• Глотов Н.В., Животовский Л.А., Хованов Н.В., Хромов-Борисов Н.Н.
Биометрия, Л.: Изд-во ЛГУ, 1982. – 264 с.
• Хромов-Борисов Н.Н. Биометрические аспекты популяционнной
генетики. Новые генетические механизмы и их роль в генетико-
популяционных процессах. Список рекомендуемой литературы. /
Л.З. Кайданов, Генетика популяций, Высшая школа, М., 1996, с. 251-
308.
• Хромов-Борисов Н.Н. Синдром статистической снисходительности
или значение и назначение P-значения // 16.02.2011 г.
• http://tele-conf.ru/aktualnyie-problemyi-tehnologicheskih-izyiskaniy/
56

57. • Хромов-Борисов Н.Н. Современное общедоступное программное
обеспечение статистического анализа в молекулярной медицине и
генетике. Мастер-класс // Мультидисциплинарные аспекты
молекулярной медицины: сборник материалов I Международного
форума «Молекулярная медицина – новая модель
здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование».
26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 298-307.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и
предсказательная ценность результатов в генетике
предрасположенностей // Мультидисциплинарные аспекты
молекулярной медицины: сборник материалов I Международного
форума «Молекулярная медицина – новая модель
здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование».
26-27 июня 2013 года. – СПб.: изд-во СПбГЭУ. 2013. – С. 307-314.
57

58. • Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Эволюционная медицинская
геномика // Мультидисциплинарные аспекты молекулярной
медицины: сборник материалов I Международного форума
«Молекулярная медицина – новая модель здравоохранения XXI
века: технологии, экономика, образование». 26-27 июня 2013 года. –
СПб.: изд-во СПбГЭУ, 2013. – С. 315-324.
• Обеснюк В.Ф., Хромов-Борисов Н.Н. Интервальные оценки
показателей сравнительного медико-биологического исследования
// Актуальные проблемы современной науки, 2013. – Т. 2. – № 1. – С.
154-156.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Теоретический анализ
показателей предсказательной эффективности бинарных
генетических тестов. Экол. генетика, 2013. – Т. 11. – С. 77-90.
58

59. • Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др.
Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях.
СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. – 20 с.
• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Статистические аспекты
генетики предрасположенностей // Иммунофизиология:
Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва, 1-3 Октября, 2012. – C.
305-314.
• Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В. Генетика
предрасположенностей – разбитые мечты и утраченные грёзы //
Иммунофизиология: Аутоиммунитет в Норме и Патологии, Москва,
1-3 Октября, 2012. – C. 315-323.
59

60. • Сельков С.А., Королева Л.И., Тишков А.В., Аникин В.Б., Хромов-
Борисов Н.Н. Применение современных статистических методов для
оценки взаимосвязи интерферонового статуса здорового
новорожденного и его матери // Инфекция и иммунитет, 2012. – Т. 1.
– № 4. – С. 331–340.
• Тишков А.В., Хромов-Борисов Н.Н., Комашня А.В., и др.
Статистический анализ таблиц 2х2 в диагностических исследованиях.
СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2013. - 20 с.
• Рубанович А.В., Хромов-Борисов Н.Н. Воспроизводимость и
предсказательная ценность результатов в генетике
предрасположенностей // Молекулярная мепдицина, 2014. - № 2. –
С. 8-12.
60

61. • Хромов-Борисов Н.Н., Рубанович А.В.
Эволюционная медицинская геномика //
Молпекулярная медицина, 1014ю – № 2,
С. 13-17.
• Rubanovich A.V., Khromov-Borisov N.N.
Theoretical Analysis of the Predictability
Indices of the Binary Genetic Tests // Russian
Journal of Genetics: Applied Research, 2014,
Vol. 4, No. 2, pp. 146–158.
13.08.2014 61

62. Компьютерная программа:
• Хромов-Борисов Н.Н., Тишков А.В.,
Комашня А.В., Марченкова Ф.Ю.,
Семенова Е.М.
• Статистический анализ клинических
исследований: таблица 2х2. Версия 1.0.
• Свидетельство о государственной
регистрации программы для ЭВМ №
2012616821 31 июля 2012 г.
62