Pyridine derivatives

1. 1
Производные дигидропиридина:
Производные дигидропиридина:
В 1980-90 х годах были синтезированы
эффективные вазодилататоры и антигипертензивные
средства, производные 1,4 – дигидропиридина. Их
структурной основой является 1,4-дигидро-2,6-
диметилпиридин-3,5-дикарбоновая кислота. В
молекулах этих веществ имеются две
сложноэфирные группы, в положении 4 присоединён
фенильный радикал с соответствующими
заместителями.
Синтез препаратов состоит в конденсации
ароматического альдегида с производными
ацетоуксусного эфира (уч. В.Г. Беликова стр.540)

2. 2
Нифедипин (фенигидин) – 2,6-диметил-4-(2’-
нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой
кислоты диметиловый эфир
Амлодипин 3-этил-5-метиловый эфир (±)-
2[(аминометокси)метил]-4-о-хлорфенил-1,4 дтгидро-
6-метил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты безилат
Фелодипин 3-этил-5-метиловый эфир – 4-( 2,3-
дихлорфенил)-1,4-дигидропиридин дикарбоновой
кислоты

3. 3
Производные дигидропиридина:
Нифедипин
Амлодипин
Сложноэфир-
ная группа
COOCH3
H3COOC
CH3
H3C
NO2
H
COOC2H5
H3COOC
H3C H
Cl
SO3H
CH2
.
O
NH2
Ковалентносвя
занный хлор
Ароматическая
нитрогруппа

4. 4
Фелодипин
COOC2H5
H3COOC
H3C H
Cl
CH3
Cl

5. 5
ПРОИЗВОДНЫЕ
ДИГИДРОПИРИДИН
А
Амлодипин
Белый кристаллический
порошок. Малорастворим в
воде, растворим в этаноле.
ЛФ: таблетки
вазодилатирующее,
гипотензивное,
антиангинальное,
спазмолитическое.
Нифедипин
Желтый кристаллический
порошок. Практически
нерастворим в воде.
ЛФ: таблетки (драже).
Антиангинальное,
гипотензивное средство
Фелодипин
Слегка желтоватый
кристаллический
порошок, нерастворим в
воде, хорошо растворим в
этаноле. ЛФ: таблетки
пролонгированного
действия
Гипотензивное,
антиангинальное,
диуретическое,
натрийуретическое.

6. 6
торговое
наименование
МНН ЛФ
Юр.лицо, на кот.
выд. РУ
Страна
Плендил® фелодипин
таблетки
пролонг.
действия
покрытые
пленочной
оболочкой
АстраЗенека ЮК
Лимитед
Великобрита-
ния
Фелодип Фелодипин
АЙВЭКС
Фармасьютикалс
Чешская
Республика
Триапин®
Рамиприл+
Фелодипин
САНОФИ-АВЕНТИС
ДОЙЧЛАНД ГмбХ
Германия
Фелодипин Фелодипин
Канонфарма продакшн
Россия
Амлодипин Амлодипин таблетки Озон ООО Россия
Амлонг Амлодипин таблетки Микро Лабс Лимитед Индия
Экватор
Амлодипин+
Лизиноприл
таблетки Гедеон Рихтер ОАО Венгрия
Амлодипин
Сандоз®
Амлодипин таблетки Сандоз д.д. Словения
Нифедипин Нифедипин
таблетки
пролонг.
действия
покрытые
плен.обол.
ШТАДА
Арцнаймиттель АГ
Германия
Кальцигард®
ретард
Нифедипин
Торрент
Фармасьютикалс Лтд
Индия

7. 7
Нифедипин
Амлодипин

8. 8
Амлодипин

9. 9
Идентификация
I. Сложноэфирная группа
1. Гидролитическое расщепление
Все
характерный запах
COOC2H5
H3COOC
H3C
H
Cl
CH3
2NaOH
- C2H5OH
- CH3OH
COONa
C2H5OH + CH3COOH = CH3COOC2H5 + H2O
Cl
NaOOC
H3C
H
Cl
CH3
Cl

10. 10
2. Гидроксамовая проба
Гидроксамат железа – красное окрашивание
NH2OH
FeCl3
2Fe3+
COOCH3
CONHOH
CONHO-
HOHNOC
-OHNOC
H3COOC
CH3
CH3
CH3
H3C
H3C
H3C
NO2
NO2
NO2
H
H
H

11. 11
Нифедипин
II. Ароматическая нитрогруппа
1. Гидрирование до аминогруппы с
последующим диазотированием и азосочетанием
ZnCl2
HCl
COOCH3
COOCH3
H3COOC
H3COOC
CH3
CH3
H3C H3C
NO2
NH2
H H

12. 12
N-(нафтил)-
этилендиамин
NaNO2
N
Cl-
NH - CH2 - CH2 - NH2
HCl
COOCH3
H3COOC
CH3
H3C
N
H
Красное окрашивание
N NH - CH2 - CH2 - NH2
COOCH3
H3COOC
CH3
H3C
N
H

13. 13
2. Со спиртовым раствором КОН
Красное
окрашивание
III. Ковалентносвязанный Сl (фелодипин,
амлодипин).
1. После предварительной минерализации с
раствором серебра нитрата

14. 14
2. Проба Бельштейна

15. 15
Количественное
определение
1. Нифедипин – метод цериметрии в среде
кислоты хлорной и метилпропанола (индикатор
ферроин)
2. Все – СФ, ВЭЖХ
2 Ce(SO4)2
+ HClO4
COOCH3 COOCH3
+ 2 Ce2(SO4)3 + H2SO4
H3COOC H3COOC
CH3 CH3
H3C H3C
NO2 NO2
H

16. Производные алкилпиридина:
16
Бетагистина
мезилат
Эмоксипин
(Метилэтилпиридинол)
Эмоксипин –оригинальный
отечественный препарат.
C2H5 - NH - CH3
. 2CH3 - SO3H
OH
C2H5
H3C
HCl
.
3-окси-6-метил-2-этилпиридина
гидрохлорид
2-(2-метиламиноэтил) пиридина
метансульфонат

17. 17
Бетагистин
Белый кристаллический
порошок, очень легко
растворим в воде, легко
растворим в спирте. ЛФ:
таблетки, капсулы, 1,25%
раствор для приема
внутрь.
Гистаминоподобное,
улучшающее
микроциркуляцию
Эмоксипин
Белый кристаллический
порошок. Легко
растворим в воде. ЛФ:
раствор для инъекций,
глазные капли.
Антиоксидант,
ангиопротектор,
антикоагулянт

18. 18
торговое
наименование
МНН ЛФ
Юр.лицо, на кот. выд.
РУ
Страна
Эмоксипин
Метилэтилпи
ридинол
капли глазные
Московский
эндокринный завод
ФГУП
Россия
Эмоксипин
Метилэтилпи
ридинол
раствор для
инъекций
Московский
эндокринный завод
ФГУП
Россия
Эмоксипин
Метилэтилпи
ридинол
раствор для
внутривенного
и
внутримышечн
ого введения
Московский
эндокринный завод
ФГУП
Россия
Бетагистин Бетагистин таблетки ЗАО "ЦНТ Здоровье" Россия
Бетагистин Бетагистин таблетки Северная звезда ЗАО Россия
Бетагистин Бетагистин таблетки ЗАО "Вертекс" Россия
Бетагистин Бетагистин таблетки
ЗАО "Канонфарма
продакшн"
Россия

19. 19
БЕТАГИСТИН
• УФ
• ИК
• ТСХ
• После прокаливания с натрия карбонатом остаток
выщелачивают водой SO4 + BaCl2 BaSO4
ЭМОКСИПИН
• на хлорид-ионы
• УФ-спектр эмоксипина в боратном буферном
растворе имеет две полосы поглощения с
максимумами при 250 и 325 нм.
• ИК
• ТСХ
2-

20. 20
1. Бетагистин - в среде безводной кислоты уксусной
Количественное определение
Неводное титрование
CH3COOH
C2H5 - NH - CH3
. 2CH3 - SO3H 2 HClO4 2CH3 - SO3H
C2H5 - NH - CH3
. 2HClO4
2. Эмоксипин в смеси кислоты муравьиной и
уксусного ангидрида (т.к. гидрохлорид)
OH
C2H5
H3C
HCl
.
(CH3CO)2O + HCOOH OH
HClO4
- CH3COCl - HCOOH
- CH3COOH
HClO4
C2H5
H3C
.

21. Пиридоксина
гидрохлорид
Амфотерен
CH2OH
HO
. HCl
H3C
CH2OH
21
2-метил-3-окси-4,5-ди-
(оксиметил)-пиридина
гидрохлорид

22. Пиридоксальфосфат
Пиридитол (пиритинол)
OH
OH
C
O
H
H3C
HO . H2O
CH2O - O - P = O
H
S
2Cl-
CH2OH
H
CH3
CH2
S
. . H2O
HO
CH2OH
OH
H3C
CH2
Амфотерен
Амфотерен 22

23. Пиридоксина гидрохлорид
Белый мелкокристаллический
порошок. Легко растворим в
воде. Лекарственные формы:
порошок, таблетки, растворы
для инъекции. ВитаминВ6
Пиридоксальфосфат. Светло-
желтый кристаллический
порошок. Неустойчив на свету.
Мало растворим в воде,
Лекарственная форма: таблетки.
Витамин В6
Пиридитол.
Белый кристаллический
порошок. Легко растворим в
воде. Лекарственная форма:
таблетки. Ноотропное
средство
23

24. 24
УФ-спектр поглощения пиридоксина гидрохлорида
0,1 M HCl
0,1 M NaOH

25. 25

26. Химические свойства обусловлены свойствами
пиридинового цикла и свойствами
заместителей.
1. Пиридин– с общеалкалоидными реактивами.
2. Фенольный гидроксил
2.1. с раствором хлорида железа (III) - красное
окрашивание
2.2. с 2,6-дихлорхинонхлоримином - продукт
конденсации синего цвета.
2.3. образование азокрасителя.
Химические свойства и анализ качества
26
I. Общие реакции

27. 27
2.2. с 2,6-дихлорхинонхлоримином -
продукт конденсации синего цвета.
N
CH2
OH
CH2
OH
HO
H3
C
Cl - N = O
Cl
Cl
Cl
H
N
CH2
OH
CH2
OH
HO
H3
C
N = O
Cl
Cl
+
èíäîôåíîë (ñèíèé)
+

28. 4. Альдегидная группа (пиридоксальфосфат)
4.1. Образование основания Шиффа с
фенилгидразином (выпадает желтый хлопьевидный
осадок).
4.2. С аммиачным раствором серебра нитрата и
реактивом Фелинга.
4.3. Остаток фосфорной кислоты - кипятят с
разведенной кислотой азотной, добавляют аммония
молибдат – появляется жёлтое окрашивание .
3. Хлорид-ионы (пиридоксина гидрохлорид) - с
раствором нитрата серебра.
28
II. На отдельные препараты

29. H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21 HNO3 → (NH4)3PO4
. 12MoO3 +
21NH4NO3 + 12 H2O жёлтое окрашивание
HNO3
H3PO4
OH C
CH2OH
OH
O
C H
O
H3C
H HO
H3C
HO H2O
CH2O - O - P = O
6. Дисульфидная группа - нагревают препарат с
цинковой пылью на водяной бане.
Получившийся в результате реакции сульфид
цинка взаимодействует с фосфорно-
молибденовой кислотой в присутствии
концентрированного раствора аммиака с
образованием продукта синего цвета. 29

30. Количественное определение
1. Все препараты - кислотно-основное титрование
в неводной среде (ледяная уксусная кислота и
титрант - 0,1 М раствор хлорной кислоты).
Пиридоксина гидрохлорид - муравьиная кислота
с уксусным ангидридом (подавляет диссоциацию
HCl).
30
- СН3СОCl
- СН3СОOH
HClO4
(CH3CO)2O + HCOOH
H
CH2OH
CH2OH
HO
HO
.
. HCl
ClO4
H3C
CH2OH
H3C
CH2OH

31. 2. Пиридоксина гидрохлорид – алкалиметрия
или аргентометрия (по гидрохлориду).
31