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Fisiopatología de la diabetes mellitus, por el Dr. Gustavo Solache Ortíz

Presentacion del curso "Diabetes tipo dos" presentado en Ixtapan de la sal, por la sociedad mexicana de cardiología preventiva.

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Fisiopatología de la diabetes mellitus, por el Dr. Gustavo Solache Ortíz

  1. 1. Fisiopatología de la diabetes mellitus Dr. Gustavo Solache Ortíz Unidad Cardiometabólica San Juan del Río, Qro.
  2. 2. Permeabilidad de las membranas Gases CO 2 O 2 Moléculas hidrofóbicas Moléculas polares pequeñas H 2 O Etanol Moléculas polares grandes Moléculas cargadas H + Ca ++ Na + Cl - Glucosa Cooper GM The cell Benceno
  3. 3. Transporte de glucosa Membrana bilípida impermeable a los carbohidratos Glucosa Transportador dependiente de Na + Transportador dependiente de GLUT
  4. 4. Transportadores de glucosa Shepherd PR, N Eng J Med 1999;341:248-257 Transportador GLUT-1 GLUT-2 GLUT-3 GLUT-4 GLUT-5 Características Transportador constitutivo de glucosa Transportador de baja sensibilidad Transportador de alta afinidad Transportador de respuesta a la insulina Transportador de muy baja afinidad
  5. 5. Insulina y transporte de glucosa Insulina Receptor de insulina (tirosin-cinasa) Substrato del receptor de insulina (IRS-1) Fosforilación Transporte de glucosa Efectos metabólicos Síntesis de glucógeno Genes de crecimiento
  6. 6. Insulina y transporte de glucosa Insulina Receptor de insulina (tirosin-cinasa) Substrato del receptor de insulina (IRS-1) Fosforilación Transporte de glucosa Efectos metabólicos Síntesis de glucógeno Genes de crecimiento Obesidad Central TNF α
  7. 7. Canal K, receptor SUR 1 y liberación de insulina Glucosa  GLUT 4 G 6-P Canal K ATP Receptor SU1 Metabolismo  ATP/ ADP K + K + K + Despolarización K + Canal de Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++  Ca ++  Insulina
  8. 8. Evolución de la disglucemia -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 250 200 150 100 50 0 Función Relativa (%) Resistencia a Insulina Disminución de la célula Β Insulinemia Normal Años de diabetes Diabetes IGT Obesidad 350 250 150 50 -10 -5 0 5 10 15 20 25 30 Glucosa (mg/dL) Glucemia PP Glucemia de ayuno Años de diabetes
  9. 9. Hiperglucemia Picos Sostenida Toxicidad aguda Toxicidad crónica Lesiones micro y macroangiopáticas Hiperglucemia y complicaciones Síndromes clínicos
  10. 10. Glucotoxicidad Núcleo Ruptura de DNA DNA Glucosa Glucosa Glucosa-6-fosfato Glucosamina Fructosa-6-fosfato Polioles 1,3 Difosfoglicerato Poli (ADP ribosa) polimerasa (PARP) Mitocondria Membrana Citoplasma X DAG Anión superóxido PKC Metilglioxal AGEs O  Reuch JEB J Clin Invest 2003;112:986 (-) Flujo GAPDH Sorbitol 3-Fosfato glicerloldehido
  11. 11. Glucosa Grupo amino primario Grupo carbonilo Proteína A B C D E Dicarbonilos Otros productos Metilglioxal Pirralina Base Schiff Producto Amadori Generación de AGEs
  12. 12. Consecuencias de la unión de los AGE con su receptor (RAGE) NF  B MAPK Inflamación Apoptosis Cdc42 Rac Regulación del citoesqueleto AGE Ras O  Huttunen HJ. J Biol Chem 1999;274:19919 RAGE RAGE      
  13. 13. Mecanismos de la dislipidemia en el diabético Insulina X AGL  TG, Apo B, CE  VLDL  IDL  LDL  CTEP HDL HLTG LLP Colesterol RI RI X TG CE CE TG
  14. 14. Las complicaciones de la diabetes Diabetes mellitus EVC Falla renal Eventos coronarios Ceguera Neuropatía Discapacidad o muerte EVP
  15. 15. Clasificación etiológica de la diabetes mellitus ADA. Diabetes Care 2007;30:S42-S47. Tipos de diabetes Fisiopatología Tipo 1 Autoinmune Idiopática Destrucción de la célula  que induce un déficit absoluto de insulina Tipo 2 Resistencia predominante a la insulina con déficit relativo de la hormona o déficit predominante de insulina y resistencia relativa a la misma Otros tipos específicos de diabetes: defectos genéticos, de acción de la insulina, enfermedades exocrinas del páncreas, endocrinopatías, inducida fármacos o agentes químicos, infecciones, otros Diabetes gestacional Diabetes que aparece durante la gestación
  16. 16. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Herencia poligénica </li></ul><ul><ul><li>Factor principal (susceptibilidad genética) </li></ul></ul><ul><ul><li>Historia familiar positiva para DM2 (incidencia 25-50%) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres con DM2, riesgo acumulativo 45% a los 65 años </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres desarrollan DM2 antes de los 50 años, riesgo de 25% </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ambos padres desarrollan DM2 después de los 50 años, riesgo de 15% </li></ul></ul></ul>
  17. 17. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores genéticos </li></ul><ul><li>Alteraciones genéticas </li></ul><ul><ul><li>Genes que codifican para la producción de algunas proteínas </li></ul></ul><ul><ul><li>Gen de la insulina: se conocen más de 40 mutaciones en este nivel </li></ul></ul><ul><ul><li>Gen de la glucocinasa: alteración en menos del 5% de los casos de DM2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutaciones del DNA mitocondrial: interviene en la transmisión materna </li></ul></ul>
  18. 18. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Factores ambientales </li></ul><ul><li>Factores nutricionales </li></ul><ul><ul><li>Desnutrición in útero (peso bajo al nacer en niños no prematuros) </li></ul></ul><ul><ul><li>Obesidad visceral (androide) de larga duración </li></ul></ul><ul><ul><li>Sedentarismo </li></ul></ul><ul><ul><li>Estrés (cirugía, infecciones, trauma, estrés psicosocial) </li></ul></ul><ul><ul><li>Medicamentos (glucocorticoides, tiazidas, anticonceptivos,  -bloqueadores, etc.) </li></ul></ul>
  19. 19. Factores relacionados a la etiopatogenia de la DM2 <ul><li>Otros factores </li></ul><ul><li>Edad: con la edad disminuye la sensibilidad a la insulina y la actividad física </li></ul><ul><li>Género: No hay diferencia </li></ul><ul><li>Resistencia a la insulina </li></ul>
  20. 20. Diagnóstico de las disglucemias ADA, 2005 Diagnóstico Glucemia en ayuno, mg/dl Glucemia a las 2 horas de 75 g de glucosa Glucemia al azar Normal <100 <140 Glucemia alterada en ayuno >100 <126 Intolerancia a la glucosa  140 <200 Diabetes mellitus  126  200  200
  21. 21. Relación entre la HbA 1c y la glucemia promedio Clin Chem 2004:50:166-174 HbA 1c Glucemia nmol/L mg/dL 4 3.3 60 5 5.0 90 6 6.7 120 7 9.5 150 8 11.5 180 9 13.5 210 10 15.5 240 11 16.5 270 12 17.7 300 13 18.3 330 14 20.0 360
  22. 22. La Hb A1c como herramienta del diagnóstico de DM Recomendaciones de la ADA 2010 y el Estudio AusDab Hb A1c (%) Sensibilidad (%) Especificidad (%) 5.5 98.7 7 98.2 Recomendaciones de la ADA Punto de corte de la Hb A1c: 6.5%
  23. 23. Relación entre la HbA 1c y la glucemia promedio HbA 1c Probabilidad de microalbuminuria
  24. 24. IFCC-HbA 1c (mmol/mol) = [DCCT-HbA 1c (%) - 2.15] × 10.929 Glucosa promedio (mg/dl) = 28.7 × HbA 1c − 46.7 Unidades IFCC de HbA 1c vs HbA 1c DCCT IFCC-HbA 1c DCCT- HbA 1c (mmol/mol) (%) 10 3.1 20 4.0 30 4.9 40 5.8 45 6.3 50 6.7 55 7.2 60 7.6 65 8.1 70 8.6 80 9.5 90 10.4 100 11.3
  25. 25. Célula L (íleo) Proglucagon GLP-1 [7-37] GLP-1 [7-36NH 2 ] Célula K (yeyuno) ProGIP GIP [1-42] GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide. Drucker DJ. Diabetes Care. 26:2929-2940. GLP-1 y GIP se sintetizan y secretan en el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos
  26. 26. Nauck MA et al. J Clin Endocrinol Metabol 1986;63:492 Efecto incretina Minutos Minutos Glucosa plasmática mg/dL Péptido C nmol/L Glucosa per os Glucosa IV Efecto incretina
  27. 27. Green et al. Br J Diabetes Vasc Dis 2005;5:134-140 Acciones de las gliptinas Estómago: vaciamiento gástrico Cerebro: saciedad Intestino Ingestión de alimentos Células L Células K Hígado: Glucogénesis Músculo: Captura de glucosa Adipocito: Lipogénesis Insulina Páncreas GLP-1 GLP-1
  28. 28. Múltiples acciones de las gliptinas Tejido adiposo SNC: Hipotálamo : apetito  , saciedad  , ingestión de aguda y comida  Núcleo del tracto solitario : GLP-1 SNA: Vago aferente : GLP-1 intestinal, Región hepatoportal Tejido adiposo Estómago: Vacianiento  Secreción de ácido  Hígado Músculo Íleo: Síntesis de GLP-1 a partir de proglucagon Páncreas endocrino: Secreción de insulina  Secreción de glucagon  Secreción de somatostatina  Biosíntesis de insulina  Regeneración, neogénesis  Apoptosis  Toma de glucosa  Síntesis de glucógeno 
  29. 30. GLP-1 suprime la secreción de glucagon 75 50 25 0 30 60 90 120 Tiempo (minutos) Glucagon (pg/ml) N = 8, normal = 6; T2DM trtada con dieta) = 2. Adaptado de, Ahren B et al. Diabetes Care . 2003;26:2860–2864. Permission required. Comida Salina GLP-1 Infusión

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