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Mikrobiologie Allgemeine Mikrobiologie, Begriffe Nachweismethoden Virulenzfaktoren CF-relevante Keime: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Haemophilus influenza Aspergillus fumigatus Andere
Virulenzfaktoren natürliche Abwehr gegen Antibiotika  Kapselbildung (mukoide Stämme) Biofilm (Mikrokolonien) Haftfimbrien, Adhäsine, Haftpili
Staphylococcus aureus Vorherrschender Keim im Säuglingsalter Bei 50 % aller unter 2-jährigen CF-Patienten ist der Bronchialtrakt besiedelt. S. aureus spielt neben Pseudomonas eine zentrale Rolle  bei der CF  vor 1950 war S. aureus der häufigste Keim bei CF-Patienten (>80 % aller Säuglinge) Häufigkeit heute bei Säuglingen und Kleinkindern: ca. 20%
Staphylococcus aureus Bisherige Theorie:  S. aureus  wird durch  P. aeruginosa  abgelöst. Die Annahme eines sequentiellen Besiedlungsmodells ist heute nicht mehr haltbar. Auch erwachsene CF-Patienten sind mit  S. aureus  infiziert Kolonisationsraten von bis zu 50 % bei Erwachsenen P. aeruginosa  Infektion tritt zusätzlich auf  Aber:  Alleinige  S. aureus  Infektion hat eine bessere    Langzeitprognose als nach Übergang auf eine  P. aeruginosa     Infektion
Erregerverteilung abhängig von Alter
Staphylococcus aureus grampositives  Kugelbakterium (Micrococcacae)  Vorkommen: Hautflora, Nasennebenhöhlen, Mandeln, Vagina, Analregion überlebt lange auf Kleidung, im Staub, in der Luft typischer Eitererreger (Furunkel, Karbunkel) verursacht auch tiefere systemische Prozesse (Endokarditis, Pneumonie,    Otitis, Sepsis) Reservoir in Nasennebenhöhlen bei 30% der Gesunden endogene Infektion bei CF-Patienten auch normale Hautflora und Kolonisation in den    Nebenhöhlen, wandert in unteren Respirationstrakt ein  bei CF kann S. aureus eine chronische Lungeninfektion verursachen  3 Phasen der Erkrankung: Kolonisation, Gewebsschädigung,    Persistenz
Staphylococcus aureus  - Virulenzfaktoren Kolonisation/Infektion wird durch folgende Faktoren begünstigt: Störung der mukoziliären Clearance, Bindung an    Mukusbestandteile vorangegangene Virusinfektion (RSV), Bindung an    virusinfizierte Epithelzellen Ausbildung einer Zuckerkapsel (Phagozytose, Penetration erschwert)  Ausbildung von SCV (small colony variant) Ausbildung von MRSA  Beta-Lactam-AB Resistenz Gene
SCV = small colony variant  kleine, nicht hämolysierende    Kolonien  sind auxotrophe Varianten von  S.    aureus bestimmte Enzyme zur Synthese    von Zellbausteinen fehlen müssen diese aus den    Wirtszellen aufnehmen  können dadurch länger im    Zellinneren überleben =    intrazelluläre Persistenz erhöhen damit Virulenz weniger angreifbar durch    Immunzellen
Haemophilus influenzae kleines, unbewegliches, pleomorphes Stäbchen oft als Superinfektion im Anschluss an Influenza bekapselte mukoide Stämme, je nach Kapselpolysaccharid    Einteilung in Typ a-f Adhäsine, Fimbrien und Pili binden Mukusbestandteile  können ß-Lactamasen bilden ausschließlich humanpathogen kaum gewebeschädigend  Fähigkeit, der humoralen Immunantwort des Wirts auszuweichen    (Antigen Drift) Virus-infizierte Zellen binden HI stärker als nicht-infizierte Zellen
Haemophilus influenzae  und CF im Sputum von 2 - 40 % aller CF-Patienten  hauptsächlich in der ersten Lebensdekade ausschließlich unbekapselte (wenig virulente), nicht-   hämolysierende Bakterien  verursachen im Gegensatz zum HI Typ b keine invasiven    Infektionen  Schleimhauterreger:  verursachen Otitis media, Sinusitis,    Konjunktivitis auch bei Gesunden, v.a. aber bei Patienten mit    chronischer Lungenerkrankungen
Haemophilus influenzae  und CF Erreger der akuten Exazerbation  bei Patienten mit diversen Lungenerkrankungen Interaktion zw. Erreger und CF weniger spezifisch als bei  P. aeruginosa  oder  S. aureus  (da diese an CF-spezifische  Faktoren binden) Im Gegensatz zu  P. aeruginosa  und  S. aureus  kaum Bildung von Toxinen (kaum gewebeschädigend), aber Fähigkeit, der Immunantwort auszuweichen
Pseudomonas aeruginosa Gramnegatives   Stäbchen  beweglich mit polaren Geißeln ubiquitäres Vorkommen, alle Böden, Gewässer opportunistischer Keim  bei 3 - 6 % aller Gesunden im Nasen-/Rachenraum oder Magen-Darmtrakt Verursacher von nosokomialen Infektionen:  Pneumonien, Harnwegsinfekte, Enterokolitis, Meningitis, Wundinfektionen trickreich und widerstandsfähig  verschiedene Strategien, um Immunabwehr zu entgehen und ausgeprägte Resistenzbildung Proteasen/Toxine sind extrem gewebsschädigend   dadurch Teufelskreis von Entzündung,  Immunantwort, Ausschüttung von Zytokinen, die Gewebe schädigen
Pseudomonas aeruginosa Bei CF-Patienten zuerst Kolonisation der oberen Atemwege, besonders der Nasennebenhöhlen In der Wintersaison vorwiegend  P. aeruginosa  Infektionen (Pneumonien) Begünstigt durch RSV Infekton (respiratory syncytial virus) 3 Stadien der  P. aeruginosa  Infektion Erstinfektion intermittierende Infektion chronische persistierende Infektion Korrelation der 3 Stadien mit der Veränderung des Erregers
P. aeruginosa  Epidemiologie Infektion beginnt meist im Kindesalter  ab dem 18. Lebensjahr sind 75 % der CF-Patienten mit  P. aeruginosa  infiziert Quelle: G. Döring, Lungeninfektion bei Mukoviszidose, Dt. Ärzte Verlag, Köln. 2002
Lungenerkrankung durch P. aeruginosa   Korrelation zwischen Verlust der Lungenfunktion und mukoider bzw.  nicht-mukoider P. aeruginosa   Infektion
Lungenerkrankung durch mukoide P. aeruginosa  Stämme P. aeruginosa  produzieren Exopolysaccharide und Alginate, diese bilden Schleimkapsel  durch Mutation entstehen mukoide Formen Transformationszeit von non-mukoiden zu mukoiden Formen  mukoide  P. aeruginosa  sprechen schlechter auf inhalative Antibiotika an 3 Stadien der  P. aeruginosa  Infektion bei CF-Patienten  P. aeruginosa  Kolonisation Non-mukoide  P. aeruginosa  Infektion mukoide  P. aeruginosa  Infektion
Lungenerkrankung durch  P. aeruginosa   Abhängigkeit der Lungenfunktion und Überleben Klarer Zusammenhang zwischen  P. aeruginosa -Infektion und Lebenserwartung
Biofilm Biofilme  = Mikrokolonien in dünner Schleimschicht (Film), darin sind Keime eingebettet  Wasseroberfläche oder Grenzfläche  erschwerte Penetration langsamere Wachstumsraten der Bakterien im Biofilm  ungünstige Bedingungen für den Wirkstoff im Biofilm
Auswirkung der Biofilmentwicklung bei  P. aeruginosa  Infektion Antibiotika-resistente  P. aeruginosa   Stämme bilden Biofilme P. aeruginosa  Stämme mit Biofilmen werden außerdem durch Antibiotika selektiert Biofilmausbildung ist mit Schwere der Erkrankung assoziiert Exazerbationen kommen bei Biofilm-Stämmen häufiger vor niedrigere Eradikationsraten bei  P. aeruginosa  Stämmen mit Biofilmen
Warum ist  P. aeruginosa   so widerstandsfähig? Bildung von Toxinen:  Proteasen, Exotoxin Gewebsschädigung, Entzündung Bindung an Mucus-Bestandteile  an Glykoproteine im Mucus mit Haftfimbrien Hemmung der Zilienbeweglichkeit  durch Pyozyanin (Gift, grüne Farbe des Sputums) Widerstandskraft gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln überleben unter ungünstigen Bedingungen Kapselbildung AB können diese nur schwer durchdringen Resistenzbildung auch gegen Aminoglykoside Biofilmbildung genetische Variabilität immunologische Escape-Mechanismen
Pathogenese von  P. aeruginosa normales CFTR dient P. aeruginosa als Rezeptor dadurch Aufnahme von P. aeruginosa in Epithelzellen, dort    werden Bakterien abgetötet  bei mutiertem CFTR kann kein P. aeruginosa binden  starke Vermehrung von P. aeruginosa höheres Sputumvolumen durch vermehrte Entzündung mehr Neutrophile wandern in Atemwege ein vermehrt IL-8, Serinproteasen, O-Radikale werden frei größere Zerstörung des Lungengewebes durch vermehrte Zytokinausschüttung erhöhter Energiebedarf des    entzündeten Gewebes (bis zu 50 %)  Energieunterversorgung vergrößert sich bei Lungeninfektion
Burkholderia cepacia Gramnegatives  Stäbchen mit polaren Geißeln Vorkommen in fließenden Gewässern, Fluss-Sedimenten, Verursacher der Zwiebelfäule auch im Nasentrakt  opportunistischer Keim Verursacher von nosokomialen Infektionen, nekrotisierenden Pneumonien, Harnwegsinfekt, Enterocolitis, Meningitis, Wundinfektionen Fähigkeit zur Biofilmausbildung
Burkholderia cepacia  und CF symptom-arme Stämme existieren, aber auch hoch virulente insgesamt 2,9 % der CF-Patienten in DE; 0-6 Jahre.: 0 %;  6-18 Jahre: 1,5 %; >18 Jahre 6,3 %  entzündungssteigernde Wirkung von  B. cepacia  bei CF-Patienten nachgewiesen deutlich beschleunigter Verlust an Lungenfunktion akute Pneumonie, mit hohem Fieber, oft mit Sepsis und tödlicher Verlauf innerhalb von Wochen bei 20 % der Patienten (cepacia-Syndrom) B. cepacia  nicht sensitiv für Colistin und Tobramycin, aber für Fluorochinolon, Ceftazidim
Burkholderia   spec.  und Antibiotika Therapie insgesamt ist  B. cepacia  wenig empfindlich gegenüber Colistin eine primäre Resistenz scheint gegen viele Antibiotika zu    bestehen (Aminoglykoside, Penicilline)  nicht selten verschwindet der Keim spontan Eradikationserfolg durch i.v.-Therapie: ca. 50 % Wahl des Antibiotikums nach Antibiogramm Versuch mit Fosfomycin und Meropenem in Kombination
Stenotrophomonas maltophilia gramnegative Stäbchen mit mehreren polaren Geißeln opportunistischer Keim  ubiquitäres Vorkommen in der Natur nosokominale Infektion (Wundinfektion, respiratorische Infektion)    bei Immundefizienten, Intensivpatienten diverse Virulenzfaktoren und Resistenzen gegenüber    Aminoglycosid-Antibiotika assoziiert mit schweren pulmonalen Exazerbationen korreliert mit erhöhter Mortalität und Morbidität durchschnittlich 13 % der CF-Patienten sind infiziert   (< 6 Jahre ca. 6 %, >18 Jahre ca. 17 %) wenig über den Unterschied Kolonisation und Infektion bekannt
Achromobacter xylosoxidans Gramnegatives  Stäbchen aerobe Bodenbewohner opportunistischer Keim wird v.a. in der letzten Lebensdekade bei CF-Patienten im    Respirationstrakt gefunden wenig über die Pathogenität bekannt Assoziation mit pulmonalen Exazerbationen Häufigkeit von  A. xylosoxidans  in Patienten mit    Tobramycininhalation 8,7 %
Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) säurefeste Stäbchen, leicht gram positiv Mykobakterien, die nicht Tuberkulose verursachen fakultativ pathogen, niedrige Virulenz nosokomialer Keim, Vorkommen im Wasser, Feuchtigkeit Biofilm, resistent gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln Erkrankungen, die durch NTM hervorgerufen werden:    Lymphadenitis, Lungenerkrankungen, Haut- und  Weichteilinfektion besonders gefährdet sind CF- und COPD-Patienten
Aspergillus fumigatus Schimmelpilz der Gattung Aspergillus fumus (lat.): der Rauch = rauchgrüne Farbe des Pilzes, die von    einem Pigment in den Sporen verursacht wird. sogenannter saprophytischer Pilz sehr thermotolerant (12-56 °C) gehört zu den humanpathogenen Pilzen verursacht am häufigsten Allergien: allergische bronchopulmonale    Aspergillose (ABPA) bei CF bei immunsupprimierten Patienten kommt infektiöse Aspergillose    vor
ABPA Allergische Bronchopulmonale Aspergillose v.a. bei CF-Patienten mit  Asthma bronchiale, Steroidbehandlung    oder nach Transplantation bei 3,9 % der CF-Patienten (n = 87) Konidiosporen (3 µm) werden eingeatmet und gelangen in    Alveolen Kolonisation ruft immunologische Reaktion hervor, Allergie von  Typ I und III mit spezifischen IgG, IgA, IgE neben Lunge auch Nebenhöhlen befallen inhalative Tobramycingabe über 20 Wochen führt zu einer    statistisch signifikanten Zunahme der Aspergillus-Kolonisation
Exkurs - Allergie vom Typ III  Immunkomplexbildung Allergene und Antikörper bilden Immunkomplexe  (Allergen + Antikörper) unter Beteiligung von meist IgG-Ak Immunkomplexe zirkulieren im Blut  lösen über das Komplementsystem eine unspezifische Immunabwehr aus  Auflösung der Immunkomplexe, schädigt aber das umliegende Gewebe
Respiratorische Viren Influenza, Adenoviren, Rhinoviren, Pararhinoviren    verschlechtern die bestehnde Lungenerkrankung  besonders Influenza führt oft zur Hospitalisierung RSV (respiratory syncytial virus) führt häufig zur    akuten Verschlechterung der Lungenfunktion nach RSV-Infektion Zunahme von Pseudomonas-   AK beobachtet  RSV Influenza
Hygienemaßnahmen – vorbeugend in der Ambulanz / Krankenhaus sorgfältige Handhygiene, besonders des med. Personals räumliche Trennung von Patienten mit und ohne   P. aeruginosa  Besiedlung sorgfältiger Umgang mit Verneblern und anderen medizinischen    Geräten Vorsicht: Spülvorrichtung mit Wasserreservoir bei Zahnärzten Vorsichtsmaßnahmen an Toiletten:  Deckel vor Spülung    schließen!
Hygienemaßnahmen – vorbeugend zu Hause keine Luftbefeuchter- trockenes Raumklima Hydrokulturpflanzen sind problematisch keine Sodastreamer häufiges Wechseln von Zahnbürsten, Waschlappen, Handtüchern in der Erkältungszeit Menschenansammlungen meiden  Händedesinfektion Wasser im Bad immer vorlaufen lassen Whirlpools sind problematisch
Antibiotika-Therapie Antibiotika, allgemein Minimale Hemmkonzentration Resistenzen, allgemein ß-Lactamasen, MRSA Pseudomonas-Therapie speziell Klinische Studien zur  P. aeruginosa  Therapie
Antibiotika, allgemein Antibiotikum Wirkung bakteriostatisch  bakterizid bakteriolytisch
Antibiotika  bakteriostatisch wirkende AB: Tetracycline Makrolide Sulfonamide Chloramphenicol Fusidinsäure bakterizid wirkende AB: Penicilline Cephalosporine Fosfomycin Aminoglykoside Chinolone Glycopeptide
Penecilline CephalosporineFosfomycin Amino-glykoside Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Chloramphenicol Fusidinsäure Chinolone Sulfonamide
Resistenz  =  Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika Primäre Resistenz – bereits vor der Therapie Sekundäre Resistenz – Erreger entwickelt Resistenz unter    Therapie Ursachen:  Chromosomale Resistenz: Mutationen, Variation der DNA-Sequenz, dadurch Veränderung der Zielstruktur extrachromosomale Resistenz: Transduktion und Konjugation (Übertragung von extrachromosomaler DNA durch Plasmide, Phagen)
Persistenz  =  Überleben von Bakterien in Gegenwart eines Antibiotikums durch das Einwirken von bakteriziden Antibiotikums auf nicht-proliferierende Bakterien schlechte Penetration des Antibiotikums an den Infektionsort
Resistenzbestimmung MHK = minimale Hemmkonzentration Reihenverdünnungstest Agardiffusionstest
Empfindlich-unempfindlich-resistent empfindlich (sensitiv)  ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum vollständig gestoppt unempfindlich (insensitiv, primär resistent)  ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum nicht gestoppt  erworbene Resistenz  ein Bakterienstamm, der ursprünglich empfindlich gegenüber einem bestimmten AB war, verändert sich so, dass AB unwirksam
ß-Lactamasen Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) = Enzym, vernetzt Zellwandbausteine  ß-Lactamring verdrängt normalerweise Peptidoglycane von Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) ß-Lactam hemmt die Zellwandsynthese (nur bei wachsenden Bakterien) ß-Lactamasen = Enzyme, die die resistenten Bakterien produzieren ß-Lactamasen spalten Lactamring auf Verlust der antibiotischen Wirkung
β-Lactam-Resistenz S. aureus  und  P. aeruginosa  sind in der Lage, β-Lactamasen zu    produzieren ß-Lactamasen spalten den β-Lactamring  mehr als 200 verschiedene β-Lactamasen sind bekannt Produktion dieser Enzyme wird durch β-Lactam induziert, andere    konstitutiv (= ungeregelt) produziert β-Lactam-Ring bindet statt einem Peptidoglycanmolekül    (Zellwandbestandteil) an Transpeptidase keine Vernetzung der Zellwandbestandteile möglich Bakterium bei Teilung ohne Zellwand nicht überlebensfähig
MRSA Multi-resistenter Staphylococcus aureus neues verändertes PBP (Peptidoglycan-Bindungsprotein) wird    von MRSA produziert niedrige Affinität von ß-Lactam aber Peptidoglycane können binden Zellwandsynthese findet statt
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus   MRAs = Methicillin-resistenter  Staphylococcus aureus Methicillin wie Penicillin ein β-Laktam-Antibiotika Resistenzgen mecA = modifiziertes Penicillin-Bindeprotein, eine    bakterielle Transpeptidase  korrekte Verknüpfung von Bausteinen der Zellwand
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus  II β-Laktam-Antibiotika imitieren diese Transpeptidase, Hemmung    der Zellwandsynthese, wirksam nur bei wachsenden Bakterien modifizierte Transpeptidase baut keine β-Laktam-Antibiotika ein  gegen alle Substanzen der β-Laktam-Antibiotika resistent  zusätzlich oft noch erworbene Resistenzen gegen andere    Antibiotika-Klassen (Tetracycline, Aminoglykoside, Makrolide)  MRSA = auch als multi-resistenter  S. aureus  bezeichnet in dt. Krankenhäusern gehen bis 30 % der erworbenen    Infektionen auf MRSA zurück
MRSA und Antibiotikaresistenz von  Staphylococcus aureus Der Anteil von resistenten Keimen an  S. aureus -Infektionen in Krankenhäusern ist in Deutschland in den vergangenen Jahren stetig gestiegen und lag Ende 2001 bei 20 %, in 2003 bereits bei  30 %.  Quelle: *Häufigkeit von MRSA als Anteil an allen Staph. aureus Isolaten  1) Paul-Ehrlich-Gesellschaft, PEG-Resistenzstudie 11/2001  2) Robert Koch-Institut, Epidemiologisches Bulletin 5/2005
Grundsätzliche Behandlungsprinzipien im CF Zentrum Trennung aller Patienten nach Keimstatus Mehr als 50 Kinder oder Erwachsene in regelmäßiger    Betreuung Regelmäßige Vorstellung der Patienten, alle 1-2 Monate Erfahrene, dauerhafte, CF-spezialisierte Krankenschwestern CF-Physiotherapie im Rahmen der ambulanten Behandlung    verfügbar und auch außerhalb nach Vereinbarung Regelmäßige Antibiotikagabe Frühest-mögliche. erweiterte, gezielte antibiotische Behandlung    bei Erreger-Nachweis Frühzeitiger Einsatz von i.v.-Antibiotikatherapien 24-Stunden-Ansprechbarkeit von Mitgliedern des CF-Teams
Realisierung Ziele der Inhalationstherapie 1. Sekretmobilisation Anforderung: hoher Massenauswurf, auch kleine Partikel,  komfortabel, Zeitdauer extern vorgegeben 2. Deposition von Medikamenten Anforderung: schnell, hohe Deposition/Effizienz, kaum Restvolumen im Vernebler, komfortabel
P. aeruginosa  Status der Atemwege intermittierend chronisch Geburt  1.   P. aeruginosa  positive Kultur Früh-Therapie  negativ window  of opportunity
Suppressions-Therapie  bei chronischer  P. aeruginosa  Infektion  i.v.-Antibiotika, regelmäßige Zyklen oder nach Bedarf orales Antibiotikum (Ciprofloxacin) und Inhalation inhalatives Antibiotikum in der Langzeitanwendung Tobramycin 80-300 mg Colistin
Antibiotikatherapie Ziel:  Verhindern einer frühzeitigen chronischen Besiedlung Verschiedene Antibiotika-Gruppen werden gegen  P. aeruginosa  eingesetzt: Makrolide:   Ceftazidim, Ciprofloxacin, Aztreonam Aminoglykoside:   Tobramycin, Gentamycin Polypeptid-Antibiotika: Colistin inhalative ambulante Therapie zur Behandlung der chronischen    Besiedlung bei Exazerbationen: Kombination aus oraler und inhalativer    Therapie, oder i.v. Therapie (ambulant, stationär) meist Kombination aus mehreren Wirkstoffen   z. B. orale Therapie Ciprofloxacin + inhalativ Tobramycin
Therapie bei akuter Exazerbation Zur Verringerung von Resistenzen werden verschiedene Antibiotika-Gruppen kombiniert  2-3 Wochen i.v.-Therapie (in der Regel ambulant, aber auch stationär)  Ceftazidim oder Aztreonam  Tobramycin, Colistin (Gentamycin) anschließend inhalative ambulante Therapie von Tobramycin (bis zu 1 Jahr on/off oder Dauertherapie)
Therapie bei chronischer Besiedlung Inhalative Tobramycin-Therapie bevorzugt: Hochdosis: on/off Regime 4 Wochen 2 x täglich 300 mg Tobramycin 4 Wochen off Niedrige Dosis – Dauertherapie 2 x täglich 80 mg Tobramycin Colistin in der Regel als Ausweichmedikament bei Resistenzentwicklung!
In der Regel  keine  Unterscheidung zwischen Erwachsenen und Kindern! Bei Kleinstkindern wird eventuell  halbe  Dosis verabreicht oder 80 mg eingesetzt Bisher Pari LC plus verwendet, jetzt Pari LC Sprint, häufig auch  e-flow Inhalative Therapie mit Verneblern
Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? TOBI ® ,  Novartis (Marktführer)  300 mg/5 ml Tobramycin zugelassen für Vernebler ab 6 Jahre isoosmolar bis leicht-hypoosmolar 200 mosmol/kg pH: 5,5 - 6,5 ohne Konservierungsstoffe, in 0,225% NaCl 1 Monat Haltbarkeit nach Entnahme aus 4°C sehr gute Wirksamkeit in Studien erwiesen empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg
Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? Gernebcin ® ,  InfectoPharm 20 mg/2 ml,  40 mg/1 ml,  80 mg/2 ml Tobramycin  Off-label-use Lösung zur Injektion in Na-Sulfitlösung empfohlene Dosis zur Inhalation: Kinder <10 Jahre: 2 x 40 mg täglich Jugendliche und Erwachsene: 2 x 80 mg täglich
Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? Bramitob ® ,  Chiesi 300 mg/4 ml Tobramycin 250 - 450 mOsmol/kg pH: 5,2  ± 0,2 ohne Konservierungsstoffe, in 0,45% NaCl 3 Monate Haltbarkeit nach Entnahme aus 2 - 8 °C äquivalente Wirksamkeit zu TOBI  ®  in Studien erwiesen empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg ON/OFF- Schema

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Mikrobiologie - CF relevante Keime

  • 1. Mikrobiologie Allgemeine Mikrobiologie, Begriffe Nachweismethoden Virulenzfaktoren CF-relevante Keime: Staphylococcus aureus Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacia Haemophilus influenza Aspergillus fumigatus Andere
  • 2. Virulenzfaktoren natürliche Abwehr gegen Antibiotika Kapselbildung (mukoide Stämme) Biofilm (Mikrokolonien) Haftfimbrien, Adhäsine, Haftpili
  • 3. Staphylococcus aureus Vorherrschender Keim im Säuglingsalter Bei 50 % aller unter 2-jährigen CF-Patienten ist der Bronchialtrakt besiedelt. S. aureus spielt neben Pseudomonas eine zentrale Rolle bei der CF vor 1950 war S. aureus der häufigste Keim bei CF-Patienten (>80 % aller Säuglinge) Häufigkeit heute bei Säuglingen und Kleinkindern: ca. 20%
  • 4. Staphylococcus aureus Bisherige Theorie: S. aureus wird durch P. aeruginosa abgelöst. Die Annahme eines sequentiellen Besiedlungsmodells ist heute nicht mehr haltbar. Auch erwachsene CF-Patienten sind mit S. aureus infiziert Kolonisationsraten von bis zu 50 % bei Erwachsenen P. aeruginosa Infektion tritt zusätzlich auf Aber: Alleinige S. aureus Infektion hat eine bessere Langzeitprognose als nach Übergang auf eine P. aeruginosa Infektion
  • 6. Staphylococcus aureus grampositives Kugelbakterium (Micrococcacae) Vorkommen: Hautflora, Nasennebenhöhlen, Mandeln, Vagina, Analregion überlebt lange auf Kleidung, im Staub, in der Luft typischer Eitererreger (Furunkel, Karbunkel) verursacht auch tiefere systemische Prozesse (Endokarditis, Pneumonie, Otitis, Sepsis) Reservoir in Nasennebenhöhlen bei 30% der Gesunden endogene Infektion bei CF-Patienten auch normale Hautflora und Kolonisation in den Nebenhöhlen, wandert in unteren Respirationstrakt ein bei CF kann S. aureus eine chronische Lungeninfektion verursachen 3 Phasen der Erkrankung: Kolonisation, Gewebsschädigung, Persistenz
  • 7. Staphylococcus aureus - Virulenzfaktoren Kolonisation/Infektion wird durch folgende Faktoren begünstigt: Störung der mukoziliären Clearance, Bindung an Mukusbestandteile vorangegangene Virusinfektion (RSV), Bindung an virusinfizierte Epithelzellen Ausbildung einer Zuckerkapsel (Phagozytose, Penetration erschwert) Ausbildung von SCV (small colony variant) Ausbildung von MRSA Beta-Lactam-AB Resistenz Gene
  • 8. SCV = small colony variant kleine, nicht hämolysierende Kolonien sind auxotrophe Varianten von S. aureus bestimmte Enzyme zur Synthese von Zellbausteinen fehlen müssen diese aus den Wirtszellen aufnehmen können dadurch länger im Zellinneren überleben = intrazelluläre Persistenz erhöhen damit Virulenz weniger angreifbar durch Immunzellen
  • 9. Haemophilus influenzae kleines, unbewegliches, pleomorphes Stäbchen oft als Superinfektion im Anschluss an Influenza bekapselte mukoide Stämme, je nach Kapselpolysaccharid Einteilung in Typ a-f Adhäsine, Fimbrien und Pili binden Mukusbestandteile können ß-Lactamasen bilden ausschließlich humanpathogen kaum gewebeschädigend Fähigkeit, der humoralen Immunantwort des Wirts auszuweichen (Antigen Drift) Virus-infizierte Zellen binden HI stärker als nicht-infizierte Zellen
  • 10. Haemophilus influenzae und CF im Sputum von 2 - 40 % aller CF-Patienten hauptsächlich in der ersten Lebensdekade ausschließlich unbekapselte (wenig virulente), nicht- hämolysierende Bakterien verursachen im Gegensatz zum HI Typ b keine invasiven Infektionen Schleimhauterreger: verursachen Otitis media, Sinusitis, Konjunktivitis auch bei Gesunden, v.a. aber bei Patienten mit chronischer Lungenerkrankungen
  • 11. Haemophilus influenzae und CF Erreger der akuten Exazerbation bei Patienten mit diversen Lungenerkrankungen Interaktion zw. Erreger und CF weniger spezifisch als bei P. aeruginosa oder S. aureus (da diese an CF-spezifische Faktoren binden) Im Gegensatz zu P. aeruginosa und S. aureus kaum Bildung von Toxinen (kaum gewebeschädigend), aber Fähigkeit, der Immunantwort auszuweichen
  • 12. Pseudomonas aeruginosa Gramnegatives Stäbchen beweglich mit polaren Geißeln ubiquitäres Vorkommen, alle Böden, Gewässer opportunistischer Keim bei 3 - 6 % aller Gesunden im Nasen-/Rachenraum oder Magen-Darmtrakt Verursacher von nosokomialen Infektionen: Pneumonien, Harnwegsinfekte, Enterokolitis, Meningitis, Wundinfektionen trickreich und widerstandsfähig verschiedene Strategien, um Immunabwehr zu entgehen und ausgeprägte Resistenzbildung Proteasen/Toxine sind extrem gewebsschädigend dadurch Teufelskreis von Entzündung, Immunantwort, Ausschüttung von Zytokinen, die Gewebe schädigen
  • 13. Pseudomonas aeruginosa Bei CF-Patienten zuerst Kolonisation der oberen Atemwege, besonders der Nasennebenhöhlen In der Wintersaison vorwiegend P. aeruginosa Infektionen (Pneumonien) Begünstigt durch RSV Infekton (respiratory syncytial virus) 3 Stadien der P. aeruginosa Infektion Erstinfektion intermittierende Infektion chronische persistierende Infektion Korrelation der 3 Stadien mit der Veränderung des Erregers
  • 14. P. aeruginosa Epidemiologie Infektion beginnt meist im Kindesalter ab dem 18. Lebensjahr sind 75 % der CF-Patienten mit P. aeruginosa infiziert Quelle: G. Döring, Lungeninfektion bei Mukoviszidose, Dt. Ärzte Verlag, Köln. 2002
  • 15. Lungenerkrankung durch P. aeruginosa Korrelation zwischen Verlust der Lungenfunktion und mukoider bzw. nicht-mukoider P. aeruginosa Infektion
  • 16. Lungenerkrankung durch mukoide P. aeruginosa Stämme P. aeruginosa produzieren Exopolysaccharide und Alginate, diese bilden Schleimkapsel durch Mutation entstehen mukoide Formen Transformationszeit von non-mukoiden zu mukoiden Formen mukoide P. aeruginosa sprechen schlechter auf inhalative Antibiotika an 3 Stadien der P. aeruginosa Infektion bei CF-Patienten P. aeruginosa Kolonisation Non-mukoide P. aeruginosa Infektion mukoide P. aeruginosa Infektion
  • 17. Lungenerkrankung durch P. aeruginosa Abhängigkeit der Lungenfunktion und Überleben Klarer Zusammenhang zwischen P. aeruginosa -Infektion und Lebenserwartung
  • 18. Biofilm Biofilme = Mikrokolonien in dünner Schleimschicht (Film), darin sind Keime eingebettet Wasseroberfläche oder Grenzfläche erschwerte Penetration langsamere Wachstumsraten der Bakterien im Biofilm ungünstige Bedingungen für den Wirkstoff im Biofilm
  • 19. Auswirkung der Biofilmentwicklung bei P. aeruginosa Infektion Antibiotika-resistente P. aeruginosa Stämme bilden Biofilme P. aeruginosa Stämme mit Biofilmen werden außerdem durch Antibiotika selektiert Biofilmausbildung ist mit Schwere der Erkrankung assoziiert Exazerbationen kommen bei Biofilm-Stämmen häufiger vor niedrigere Eradikationsraten bei P. aeruginosa Stämmen mit Biofilmen
  • 20. Warum ist P. aeruginosa so widerstandsfähig? Bildung von Toxinen: Proteasen, Exotoxin Gewebsschädigung, Entzündung Bindung an Mucus-Bestandteile an Glykoproteine im Mucus mit Haftfimbrien Hemmung der Zilienbeweglichkeit durch Pyozyanin (Gift, grüne Farbe des Sputums) Widerstandskraft gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln überleben unter ungünstigen Bedingungen Kapselbildung AB können diese nur schwer durchdringen Resistenzbildung auch gegen Aminoglykoside Biofilmbildung genetische Variabilität immunologische Escape-Mechanismen
  • 21. Pathogenese von P. aeruginosa normales CFTR dient P. aeruginosa als Rezeptor dadurch Aufnahme von P. aeruginosa in Epithelzellen, dort werden Bakterien abgetötet bei mutiertem CFTR kann kein P. aeruginosa binden starke Vermehrung von P. aeruginosa höheres Sputumvolumen durch vermehrte Entzündung mehr Neutrophile wandern in Atemwege ein vermehrt IL-8, Serinproteasen, O-Radikale werden frei größere Zerstörung des Lungengewebes durch vermehrte Zytokinausschüttung erhöhter Energiebedarf des entzündeten Gewebes (bis zu 50 %) Energieunterversorgung vergrößert sich bei Lungeninfektion
  • 22. Burkholderia cepacia Gramnegatives Stäbchen mit polaren Geißeln Vorkommen in fließenden Gewässern, Fluss-Sedimenten, Verursacher der Zwiebelfäule auch im Nasentrakt opportunistischer Keim Verursacher von nosokomialen Infektionen, nekrotisierenden Pneumonien, Harnwegsinfekt, Enterocolitis, Meningitis, Wundinfektionen Fähigkeit zur Biofilmausbildung
  • 23. Burkholderia cepacia und CF symptom-arme Stämme existieren, aber auch hoch virulente insgesamt 2,9 % der CF-Patienten in DE; 0-6 Jahre.: 0 %; 6-18 Jahre: 1,5 %; >18 Jahre 6,3 % entzündungssteigernde Wirkung von B. cepacia bei CF-Patienten nachgewiesen deutlich beschleunigter Verlust an Lungenfunktion akute Pneumonie, mit hohem Fieber, oft mit Sepsis und tödlicher Verlauf innerhalb von Wochen bei 20 % der Patienten (cepacia-Syndrom) B. cepacia nicht sensitiv für Colistin und Tobramycin, aber für Fluorochinolon, Ceftazidim
  • 24. Burkholderia spec. und Antibiotika Therapie insgesamt ist B. cepacia wenig empfindlich gegenüber Colistin eine primäre Resistenz scheint gegen viele Antibiotika zu bestehen (Aminoglykoside, Penicilline) nicht selten verschwindet der Keim spontan Eradikationserfolg durch i.v.-Therapie: ca. 50 % Wahl des Antibiotikums nach Antibiogramm Versuch mit Fosfomycin und Meropenem in Kombination
  • 25. Stenotrophomonas maltophilia gramnegative Stäbchen mit mehreren polaren Geißeln opportunistischer Keim ubiquitäres Vorkommen in der Natur nosokominale Infektion (Wundinfektion, respiratorische Infektion) bei Immundefizienten, Intensivpatienten diverse Virulenzfaktoren und Resistenzen gegenüber Aminoglycosid-Antibiotika assoziiert mit schweren pulmonalen Exazerbationen korreliert mit erhöhter Mortalität und Morbidität durchschnittlich 13 % der CF-Patienten sind infiziert (< 6 Jahre ca. 6 %, >18 Jahre ca. 17 %) wenig über den Unterschied Kolonisation und Infektion bekannt
  • 26. Achromobacter xylosoxidans Gramnegatives Stäbchen aerobe Bodenbewohner opportunistischer Keim wird v.a. in der letzten Lebensdekade bei CF-Patienten im Respirationstrakt gefunden wenig über die Pathogenität bekannt Assoziation mit pulmonalen Exazerbationen Häufigkeit von A. xylosoxidans in Patienten mit Tobramycininhalation 8,7 %
  • 27. Nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) säurefeste Stäbchen, leicht gram positiv Mykobakterien, die nicht Tuberkulose verursachen fakultativ pathogen, niedrige Virulenz nosokomialer Keim, Vorkommen im Wasser, Feuchtigkeit Biofilm, resistent gegenüber gängigen Desinfektionsmitteln Erkrankungen, die durch NTM hervorgerufen werden: Lymphadenitis, Lungenerkrankungen, Haut- und Weichteilinfektion besonders gefährdet sind CF- und COPD-Patienten
  • 28. Aspergillus fumigatus Schimmelpilz der Gattung Aspergillus fumus (lat.): der Rauch = rauchgrüne Farbe des Pilzes, die von einem Pigment in den Sporen verursacht wird. sogenannter saprophytischer Pilz sehr thermotolerant (12-56 °C) gehört zu den humanpathogenen Pilzen verursacht am häufigsten Allergien: allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) bei CF bei immunsupprimierten Patienten kommt infektiöse Aspergillose vor
  • 29. ABPA Allergische Bronchopulmonale Aspergillose v.a. bei CF-Patienten mit Asthma bronchiale, Steroidbehandlung oder nach Transplantation bei 3,9 % der CF-Patienten (n = 87) Konidiosporen (3 µm) werden eingeatmet und gelangen in Alveolen Kolonisation ruft immunologische Reaktion hervor, Allergie von Typ I und III mit spezifischen IgG, IgA, IgE neben Lunge auch Nebenhöhlen befallen inhalative Tobramycingabe über 20 Wochen führt zu einer statistisch signifikanten Zunahme der Aspergillus-Kolonisation
  • 30. Exkurs - Allergie vom Typ III Immunkomplexbildung Allergene und Antikörper bilden Immunkomplexe (Allergen + Antikörper) unter Beteiligung von meist IgG-Ak Immunkomplexe zirkulieren im Blut lösen über das Komplementsystem eine unspezifische Immunabwehr aus Auflösung der Immunkomplexe, schädigt aber das umliegende Gewebe
  • 31. Respiratorische Viren Influenza, Adenoviren, Rhinoviren, Pararhinoviren verschlechtern die bestehnde Lungenerkrankung besonders Influenza führt oft zur Hospitalisierung RSV (respiratory syncytial virus) führt häufig zur akuten Verschlechterung der Lungenfunktion nach RSV-Infektion Zunahme von Pseudomonas- AK beobachtet RSV Influenza
  • 32. Hygienemaßnahmen – vorbeugend in der Ambulanz / Krankenhaus sorgfältige Handhygiene, besonders des med. Personals räumliche Trennung von Patienten mit und ohne P. aeruginosa Besiedlung sorgfältiger Umgang mit Verneblern und anderen medizinischen Geräten Vorsicht: Spülvorrichtung mit Wasserreservoir bei Zahnärzten Vorsichtsmaßnahmen an Toiletten: Deckel vor Spülung schließen!
  • 33. Hygienemaßnahmen – vorbeugend zu Hause keine Luftbefeuchter- trockenes Raumklima Hydrokulturpflanzen sind problematisch keine Sodastreamer häufiges Wechseln von Zahnbürsten, Waschlappen, Handtüchern in der Erkältungszeit Menschenansammlungen meiden Händedesinfektion Wasser im Bad immer vorlaufen lassen Whirlpools sind problematisch
  • 34. Antibiotika-Therapie Antibiotika, allgemein Minimale Hemmkonzentration Resistenzen, allgemein ß-Lactamasen, MRSA Pseudomonas-Therapie speziell Klinische Studien zur P. aeruginosa Therapie
  • 35. Antibiotika, allgemein Antibiotikum Wirkung bakteriostatisch bakterizid bakteriolytisch
  • 36. Antibiotika bakteriostatisch wirkende AB: Tetracycline Makrolide Sulfonamide Chloramphenicol Fusidinsäure bakterizid wirkende AB: Penicilline Cephalosporine Fosfomycin Aminoglykoside Chinolone Glycopeptide
  • 37. Penecilline CephalosporineFosfomycin Amino-glykoside Aminoglykoside Tetracycline Makrolide Chloramphenicol Fusidinsäure Chinolone Sulfonamide
  • 38. Resistenz = Widerstandsfähigkeit von Bakterien gegen Antibiotika Primäre Resistenz – bereits vor der Therapie Sekundäre Resistenz – Erreger entwickelt Resistenz unter Therapie Ursachen: Chromosomale Resistenz: Mutationen, Variation der DNA-Sequenz, dadurch Veränderung der Zielstruktur extrachromosomale Resistenz: Transduktion und Konjugation (Übertragung von extrachromosomaler DNA durch Plasmide, Phagen)
  • 39. Persistenz = Überleben von Bakterien in Gegenwart eines Antibiotikums durch das Einwirken von bakteriziden Antibiotikums auf nicht-proliferierende Bakterien schlechte Penetration des Antibiotikums an den Infektionsort
  • 40. Resistenzbestimmung MHK = minimale Hemmkonzentration Reihenverdünnungstest Agardiffusionstest
  • 41. Empfindlich-unempfindlich-resistent empfindlich (sensitiv) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum vollständig gestoppt unempfindlich (insensitiv, primär resistent) ein Bakterienstamm wird bei einer bestimmten AB-Konzentration in seinem Wachstum nicht gestoppt erworbene Resistenz ein Bakterienstamm, der ursprünglich empfindlich gegenüber einem bestimmten AB war, verändert sich so, dass AB unwirksam
  • 42. ß-Lactamasen Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) = Enzym, vernetzt Zellwandbausteine ß-Lactamring verdrängt normalerweise Peptidoglycane von Peptidoglycan-Bindungsprotein (PBP) ß-Lactam hemmt die Zellwandsynthese (nur bei wachsenden Bakterien) ß-Lactamasen = Enzyme, die die resistenten Bakterien produzieren ß-Lactamasen spalten Lactamring auf Verlust der antibiotischen Wirkung
  • 43. β-Lactam-Resistenz S. aureus und P. aeruginosa sind in der Lage, β-Lactamasen zu produzieren ß-Lactamasen spalten den β-Lactamring mehr als 200 verschiedene β-Lactamasen sind bekannt Produktion dieser Enzyme wird durch β-Lactam induziert, andere konstitutiv (= ungeregelt) produziert β-Lactam-Ring bindet statt einem Peptidoglycanmolekül (Zellwandbestandteil) an Transpeptidase keine Vernetzung der Zellwandbestandteile möglich Bakterium bei Teilung ohne Zellwand nicht überlebensfähig
  • 44. MRSA Multi-resistenter Staphylococcus aureus neues verändertes PBP (Peptidoglycan-Bindungsprotein) wird von MRSA produziert niedrige Affinität von ß-Lactam aber Peptidoglycane können binden Zellwandsynthese findet statt
  • 45. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus MRAs = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus Methicillin wie Penicillin ein β-Laktam-Antibiotika Resistenzgen mecA = modifiziertes Penicillin-Bindeprotein, eine bakterielle Transpeptidase korrekte Verknüpfung von Bausteinen der Zellwand
  • 46. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus II β-Laktam-Antibiotika imitieren diese Transpeptidase, Hemmung der Zellwandsynthese, wirksam nur bei wachsenden Bakterien modifizierte Transpeptidase baut keine β-Laktam-Antibiotika ein gegen alle Substanzen der β-Laktam-Antibiotika resistent zusätzlich oft noch erworbene Resistenzen gegen andere Antibiotika-Klassen (Tetracycline, Aminoglykoside, Makrolide) MRSA = auch als multi-resistenter S. aureus bezeichnet in dt. Krankenhäusern gehen bis 30 % der erworbenen Infektionen auf MRSA zurück
  • 47. MRSA und Antibiotikaresistenz von Staphylococcus aureus Der Anteil von resistenten Keimen an S. aureus -Infektionen in Krankenhäusern ist in Deutschland in den vergangenen Jahren stetig gestiegen und lag Ende 2001 bei 20 %, in 2003 bereits bei 30 %. Quelle: *Häufigkeit von MRSA als Anteil an allen Staph. aureus Isolaten 1) Paul-Ehrlich-Gesellschaft, PEG-Resistenzstudie 11/2001 2) Robert Koch-Institut, Epidemiologisches Bulletin 5/2005
  • 48. Grundsätzliche Behandlungsprinzipien im CF Zentrum Trennung aller Patienten nach Keimstatus Mehr als 50 Kinder oder Erwachsene in regelmäßiger Betreuung Regelmäßige Vorstellung der Patienten, alle 1-2 Monate Erfahrene, dauerhafte, CF-spezialisierte Krankenschwestern CF-Physiotherapie im Rahmen der ambulanten Behandlung verfügbar und auch außerhalb nach Vereinbarung Regelmäßige Antibiotikagabe Frühest-mögliche. erweiterte, gezielte antibiotische Behandlung bei Erreger-Nachweis Frühzeitiger Einsatz von i.v.-Antibiotikatherapien 24-Stunden-Ansprechbarkeit von Mitgliedern des CF-Teams
  • 49. Realisierung Ziele der Inhalationstherapie 1. Sekretmobilisation Anforderung: hoher Massenauswurf, auch kleine Partikel, komfortabel, Zeitdauer extern vorgegeben 2. Deposition von Medikamenten Anforderung: schnell, hohe Deposition/Effizienz, kaum Restvolumen im Vernebler, komfortabel
  • 50. P. aeruginosa Status der Atemwege intermittierend chronisch Geburt 1. P. aeruginosa positive Kultur Früh-Therapie negativ window of opportunity
  • 51. Suppressions-Therapie bei chronischer P. aeruginosa Infektion i.v.-Antibiotika, regelmäßige Zyklen oder nach Bedarf orales Antibiotikum (Ciprofloxacin) und Inhalation inhalatives Antibiotikum in der Langzeitanwendung Tobramycin 80-300 mg Colistin
  • 52. Antibiotikatherapie Ziel: Verhindern einer frühzeitigen chronischen Besiedlung Verschiedene Antibiotika-Gruppen werden gegen P. aeruginosa eingesetzt: Makrolide: Ceftazidim, Ciprofloxacin, Aztreonam Aminoglykoside: Tobramycin, Gentamycin Polypeptid-Antibiotika: Colistin inhalative ambulante Therapie zur Behandlung der chronischen Besiedlung bei Exazerbationen: Kombination aus oraler und inhalativer Therapie, oder i.v. Therapie (ambulant, stationär) meist Kombination aus mehreren Wirkstoffen z. B. orale Therapie Ciprofloxacin + inhalativ Tobramycin
  • 53. Therapie bei akuter Exazerbation Zur Verringerung von Resistenzen werden verschiedene Antibiotika-Gruppen kombiniert 2-3 Wochen i.v.-Therapie (in der Regel ambulant, aber auch stationär) Ceftazidim oder Aztreonam Tobramycin, Colistin (Gentamycin) anschließend inhalative ambulante Therapie von Tobramycin (bis zu 1 Jahr on/off oder Dauertherapie)
  • 54. Therapie bei chronischer Besiedlung Inhalative Tobramycin-Therapie bevorzugt: Hochdosis: on/off Regime 4 Wochen 2 x täglich 300 mg Tobramycin 4 Wochen off Niedrige Dosis – Dauertherapie 2 x täglich 80 mg Tobramycin Colistin in der Regel als Ausweichmedikament bei Resistenzentwicklung!
  • 55. In der Regel keine Unterscheidung zwischen Erwachsenen und Kindern! Bei Kleinstkindern wird eventuell halbe Dosis verabreicht oder 80 mg eingesetzt Bisher Pari LC plus verwendet, jetzt Pari LC Sprint, häufig auch e-flow Inhalative Therapie mit Verneblern
  • 56. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? TOBI ® , Novartis (Marktführer) 300 mg/5 ml Tobramycin zugelassen für Vernebler ab 6 Jahre isoosmolar bis leicht-hypoosmolar 200 mosmol/kg pH: 5,5 - 6,5 ohne Konservierungsstoffe, in 0,225% NaCl 1 Monat Haltbarkeit nach Entnahme aus 4°C sehr gute Wirksamkeit in Studien erwiesen empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg
  • 57. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? Gernebcin ® , InfectoPharm 20 mg/2 ml, 40 mg/1 ml, 80 mg/2 ml Tobramycin Off-label-use Lösung zur Injektion in Na-Sulfitlösung empfohlene Dosis zur Inhalation: Kinder <10 Jahre: 2 x 40 mg täglich Jugendliche und Erwachsene: 2 x 80 mg täglich
  • 58. Welche Tobramycin-Antibiotika stehen zur inhalativen Therapie zur Verfügung? Bramitob ® , Chiesi 300 mg/4 ml Tobramycin 250 - 450 mOsmol/kg pH: 5,2 ± 0,2 ohne Konservierungsstoffe, in 0,45% NaCl 3 Monate Haltbarkeit nach Entnahme aus 2 - 8 °C äquivalente Wirksamkeit zu TOBI ® in Studien erwiesen empfohlene Dosis: 2 x täglich 300 mg ON/OFF- Schema

Hinweis der Redaktion

  1. Virulenz ist der Grad der krankmachenden Eigenschaften (Pathogenität) bezogen auf den Wirt Virulenzfaktoren = Faktoren, die das Entstehen, die Schwere und den Ausgang einer Infektionskrankheit bestimmen Kapsel aus Alginat als viskösem Gel außen auf Bakterien aufgelagert, verhindert Transport aus Bronchien heraus Adhärenz=Haftfimbrien, Adhäsine, Haftpili damit kann sich Keim an Wirtszellen anheften, verhindert das Ausspülen Exoenzyme = Hyaluronidase, Kollagenase, Elastase, Proteasen schädigen das umgebende Gewebe, damit können Bakterien in intakte Schleimhaut eindringen Biofilm - dünne Schleimschicht (Film), in die Bakterien eingebettet sind, Wasseroberfläche, „Fortbewegung“, Koloniebildung im größeren Stil Ungünstig für AB-Wirkung : Einzelne bakterielle Zellen an verschiedenen Stellen des Biofilms (mit anderen Worten &amp;quot;näher&amp;quot; oder &amp;quot;weiter entfernt&amp;quot; von Antibiotika oder Reaktionen des Immunsystems) verhalten sich unterschiedlich. Auch wenn einige sterben, bleiben welche übrig. Langsamere Wachstumsraten der Bakterien im Biofilm. Die Bakterien verfügen im Biofilm über einen reduzierten Stoffwechsel, nehmen deshalb so gut wie keine antibiotischen Gifte auf, sie schützen sich im Wesentlichen selbst durch Untätigkeit. z. B. bei Pseudomonas: 100-1000-fach höhere Dosis erforderlich bei Kapselbildung
  2. WARUM heute nur noch 20% - weil Patienten damals nicht sehr viel älter als 4-5 Jahre wurden und andere Erreger erst später auftraten, außerdem verbesserte antibiotische Therapie seit den 50er Jahren Die ersten Antibiotika wurden synthetisch hergestellt . 1910 entdeckte Paul Ehrlich das Salvarsan, eine giftige Arsenverbindung, die zur Behandlung der Syphilis (Salvarsan hatte starke Nebenwirkungen und wird heute nicht mehr verwendet) 1932 hat Gerhard Domagk mit Prontosil das erste Antibiotikum aus der Klasse der Sulfonamide entdeckt. Sulfonamide werden auch heute noch mit Erfolg eingesetzt erstes Naturstoff-Antibiotikum wurde das Penicillin, durch Sir Alexander Fleming 1928 entdeckt. Bakterienkulturen auf Petrischalen, Wachstumshemmung durch Schimmelpilze 1938 gelang es Howard Walter Florey und Ernest Boris Chain aus dem Pilzextrakt den Wirkstoff zu isolieren und in Tierversuchen erfolgreich zu erproben. 1940 konnten amerikanische Pharmaunternehmen die Substanz synthetisch in großen Mengen herstellen bereits im Zweiten Weltkrieg rettete sie zahlreiche alliierte Soldaten vor dem sicheren Tod durch Blutvergiftung der Siegeszug der Antibiotika hatte begonnen 1853 Louis Pasteur beschäftigte sich mit Gärungs- du Fäulnisvorgängen und entdeckte/beschrieb die Bakterien an sich ( Pasteur bezeichnete die winzigen, kugel-, schrauben- oder stäbchenförmigen Mikroorganismen &amp;quot;Spaltpilze&amp;quot; - später nannte man sie &amp;quot;Bakterien&amp;quot; oder &amp;quot;Mikroben&amp;quot; ) entdeckte dass Bakterien nicht hitzebeständig sind – “ pasteurisieren“ 1870 Zusammenhang zwischen Bakterien und Krankheit, Erreger einer Erkrankung!!
  3. WARUM heute nur noch 20% - weil Patienten damals nicht sehr viel älter als 4-5 Jahre wurden und andere Erreger erst später auftraten, außerdem verbesserte antibiotische Therapie seit den 50er Jahren Die ersten Antibiotika wurden synthetisch hergestellt . 1910 entdeckte Paul Ehrlich das Salvarsan, eine giftige Arsenverbindung, die zur Behandlung der Syphilis (Salvarsan hatte starke Nebenwirkungen und wird heute nicht mehr verwendet) 1932 hat Gerhard Domagk mit Prontosil das erste Antibiotikum aus der Klasse der Sulfonamide entdeckt. Sulfonamide werden auch heute noch mit Erfolg eingesetzt erstes Naturstoff-Antibiotikum wurde das Penicillin, durch Sir Alexander Fleming 1928 entdeckt. Bakterienkulturen auf Petrischalen, Wachstumshemmung durch Schimmelpilze 1938 gelang es Howard Walter Florey und Ernest Boris Chain aus dem Pilzextrakt den Wirkstoff zu isolieren und in Tierversuchen erfolgreich zu erproben. 1940 konnten amerikanische Pharmaunternehmen die Substanz synthetisch in großen Mengen herstellen bereits im Zweiten Weltkrieg rettete sie zahlreiche alliierte Soldaten vor dem sicheren Tod durch Blutvergiftung der Siegeszug der Antibiotika hatte begonnen 1853 Louis Pasteur beschäftigte sich mit Gärungs- du Fäulnisvorgängen und entdeckte/beschrieb die Bakterien an sich ( Pasteur bezeichnete die winzigen, kugel-, schrauben- oder stäbchenförmigen Mikroorganismen &amp;quot;Spaltpilze&amp;quot; - später nannte man sie &amp;quot;Bakterien&amp;quot; oder &amp;quot;Mikroben&amp;quot; ) entdeckte dass Bakterien nicht hitzebeständig sind – “ pasteurisieren“ 1870 Zusammenhang zwischen Bakterien und Krankheit, Erreger einer Erkrankung!!
  4. Achtung Daten aus USA, aber dt. Daten ähnlich
  5. typische Gram-Färbung zu sehen mit Haufen von kleinen kugelförmigen Bakterien endogene Infektion = Infektion entsteht aus Körper des Patienten selbst die meisten systemisch wirksamen AB haben keine ausreichende Wirkung auf die Nasenschleimhaut bzw. Nebenhöhlen bei CF kann S.aureus eine chronische Lungeninfektion verursachen, nicht aber bei gesunden Probanden oberflächlich (beispielsweise Furunkel , Karbunkel ) aber auch schwere tiefe, systemische Prozesse ( Osteomyelitis , Pneumonie , Endokarditis , Abszesse , Empyeme , Sepsis ) mit hoher Letalität bedingen können. S. aureus kann verschiedene Toxine produzieren, die zu schweren Komplikationen/Erkrankungen führen
  6. Pseudomonas bildet Schleimkapsel, nicht Zuckerkapsel, bei SA extrazelluläres Polysaccharid, wird ausgeschieden und umgibt Bakterium Kapselbildung, damit entziehen sich Bakterien der Phagozytose durch Immunzellen (Fresszellen, Makrophagen), außerdem wird das Durchdringen der Kapsel mit Substanzen (AB) erschwert
  7. * Thymidin, Hämin, Menadion fehlen
  8. pleomorphes Stäbchen = kokkoide oder filamentöse Form beschleunigtes Wachstum unter 5-10 % CO2 Atmosphäre oft als Superinfektion im Anschluss an Influenza, daher auch der Name, bevor man Viren al Verursacher der Grippe identifizieren konnte HI haben sogenannte OMP (outer membrane proteine) auf ihrer Zellwand, diese können sie entsprechend dem Selektionsdruck immer wieder variieren (durch intramolekulare Rekombination) = antigen drift, dadurch binden die vom Wirt gebildeten AK nicht mehr
  9. HIB = Verursacher schwerer invasiver Infektionen: Meningistis und Sepsis, seit Einführung der Impfung keine schweren invasiven Infektionen mehr diverse Lungenerkrankungen: chronisch –obstruktive Pneumopathie, Bronchiektasen oder ziliäre Dyskinesie
  10. HIB = Verursacher schwerer invasiver Infektionen: Meningistis und Sepsis, seit Einführung der Impfung keine schweren invasiven Infektionen mehr diverse Lungenerkrankungen: chronisch –obstruktive Pneumopathie, Bronchiektasen oder ziliäre Dyskinesie
  11. lat. aerugo = Grünspan weitverbreiteter ubiquitärer Boden- und Wasserkeim ( „Pfützenkeim“): aus Pflanzen, Früchten, Lebensmitteln und dem Darmtrakt von Mensch und Tier isoliert, Whirlpool, Kühlschrank bedeutender nosokomialer Keim und Lebensmittelverderber Vorkommen in Leitungswasser, Waschbecken, Spülmaschinen, Medikamenten und Desinfektionsmitteln (sogar Shampoo). nosokomialen Infektion (Krankenhausinfektion) kein Problem von CF-Patienten alleine: HIV-Patienten, Immunsupressions-Therapie, Chemotherapie, beatmete Patienten Sterberaten durch P.a. Infektionen von bis zu 60 % oder bei Patienten mit Blutkrebs von &gt;90 % Opportunistischen Erregern machen sich die geschwächte Verfassung des Körpers zu Nutze machen und verursachen eine Infektion, nutzen also die Gelegenheit (lateinisch opportunitas ) sich bei geschwächtem Immunsystem des Erkrankten zu vermehren. Enterokolitis = Entzündung des Dünn- und Dickdarms Trickreich, widerstandsfähig: Enterotoxin A, Hämolysin, mukoide Stämme, Biofilm, Haftfimbrien, Haftpili, Adhäsine
  12. intermittierend – immer wiederkehrende in mehr oder weniger größeren Abständen chronische Infektion = mehr als 6 Monate Erregernachweis Nachweis von spezifischen Antikörpern
  13. Biofilme = strukturierte Gemeinschaft von Bakterienzellen, eingebettet in selbstproduzierende Polymermatrix Vorkommen: überwiegend auf der Wasseroberfläche oder auf einer Grenzfläche zu einer festen Phase Transport von einem Ort zum anderen Biofilm: extrazelluläre polymere Stoffe bilden mit Wasser Hydrogele (bekannt als Kahmhaut) erschwerte Penetration, die Antibiotika können nicht in die Biofilme eindringen einzelne Bakterien an verschiedenen Stellen des Biofilms (mit anderen Worten: &amp;quot;näher&amp;quot; oder &amp;quot;weiter entfernt&amp;quot; von Antibiotika oder Reaktionen des Immunsystems) langsamere Wachstumsraten der Bakterien im Biofilm – reduzierter Stoffwechsel, reduzierte Aufnahme von Antibiotika sie schützen sich im Wesentlichen selbst durch Untätigkeit ungünstige Bedingungen für den Wirkstoff im Biofilm Beispiele für med. relevante Biofilme: ZAHNBELAG Quorum = im römischen Senat die beschlussfähige Mehrheit, sensing die Abtastung Die Bakterien in Biofilmen geben einen speziellen Signalstoff ab - &amp;quot;Pseudomonas Quorum-sensing Signal“ Das Molekül zwingt Nachbar-Bakterien, sich umzubringen. Die Bakterien lösen sich auf. Ihre Erbsubtanz, die DNS, wird portioniert. Dieser Kannibalismus ist nur auf den ersten Blick widersinnig. Die überlebenden Bakterien nehmen Teile der frei gewordenen Erbsubstanz auf. Viele Bakterien sterben, damit bei den Überlebenden die genetische Variabilität zunimmt - und damit die Widerstandsfähigkeit der Bakteriengemeinschaft
  14. IL-8 Interleukin, daß wiederum neutrophile Granulozyten anlockt, erniedrigte IL-10 Produktion (wirkt entzündungsdämpfend) Serinproteasen ( besonders Elastase ), O-Radikale sollen Bakterien lysieren, greifen aber auch das Gewebe an Unterversorgung an Energie, die bereits durch Pankreasinsuffizienz besteht, vergrößert sich
  15. beschrieben 1949 von Walter Burkholder schützende Wirkung – kann antimikrobielle Stoffe produzieren, die Nutz-Pflanzen vor Pilzbefall schützen (geplant im Freilandversuch als Pflanzenschutzmittel einzusetzen) kann Herbizide verstoffwechseln, unschädlich machen
  16. beschrieben 1949 von Walter Burkholder schützende Wirkung – kann antimikrobielle Stoffe produzieren, die Nutz-Pflanzen vor Pilzbefall schützen (geplant, im Freilandversuch als Pflanzenschutzmittel einzusetzen, aber wegen potenzieller Pathogenität wieder aufgegeben) kann Herbizide verstoffwechseln, unschädlich machen
  17. Morbidität = Krankhaftigkeit Die Morbidität gibt an, wie viele Individuen einer Population in einem bestimmten Zeitraum eine bestimmte Erkrankung erlitten haben.
  18. veraltete Gattungsbezeichnung für einige gramnegative, aerobe, stäbchenförmige Bakterien, die heute in andere Gattungen eingeordnet werden (z. B. Acinetobacter , Alcaligenes , Pseudomonas ). Bodenorganismen . Pathogenität (griechisch pathos = Krankheit, genin = entstehen) bezeichnet die Eigenschaft eines belebten Objekts, als Krankheitserreger zu fungieren
  19. Lymphadenitis entzündliche Lymphknotenschwellung; meist reaktiv bei spezifischem oder unspezif. Prozess im Abflussgebiet u. in zuführenden Lymphgefäßen ( Lymphangitis ); akut (serös bis eitrig) mit Rötung, Schwellung, Druckschmerz, evtl. Fluktuation (Gefahr von Perilymphadenitis , Phlegmone ); oder chronisch (mit Hyperplasie, fibröser Induration). Weichteile = die nichtknöchernen Teile des Körpers (Muskeln, Sehnen, Fett- u. Bindegewebe, Nerven, Gefäße ); i.e.S. die das Knochengerüst bedeckenden Gewebe.
  20. Aspergillus fumigatus gehört zu den verbreitetsten Spezies auf der Erde überhaupt, der Pilz findet sich von der Antarktis bis zur Sahara praktisch überall. Im Durchschnitt atmet ein Mensch jeden Tag ca. 100 Sporen ein. gehört zu den humanpathogenen Pilzen, nur wenige von den ca. 1,2 mio Spezies sind pathogen saprophytischer Pilz = Fäulnisverwerter, kann eine Vielzahl von Stoffen zersetzen Aspergillus fumigatus ist sogar in der Lage, auf Glas zu wachsen. Zudem ist die Art sehr thermotolerant und kann bei Temperaturen zwischen 12–56 °C leben. Aspergillus fumigatus kann drei verschiedene Gruppen von Krankheiten auslösen: Allergien : Hier wird vor allem Aspergilles Asthma als leichte Form oder auch eine bronchopulmonale Aspergillose , die sogenannte Farmerlunge (farmers lung) ausgelöst. Infektionen bei Menschen ohne Immunsupression: Vor allem Menschen mit Lungenkavernen aus vorhergegangenen Erkrankungen, aber auch gesunde Patienten können an einem Aspergillom erkranken, einem Pilzball, der sich in der Lunge einnistet. Infektionen bei immunsupprimierten Patienten: Bei immunsupprimierten Patenten kann es zur invasiven Aspergillose kommen. Die invasive Aspergillose ist eine häufige Sekundärinfektion bei AIDS Patienten mit einer sehr hohen Mortalität zwischen 50% und 95%. Hierbei wachsen die Hyphen aus der Lunge in das Blut und werden so hämatogen gestreut, wo sich Metastasen im ganzen Körper entwickeln Folgende Symptome können auftreten: unerklärlicher Gewichtsverlust bräunlich verfärbtes Sputum Fieber über meist mehr als drei Tage Schmerzen im Brustkorb In der Symptomatik ist die Krankheit leicht mit Tuberkulose zu verwechseln.
  21. Typ 1: Allergien vom Soforttyp, anaphylaktische Reaktion Schnelle und oft heftige Reaktionen beim Soforttyp. ca. 90 Prozent aller Allergien sind Allergien vom Soforttyp. Symptome treten direkt nach dem Kontakt mit dem Allergen auf. Typische allergische Erkrankungen sind: Heuschnupfen Allergisches Asthma Nesselsucht Quincke-Ödem Anaphylaktischer Schock Nahrungsmittelallergie Histamin und andere Entzündungsmediatoren führen dazu, dass die Blutgefäße sich stark weiten. Flüssigkeit tritt innerhalb von Sekunden bis Minuten aus und es kommt zur Bildung der typischen Ödeme und Blasen. Der Blutdruck sinkt. Die Betroffenen leiden unter Juckreiz und Atemnot.
  22. Antibiotika natürlich gebildete Sotffwechselprodukte von Pilzen oder Bakterien, die schon in geringer Menge das Wachstum von anderen Mikroorganismen hemmen oder diese abtöten bakteriostatisch (Bakterien werden an der Vermehrung gehindert) bakterizid (Bakterien werden zwar getötet, sind aber weiterhin physisch vorhanden) bakteriolytisch (Bakterien werden getötet und deren Zellwand aufgelöst) Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese Hemmung der Proteinsynthese am Ribosom Hemmung der DNA-Replikation Hemmung der Folsäuresynthese
  23. β-Lactame binden an das PBP (Penicillin-Binde-Protein, oder auch Transpeptidase). Dieses Protein ist zuständig für das Entstehen der Peptidbindungen in der Zellwand. Durch das inaktive PBPs entstehen beim Bakterienwachstum Löcher in der Zellwand und dies ist die Ursache für das Eindringen von Wasser. Nach gewisser Zeit platzt die Bakterienzelle. β-Lactame wirken bakterizid. Glycopeptide: Ihr Angriffsort ist auch die Zellwand, allerdings fügen sie sich direkt in die Struktur der Zellwand ein. Dadurch entstehen wieder Löcher und Wasser kann eindringen. Sind für den Einsatz gegen gram-positive Bakterien geeignet. Ihre Wirkungsweise ist bakterizid. Tetracycline wirken gegen gram-positive und gram-negative Bakterien. Tetracycline lagern sich an die 30 S-Ribosomenuntereinheit an und verhindern damit die Anlagerung der t- RNA. Dadurch können keine Proteine gebildet werden. Die Wirkungsweise ist bakteriostatisch. Der große Nachteil dieser AB, sie binden sich an Calciumionen, die sehr wichtig für Knochenaufbau bei Kindern und auch zuständig für die Festigkeit der Zähne sind. Wenn das Calciumion an das AB gebunden ist, kann es nicht mehr weiter vom Körper verwendet werden. Darum sollte bei Einnahme des AB keine Milch getrunken werden. Aminoglycosid-AB lagern sich auch an die 30s Ribosomen an, wobei aber die Proteinbiosynthese noch stattfindet. Es entstehen Nonsensproteine, die das Bakterium nicht nutzen kann und sogar den Aufbau der Zellwand schädigen. --&gt; bakteriostatisch Makrolid-AB binden sich an die 50 S-Ribosomenuntereinheiten an. Die Anlagerung der m-RNA kann nicht mehr erfolgen. Daraus folgt: die Proteinbiosynthese kann nicht mehr stattfinden! Darum nennt mann sie auch Translationshemmer. --&gt; bakteriostatisch Polypeptid-AB haben ihren Angriffsort in der Cytoplasma-membran. Die Kontrollmechanismen sind gestört, dadurch können unerwünschte/ schädliche Stoffe eindringen. Chinolone sind im Grunde genommen keine AB nach der alten Definition. Sie werden 100% synthetisch hergestellt, darum sind sie auch nicht biologisch abbaubar. Sie werden auch Gyrasehemmer genannt. Das Enzym DNA-Gyrase ist für das platzsparende Verdrillen der DNA- Stränge zuständig, aber auch dafür, während der Replikation die auftretenden Spannungen im DNA-Strang zu beseitigen. Durch die Gabe des AB wird dieses Enzym inaktiviert. Sulfonamide werden auch als Wachstumsfaktoranaloga bezeichnet. Dies liegt an ihrer Wirkungsweise. Sie stören die Folsäuresynthese. Weil Folsäure sehr wichtig für die Nucleinsäuresynthese ist, wird damit die Vermehrung der Bakterienzelle behindert.
  24. Hemmung der bakteriellen Zellwandsynthese (Penicilline, Cephalosporine, Fosfomycin) Zerstörung/Schädigung der Zytoplasmamembran Aminoglykoside Hemmung der Proteinsynthese am Ribosom Aminoglykoside, Tetracycline, Makrolide, Chloramphenicol, Fusidinsäure Hemmung der DNA-Replikation Chinolone Hemmung der Folsäuresynthese/Störung der Nukleinsäuresynthese Sulfonamide
  25. Resistenz   Ein Bakterium wird als resistent gegenüber einem AB bezeichnet, wenn die minimale Hemmkonzentration so hoch liegt, dass in vivo erreichbare nicht-toxische Serumspiegel (Gewebespiegel) keine Kontrolle des Bakteriums ermöglichen. Man spricht von Resistenz, wenn minimale Hemmkonzentration, die im Serum bzw. Gewebe erreicht werden kann, nicht zur Kontrolle der Erreger reicht, dann ist Erreger gegenüber dem AB resistent. Primäre Resistenz: Bereits vor der Therapie aufgereten, wenn ein Antibiotikum bei einer bestimmten Gattung oder Spezies eine Wirkungslücke besitzt. So wirken beispielsweise Cephalosporine nicht bei Enterokokken und Ampicillin nicht bei Pseudomonas aeruginosa . Sekundäre Resistenz: Diese Form der Resistenz zeichnet sich durch den Verlust der Wirksamkeit eines Antibiotikums bei einem primär nicht resistenten Bakterium aus. Sie kann spontan durch Mutation oder durch Übertragung entstehen.
  26. Methoden der Resistenzbestimmung   bei welcher Konzentration ein Antibiotikum das Wachstum eines bestimmten Krankheitserregers hemmt. 1. Reihenverdünnungstest 2. Agar-Diffusionstest Reihenverdünnungstest quantitative Bestimmung, geometrische Verdünnungsreihe des Antibiotikums 1:2, 1:4, etc., gleiche Mengen der zu prüfenden Bakteriensuspension, bestimmte Bebrütungsdauer, dann wird festgestellt, bei welcher minimalen Antibiotikum-Konzentration kein makroskopisch sichtbares Bakterienwachstum mehr stattgefunden hat ( M inimale- H emm- K onzentration: MHK). Agar-Diffusionstest Keim wird auf einen geeigneten Nährboden aufgebracht und danach Filterblättchen, die mit dem zu testenden Antibiotikum beschickt sind, aus dem Filterpapier diffundiert das Antibiotikum in den Agar, ein Hemmhof entsteht. Die Größe des Hemmhofes ist abhängig von der Empfindlichkeit des Keimes. Grenzwerte für die einzelnen Antibiotika festzulegen, innerhalb derer ein Keim als &amp;quot;resistent&amp;quot; oder &amp;quot;sensibel&amp;quot; angesehen werden kann.
  27. MRSA und Antibiotikaresistenzen von Staphylococcus aureus [ Bearbeiten ] MRSA bezeichnet gegen bestimmte Antibiotika resistente Stämme. Methicillin ist – wie das Penicillin – ein Beta-Lactam-Antibiotikum , das als Testantibiotikum für die Antibiotika- Sensitivität von Bakterien benutzt wird. Ist ein Bakterium resistent gegen Methicillin, ist es damit nachgewiesenermaßen resistent gegen alle Beta-Lactam-Antibiotika. . Mechanismus der Resistenz MRSA besitzen das Resistenzgen mecA , das für ein modifiziertes Penicillin -Bindeprotein (PBP2a, syn. PBB2´) kodiert. Dieses Protein - die bakterielle Transpeptidase - ist normalerweise für die korrekte Verknüpfung der Bausteine der Zellwand verantwortlich. Beta-Lactam-Antibiotika imitieren einen solchen Baustein und führen, wenn sie einmal eingebaut sind dazu, dass keine neuen Verknüpfungen mehr gebildet werden können. (Beta-Lactam-Antibiotika wirken deshalb nur auf wachsende Zellen.) Das modifizierte Penicillin -Bindeprotein baut jedoch keine Beta-Lactam-Antibiotika in die Zellwand ein und führt dazu, dass MRSA gegen alle Beta-Laktam-Antibiotika ( Penicilline , Cephalosporine und Carbapeneme ) resistent sind. Charakteristisch für MRSA war bis vor kurzem, dass sie auch gegen weitere Antibiotikaklassen (beispielsweise Tetracycline , Aminoglykoside , Makrolide ) Resistenzen erworben haben und damit eine Multiresistenz aufweisen. Seit wenigen Jahren beobachtet man zusätzlich eine neue Gruppe von MRSA, die diese Multiresistenz nicht aufweisen und als sog. community-acquired MRSA (auch community onset MRSA) bezeichnet werden. Entstehung, Vorkommen und Häufigkeit von MRSA [ Bearbeiten ] kommen vermehrt dort vor, wo ständig Antibiotika verwendet werden, z.B. in Krankenhäusern, Altenheimen. Staphylococcus aureus bildet leicht Resistenzen gegen Antibiotika aus. In manchen Kliniken beruhen bis zu 30% der im Krankenhaus erworbenen Infektionen auf MRSA in den Niederlanden und den skandinavischen Ländern aufgrund eines guten Krankenhaushygienestandards der Anteil von MRSA unter den S. aureus -Stämmen sehr gering ist (etwa 1%), In Deutschland liegt die MRSA-Rate derzeit bei etwa 20%, wobei es - je nach Krankenhaushygiene - starke lokale Unterschiede gibt. Besonders betroffen sind häufig die Intensivstationen . Derzeitige Standardmedikation gegen MRSA ist Linezolid , Fosfomycin und Vancomycin (intravenös). Es gibt allerdings auch schon Vancomycinresistenzen. MRSA außerhalb des Krankenhauses [ Bearbeiten ] Relevant ist dies auch für den Rettungsdienst bzw. den Krankentransport . S.aureus ist extrem Hitze- und Trockenheit beständig und überlebt lange außerhalb des Körpers auf Kleidungsstücken!
  28. MRSA und Antibiotikaresistenzen von Staphylococcus aureus [ Bearbeiten ] MRSA bezeichnet gegen bestimmte Antibiotika resistente Stämme. Methicillin ist – wie das Penicillin – ein Beta-Lactam-Antibiotikum , das als Testantibiotikum für die Antibiotika- Sensitivität von Bakterien benutzt wird. Ist ein Bakterium resistent gegen Methicillin, ist es damit nachgewiesenermaßen resistent gegen alle Beta-Lactam-Antibiotika. . Mechanismus der Resistenz MRSA besitzen das Resistenzgen mecA , das für ein modifiziertes Penicillin -Bindeprotein (PBP2a, syn. PBB2´) kodiert. Dieses Protein - die bakterielle Transpeptidase - ist normalerweise für die korrekte Verknüpfung der Bausteine der Zellwand verantwortlich. Beta-Lactam-Antibiotika imitieren einen solchen Baustein und führen, wenn sie einmal eingebaut sind dazu, dass keine neuen Verknüpfungen mehr gebildet werden können. (Beta-Lactam-Antibiotika wirken deshalb nur auf wachsende Zellen.) Das modifizierte Penicillin -Bindeprotein baut jedoch keine Beta-Lactam-Antibiotika in die Zellwand ein und führt dazu, dass MRSA gegen alle Beta-Laktam-Antibiotika ( Penicilline , Cephalosporine und Carbapeneme ) resistent sind. Charakteristisch für MRSA war bis vor kurzem, dass sie auch gegen weitere Antibiotikaklassen (beispielsweise Tetracycline , Aminoglykoside , Makrolide ) Resistenzen erworben haben und damit eine Multiresistenz aufweisen. Seit wenigen Jahren beobachtet man zusätzlich eine neue Gruppe von MRSA, die diese Multiresistenz nicht aufweisen und als sog. community-acquired MRSA (auch community onset MRSA) bezeichnet werden. Entstehung, Vorkommen und Häufigkeit von MRSA [ Bearbeiten ] kommen vermehrt dort vor, wo ständig Antibiotika verwendet werden, z.B. in Krankenhäusern, Altenheimen. Staphylococcus aureus bildet leicht Resistenzen gegen Antibiotika aus. In manchen Kliniken beruhen bis zu 30% der im Krankenhaus erworbenen Infektionen auf MRSA in den Niederlanden und den skandinavischen Ländern aufgrund eines guten Krankenhaushygienestandards der Anteil von MRSA unter den S. aureus -Stämmen sehr gering ist (etwa 1%), In Deutschland liegt die MRSA-Rate derzeit bei etwa 20%, wobei es - je nach Krankenhaushygiene - starke lokale Unterschiede gibt. Besonders betroffen sind häufig die Intensivstationen . Derzeitige Standardmedikation gegen MRSA ist Linezolid , Fosfomycin und Vancomycin (intravenös). Es gibt allerdings auch schon Vancomycinresistenzen. MRSA außerhalb des Krankenhauses [ Bearbeiten ] Relevant ist dies auch für den Rettungsdienst bzw. den Krankentransport . S.aureus ist extrem Hitze- und Trockenheit beständig und überlebt lange außerhalb des Körpers auf Kleidungsstücken!
  29. 05.11.2006: Jedes vierte Isolat ein MRSA-Keim Auf den Intensivstationen deutscher Krankenhäuser gehört durchschnittlich jedes vierte Isolat des Keimes Staphylococcus aureus zum Stamm der multiresistenten Staphylokokken (MRSA). Allerdings stellt sich die Situation sehr unterschiedlich dar. Während auf einigen Intensivstationen kein MRSA gefunden wurde, betrug der Anteil auf anderen Stationen mehr als 64 %. Zu diesem Ergebnis kommt eine Studie, die die MRSA- Häufigkeit auf 38 deutschen Intensivstationen untersucht hat. Dabei korrelierte ein hoher Antibiotikaverbrauch mit der Zunahme von MRSA. Quelle: ProVita 02/2006
  30. Antibiotika sind Medikamente, die Bakterien abtöten oder zumindest ihr Wachstum hemmen können.