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Antimykotika
Hannes Kenngott
31.10.2002
Pharmakologie Referat
Professor Zeller
Pilzinfektionen - Allgemein
• lat. fungi, m pl
• Eukaryonten
• nicht obligat pathogen
(meist Haut und Schleimhautbefall)
• Hautmykosen gehören zu den weltweit
häufigsten Infektionen
• zunehmend systemische Mykosen
(lebensbedrohlich)
• überwiegend Candida und Aspergillus
Pilzinfektionen - Risikofaktoren
• cytostatische Therapie
• Organtransplantationen
(Immunsuppressiva)
• manche Antibiotika
• Glucocorticoide
• noch wenig erforscht
• Diabetes
• maligne Erkrankungen
• Granulocytopenie
• HIV-Infektion (AIDS)
Pilzinfektionen - Pharmaka
Systemisch verabreichte Antimykotika
Lokal verabreichte Antimykotika
Polyenantibiotika Amphotericin B
Azolantimykotika Clotrimazol, Ketoconazol,
Itraconazol, Fluconazol
Squalenperoxidasehemmer Terbinafin
Weitere Flucytosin, Ciclopirox
Polyenantibiotika Nystatin
Squalenepoxidasehemmer Naftifin
Morpholin-Derivate Amorolfin
Pilzinfektionen - Wirkmechanismus
Pilzinfektionen - Polyenantibiotika
Amphotericin B, Nystatin(L)
WM: Erhöhung der Membranfluidität und Porenbildung
(Bindung an Ergosterin und Cholesterin(NW))
praktisch keine Resistenzentwicklung
Ind.: systemische Mykosen aller Arten
Anw.: lichtempfindlich, streng nach Vorschrift, einschleichend,
i.d.R. 4-8 Wochen bei Organmykosen
NW: 50-80% entwickeln gravierende NW
Fieber bis Hyperthermie-Schock
Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen
Kreislaufkollaps
Blutbildveränderungen
Pilzinfektionen - Azolantimykotika
Clotrimazol(L), Ketoconazol,
Itraconazol, Fluconazol
WM: Imidazol oder Triazol-Substituent hemmen die Cytochrom-
vermittelte Ergosterolsynthese (Komplexbildung mit Fe³ )
praktisch keine Resistenzentwicklung
Ind.: systemische Mykosen aller Arten, je nach Konfiguration
Anw.: oral, lokal oder intravenös
NW: relativ nebenwirkungsarm
gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
ZNS-Störungen: Kopfschmerzen, Benommenheit
allergische Reaktionen: Juckreiz, Hautausschlag
hohe Dosis: Hepatotoxizität undendokrine Störungen
(Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsbeschwerden)
+
Pilzinfektionen - Azolantimykotika
Ketoconazol-D
Ind: Oropharyngeale Candidamykose
PK: gute Resorption, wenig hydrophil
Elim.: hepatisch metabolisiert und
biliär ausgeschieden
Bes.: hat zugunsten der Triazole an
Bedeutung verloren
Itraconazol-T
Ind: oral: Vaginalmykosen
systemische Mykosen
PK: sehr lipophil
Elim.: fast vollständig metabolisiert
Clotrimazol-D
Ind: lokal: Hautmykosen als Creme oder
Spray, auch Vaginalcandidosen
Bes: erstes Azolantimykotikum
Fluconazol-T
Ind: oral/i.v. systemische Mykosen
Nachbehandlung der ZNS Mykose
PK: gut wasserlöslich, gute Liquor-
gängigkeit
Elim: hauptsächlich renal
Pilzinfektionen - Squalenepoxidasehemmer
WM: hemmen die Squalenperoxidase und damit die Ergosterolsynthese
Ind.: therapieresistente Tinea pedis, Onychomykosen
keine Behanldung von Candida möglich
Anw.: Naftifin nur lokal(first pass), Terbinafin oral
NW: Terbinafin: gastrointestinale Störungen: Übelkeit
ZNS-Reaktionen: Kopfschmerzen, Schwindel
Leberfunktionsstörungen bis zu Ikterus(selten)
Blutbildveränderungen
Geschmacksstörungen(selten)
Terbinafin, Naftifin(L)
Pilzinfektionen - Weitere
Amorolfin
(Morpholine)
WM: hemmen die Ergosterolsynthese
Ind.: breites Wirkspektrum
Anw.: nur lokal
NW: Juckreiz, Erythem
Ciclopirox
WM: nicht geklärt, wahrscheinlich
Störung der Pilzmembran
Ind.: breites Wirkspektrum
Anw.: lokal
penetriert gut in tiefe Hautschichten
NW: Juckreiz, Erythem
Flucytosin
WM: Umwandlung(Cytosindeaminase)
in Pilzzellen in das Cytostatikum
5-Fluoruracil
Ind.: Candida und Aspergillen
(Resistenzwentwicklung)
Anw.: Kombinationstherapie mit
Amphoteriicin B (super wirksam)
NW: gute Verträglichkeit
reversible gastroint. Störungen
Hepatotoxizität
hämatologische Störungen
Bes.: muss lichtgeschützt gelagert werden
zwischen 15 und 20 °C
Stellenwert
neuer Antimykotika
Gudrun Just - Nübling
Zentrum der Inneren Medizin - Infektiologie
Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
Invasive Pilz-Infektionen
Erhebliche Zunahme weltweit
Gründe: steigende Zahl Organ- und KM-transplantierter Patienten
aggressive Chemotherapie bei Leukämie
Intensivmedizinische Maßnahmen
Abdominal-Chirurgie
AIDS
Candida-Infektionen am häufigsten
vierthäufigster Erreger im Blut (Edmond, CID 1999)
Mortalität ca. 40 % bei C. glabrata 49 % (Gumbo, Medicine 1999)
Aspergillus-Infektionen
Vor allem bei langdauernder Neutropenie, Umweltfaktoren wichtig !
Therapie-Versager: 57 % pulmonal 79 % disseminiert 85 % ZNS
Systemisch wirksame Antimykotika
Polyen Amphotericin B Deoxycholat
Neuere Präparationen
• Liposomales Ampho B
• ABCD
• ABLC
(Ambisome®)
(Amphocil®)
(Abelcet®)
Pyrimidin
Imidazole
Echinocandin
5-Fluorocytosin
Miconazol
Ketoconazol
Fluconazol
Itraconaazol
Voriconazol
Caspofungin
(Ancotil®)
(Daktar®)
(Nizoral®)
(Diflucan®)
(Sempera®)
(Vfend®)
(Cancidas®)
Neue Antimykotika
Triazol-Derivate
Echinocandine
Polyen
Posaconazol
Ravuconazol
FK 463
Ly 303366
Liposomales
Nystatin
(Schering)
(BMS)
(Fujisava)
(Versicor)
(Avonex)
Angriffsorte von Antimykotika
in der Pilz-Zelle
In vitro - Wirksamkeit
gegenüber Sproß- bzw. Hefepilzen
Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin
C. albicans
C. glabrata
C. krusei
C. tropicalis
C. paraspilosis
+
(+)
(-)
+
+
+
(+)
-
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
+
(+)
Cryptococcus neof. +
Trichosporon asahii +
+
+
+
+
-
-
In vitro - Wirksamkeit
gegenüber Schimmelpilzen
Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin
Aspergillus spp.
Zygomyceten
Scedosporium /
Pseudallescheria
Fusarium
+
(+)
(+)
-
-
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-
-
+
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+
+
+
-
-
-
Triazol-Dertivate
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Voriconazol
Orale Gabe
Pharmakokinetik
schnelle Resorption, Tmax < 2 Stunden
Bioverfügbarkeit > 96 %
Eiweißbindung ca. 58 %
Wasserlöslichkeit schlecht
Serumhalbwertzeit 6-12 Stunden
starke Metabolisierung
Clearance über Leber, < 5 % unverändert im Urin
Gute Gewebediffusiuon
Liquorgängigkeit 40 - 70 %
Applikation oral und i.v. 2x täglich
Interaktionen mit
Voriconazol
Medikament
Omeprazol
Rifabutin + Phenytoin
Tacrolimus
Cyclosporin
Warfarin
Vorgehen
halbe Dosierung
Erhöhung der Voriconazol-Dosis
5 mg / kg i.v., 400 mg oral / 2x täglich
1/3 der initialen Tacrolimus-Dosis
Bestimmung der Serumkonzentration
1/2 der initialen Cyclosporin-Dosis
Bestimmung der Serumkonzentration
PT-Kontrolle
Klinische Wirksamkeit
Voriconazol
Studie
HIV-pos. (n=12)
HIV-pos. (n=391)
Vori vs. Fluco
Immunsuppr.
Erwachs. (n=25)
Immunsuppr.
Kinder (n=61)
Indikation
Fluco-refraktärer
Mundsoor/Ösophagitis
Soor-Ösophagitis
chronische
Aspergillose
Invasive Mykosen
Asp. 78% Scedosp. 13%
Ansprechen
10 / 12
83 %
Vori 98.3%
Fluco 95.1%
9 / 13
69 %
24 / 61
40 %
Autor
Hegner et al., AIDS 1998
Ally., CID 2001
Dupont., ICAAC 1995
Walsh., ICAAC 2000
Vori vs. Lipo AB
(n=837)
Empirische Tx bei
neutropenischem Fieber
Vori 26% Walsh., NEJM 2002
AB 31%
Durchbruchmykose
Vori n=8 AB n=21
•
•
•
•
•
•
Invasive Aspergillose
Voriconazol
offene, nicht vergleichende Studie
116 immunsupprimierte Patienten Studie
41% gesicherter Effekt, 59 % mit Verdacht auf Infekt
Dosis:
Dauer:
i.v. 3mg/kg/ ag 2x (loading dose 6mg/kg/Tag 2x)
6-27 Tage oral 200mg/Tag 2x bis zu 24 Wochen
offene, nicht vergleichende Studie
Ergebnis:
Gesamtansprechrate
Primärzherapie
‘Salvage‘-Therapie
Pulmonal und Tracheobronch. (n=84)
Cerebral (n=19)
Disseminiert (n=6)
D. Denning, CID 2002
CR + PR
48 %
59 %
38 %
60 %
16 %
50 %
•
•
•
Voriconazole vs. Amphotericin B
Primary TX in invasive Aspergillosis
Randomized Ampho B 1-1.5 mg / kg day
study VRC 6 mg / kg (2 doses) 4 mg / kg q 12 h
followed by other licensed antifungal drugs
Underlying diseases
allo BMT:
auto BMT / hematological disease:
other:
26 % VRC , 23 % Ampho B
56 % VRC , 63 % Ampho B
18 % VRC , 14 % Ampho B
392 patients were enrolled over 3 years in 92 centers
in 19 countries
R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
Voriconazole vs. Amphotericin B
Primary TX in invasive Aspergillosis
Voriconazole
N = 144
Ampho B
N = 133
Pulmonary IA
Dissem. IA
CNS
85.4 %
2.8 %
3.5 %
88 %
0.8 %
3.8 %
Clinical outcome week 12
CR / PR
Survival
52.8 %
70.8 %
31.6 %
57.9 %
R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
•
•
•
•
Nebenwirkungen
Voriconazol
Transaminasen-Anstieg 10 - 25 %
Exanthem 1 - 6 %
Passagere Sehstörungen bis 25 %
Andere: Fieber, Durchfall, Hypoglykämie und
Pneumonitis, Erbrechen, Halluzinationen
O
H
H
Caspofungin
H 2N
NH OH
H 2 N
HO
HO
O
HO
O
N
N
H
H
HN
H
NH O
H H
N
O
N
H
N
O
O
OH
OH
OH
HO
Caspofungin
Wirkmechanismus
Inhibition der -(1,3)-D-Glucan-Synthese
Störung der Zellwandintegrität vieler Pilze
Kommt in menschlichen Zellen nicht vor
Candida spp.: -1,3- (~40-50%) & -1,6-Glucan
Aspergillus spp.: Hyphen überwiegend -1,3-Glucan
Wirksamkeit korreliert möglicherweise mit dem
Gehalt an -1,3-Glucan
Caspofungin
in vitro Wirksamkeit
Minimale Hemmkonzentration* (µg/ml)
Stark wirksam
(0.03-2.0 µg/ml)
Intermediär wirksam
(2.0-16.0 µg/ml)
Schwach wirksam
(16.0 - >64.0 µg/ml)
Candida spp. Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans
Aspergillus spp. Coccidioides imitis Fusarium spp.
Saccharomyces cerevisiae Paracoccidioides spp. Trichosporon spp.
Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis Rhizopus spp.
Curvularia spp. Sporothrix schenckii Trichophyton spp.
Fonseca pedrosoi Phiolophora spp. Scedosporium spp.
Pneumocystis carinii** Epidermophyton spp. Pseudallescheria boydii
* MRL, National Fungus Testing Laboratory and National Mycology Reference Laboratory
** in vivo Daten Bartizal, ICAAC 2000
Voriconazole Combined with Echinocandins
Checker-board technique. 10 A. fumigatus isolates
Drug Combination
MK + AMB
FK + AMB
VCZ + FK
VCZ + MK
VCZ + AMB
Interaction
Synergistic
Synergistic
Additive
Additive
Indifferent
Two drug combinations of an echinocandin with a polyene or an azole may be more
effective against A. fumigatus than using them individually.
Manavathu et al. (2001). IDSA, 39th, San Francisco
Caspofungin
Pharmakokinetik
Gut wasserlöslich, schlechte orale Resorption (<1%)
t1/2ca. 9-11 h, Einmal-Dosierung
Hepatischer Metabolismus
Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A
Geringe Interaktion mit Tacrolimus (Cmin 26 %)
Dosis-Erhöhung (auf 70 mg / d) bei Kombination mit: Efavirenz,
Nelfinavir, Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin
Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration
in ZNS und Urin
AUCGewebe/AUCPlasma
Caspofungin
Gewebeverteilung (AUC Gewebe / Plasma)
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
AUC(0-24) G/P
Plasma
1
Leber
20
Niere
7,1
Kolon
4,3
Lunge
1,1
Milz
1
Herz
0,3
Muskel
0,2
Gehirn
0,1
Hajdu et al. AAC 1997
Caspofungin
Pharmakokinetik: klinische Daten
Dosierung:
Aufsättigungsdosis:
Erhaltungsdosis:
70 mg an Tag 1
50 mg täglich
(maximal tolerable Dosis noch nicht bekannt)
Talkonzentrationen dosisabhängig. Bei 70 mg/d:
Cmin (d 1):
Cmin (d14):
Cmin (d21):
1,34±0,4 µg/ml
2,43±0,6 µg/ml
2,64±0,7 µg/ml [Stone et al. ICAAC 1998]
Geringer Alterseinfluß (AUC 28% höher) [Stone et al. ICAAC 2000]
Caspofungin
Pharmakokinetik: klinische Daten
AUC-Anstieg bei Niereninsuffizienz
Creat.-Clear. 80-50 ml/min:
49-31 ml/min:
30- 5 ml/min:
HD/HF:
6% (⇑) (n=7)
12% (⇑) (n=8)
61% (⇑) (n=9)
47% (⇑) (n=9)
Effekt in Populations-Pharmakokinetik geringer
Dosisanpassung nicht empfohlen
AUC-Anstieg bei Leberinsuffizienz:
CHILD-Pugh5-6: 43% (⇑), CHILD-Pugh 7-9: 72% (⇑)
Bisher keine Gabe bei Bilirubinerhöhung
Dosisanpassung bei CHILD-Pugh 7-9: 70 mg d1 35 mg/d
Sable ICAAC 2000
Caspofungin
Pharmakokinetik: Zusammenfassung
Keine orale Resorption
Klinisch relevante Halbwertszeit: ca. 10h
Einmaldosierung
Hepatischer Metabolismus
(Cave: Leberinsuffizienz)
Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A
Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration
in ZNS und Urin
Klinische Wirksamkeit
Caspofungin
Studie Indikation Ansprechen Autor
HIV+/- (n=118)
Caspo 50+70mg vs
Soorösophagitis Caspo
Ampho
74%
63%
Villanueva , CID 2001
Amph 0.5 mg/kg/d
HIV+/- (n=140)
Caspo 35, 50, 70mg/d
Munndsoor
Soorösophagitis
Caspo 67-92%
Ampho 61-67%
Arathoonn , AAC 2002
Amph 0.5 mg/kg/d
HIV+/- (n=177)
Caspo 50mg vs
Soorösophagitis Caspo
Fluco
82%
85%
Villanueva, JCAAC 2001
Fluco 200 mg
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles: Definitions - 1
• Refractory: Progression of disease or failure to improve
despite therapy with at least 7 days of standard antifungal
therapy (AMB, L-AMB, any azole with activity against
Aspergillus)
• Intolerant: Doubling of creatinine or creatinine  
mg/dl; other significant intolerance to AMB or L-AMB
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Patients Enrolled
n = 81 enrolled, 56 evaluated by external expert panelTJ Walsh, DW
Denning, TF Patterson
Proven (39) or probable (17) IA
Pulmonary (40), disseminated (10) or single-organ (6) aspergillo
Refractory (46): 70% > 14 d, 50% > 21d prior therapy
Intolerant (10): 9/10 < 14 d prior therapy
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
20%
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Response (1)
Response (PR/CR):
overall
➜ Complete response
in pts. with >7 days caspofungin (45)
in pts. with AMB/azole refractory IA
in pts. intolerant to AMB/azole
in pts. with pulmonary aspergillosis
• with definite pulmonary aspergillosis (22)
41%
5.6%
49%
34%
70%
46%
40.9%
in pts. with disseminated aspergillosis
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles
Response (2)
Response (PR/CR):
in neutropenic pts. (11)
in non-neutropenic pts.
in pts. with steroids < 20 mg/d (32)
in pts. with steroids  20 mg/d
after 4 weeks follow-up (54)
18.2%
46.5%
46.9%
31.8%
29.6%
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
Caspofungin in Adults with IA Refractory or
Intolerant to AMB ± Azoles: Safety
Drug-related clinical AEs were uncommon (13.6%)
fever (3.4%)
phlebitis/thrombophlebitis (3.4%)
nausea/vomiting (3.4%)
Drug-related laboratory AEs also occurred uncommonly (15.6%)
increased eosinophils (3.4%)
47% treated for > 28 days (up to 162 days) without the develop-
ment of new drug-related AEs
17 pts have received concomitant caspofungin and tacrolimus
therapy without the development of drug-related increases in
hepatic transaminases
Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
•
•
•
•
Invasive Candida-Infektion
Caspofungin
Klinisch und mikrobiologisch nachgewiesene Infektionen
Therapiedauer 14 Tage nach letzter pos. BK
Dosierung: Caspo
Ampho
70 / 50 mg/d
0.6 - 0.7 mg/kg/d nicht neutropenisch
0.7 - 1.0 mg/kg/d neutropenisch
Stratifizierung nach Schwere der Neutropenie, Apache II Score
J Mora-Duark, ECCM 2002
Invasive Candida-Infektion
Caspofungin versus Ampho B
Caspofungin
70 bzw. 50 mg
Ampho B
0.6 - 1.0 mg/kg
MITT
n = 224
Auswertbare Pat.
n = 185
80 / 109
73.4 %
71 / 88
80.7 %
71 / 115 *
61.7 %
63 / 97 **
64.9 %
* p = 0.086 ** p = 0.043 J Mora-Duark, ECCM 2002
Zulassungs-Bedingungen
Voriconazol
Vfend ®
Mk-0991
Caspofungin ®
Primär für Aspergillus-Infektionen
Fusarium, Scedosporium, Pseudallescheria
Fluconazol-resistente schwere Cadida-Infektionen
Versagen der Primär-Therapie bei
Aspergillus-Infektionen
•
•
•
•
•
•
Vor- und Nachteile neuer Antimykotika
Voriconazol
Vorteile
Breites Wirkungsspektrum, inklusive non-albicans, Aspergillus, Fusarium,
Scedosporium, Pseudallescheria
Oral und i.v.
Nachteile
Keine ausreichende Aktivität gegenüber Zygomyceten
i.v.-Gabe durch Cyclodextrin limitiertKrea > 2mg/dl bzw. Hämodialyse
Häufiges Auftreten von Sehstörungen bzw. Halluzinationen,
potentielle Lebertoxizität
Interaktionen mit anderen wichtigen Medikamenten
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Vor- und Nachteile neuer Antimykotika
Caspofungin
Vorteile
Breites Wirkungsspektrum, inklusive Aspergillus und non-albicans-Arten
Vergleichsweisee geringe Interaktion mit anderen Medikamenten
Bislang gute Verträglichkeit in Studien
1x tägliche Dosierung
Nachteile
Keine ausreichende Aktivität gegenüber vielen Zygomyceten-Arten
ungenügende Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus
Nur i.v.-Applikation
Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz
Kaum ZNS-Penetration
Pilzinfekte.Antimykotikatherapie.Pilzinfektionen allgemein.Pilzinfektionen auf Intensivstation.Pharmakokinetik von Antimykotika.Caspofungin.Voriconazol- Indikation. Wirkung verschiedener Antimykotika.

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  • 2. Pilzinfektionen - Allgemein • lat. fungi, m pl • Eukaryonten • nicht obligat pathogen (meist Haut und Schleimhautbefall) • Hautmykosen gehören zu den weltweit häufigsten Infektionen • zunehmend systemische Mykosen (lebensbedrohlich) • überwiegend Candida und Aspergillus
  • 3. Pilzinfektionen - Risikofaktoren • cytostatische Therapie • Organtransplantationen (Immunsuppressiva) • manche Antibiotika • Glucocorticoide • noch wenig erforscht • Diabetes • maligne Erkrankungen • Granulocytopenie • HIV-Infektion (AIDS)
  • 4. Pilzinfektionen - Pharmaka Systemisch verabreichte Antimykotika Lokal verabreichte Antimykotika Polyenantibiotika Amphotericin B Azolantimykotika Clotrimazol, Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol Squalenperoxidasehemmer Terbinafin Weitere Flucytosin, Ciclopirox Polyenantibiotika Nystatin Squalenepoxidasehemmer Naftifin Morpholin-Derivate Amorolfin
  • 6. Pilzinfektionen - Polyenantibiotika Amphotericin B, Nystatin(L) WM: Erhöhung der Membranfluidität und Porenbildung (Bindung an Ergosterin und Cholesterin(NW)) praktisch keine Resistenzentwicklung Ind.: systemische Mykosen aller Arten Anw.: lichtempfindlich, streng nach Vorschrift, einschleichend, i.d.R. 4-8 Wochen bei Organmykosen NW: 50-80% entwickeln gravierende NW Fieber bis Hyperthermie-Schock Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen Kreislaufkollaps Blutbildveränderungen
  • 7. Pilzinfektionen - Azolantimykotika Clotrimazol(L), Ketoconazol, Itraconazol, Fluconazol WM: Imidazol oder Triazol-Substituent hemmen die Cytochrom- vermittelte Ergosterolsynthese (Komplexbildung mit Fe³ ) praktisch keine Resistenzentwicklung Ind.: systemische Mykosen aller Arten, je nach Konfiguration Anw.: oral, lokal oder intravenös NW: relativ nebenwirkungsarm gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall ZNS-Störungen: Kopfschmerzen, Benommenheit allergische Reaktionen: Juckreiz, Hautausschlag hohe Dosis: Hepatotoxizität undendokrine Störungen (Gynäkomastie, Oligospermie, Menstruationsbeschwerden) +
  • 8. Pilzinfektionen - Azolantimykotika Ketoconazol-D Ind: Oropharyngeale Candidamykose PK: gute Resorption, wenig hydrophil Elim.: hepatisch metabolisiert und biliär ausgeschieden Bes.: hat zugunsten der Triazole an Bedeutung verloren Itraconazol-T Ind: oral: Vaginalmykosen systemische Mykosen PK: sehr lipophil Elim.: fast vollständig metabolisiert Clotrimazol-D Ind: lokal: Hautmykosen als Creme oder Spray, auch Vaginalcandidosen Bes: erstes Azolantimykotikum Fluconazol-T Ind: oral/i.v. systemische Mykosen Nachbehandlung der ZNS Mykose PK: gut wasserlöslich, gute Liquor- gängigkeit Elim: hauptsächlich renal
  • 9. Pilzinfektionen - Squalenepoxidasehemmer WM: hemmen die Squalenperoxidase und damit die Ergosterolsynthese Ind.: therapieresistente Tinea pedis, Onychomykosen keine Behanldung von Candida möglich Anw.: Naftifin nur lokal(first pass), Terbinafin oral NW: Terbinafin: gastrointestinale Störungen: Übelkeit ZNS-Reaktionen: Kopfschmerzen, Schwindel Leberfunktionsstörungen bis zu Ikterus(selten) Blutbildveränderungen Geschmacksstörungen(selten) Terbinafin, Naftifin(L)
  • 10. Pilzinfektionen - Weitere Amorolfin (Morpholine) WM: hemmen die Ergosterolsynthese Ind.: breites Wirkspektrum Anw.: nur lokal NW: Juckreiz, Erythem Ciclopirox WM: nicht geklärt, wahrscheinlich Störung der Pilzmembran Ind.: breites Wirkspektrum Anw.: lokal penetriert gut in tiefe Hautschichten NW: Juckreiz, Erythem Flucytosin WM: Umwandlung(Cytosindeaminase) in Pilzzellen in das Cytostatikum 5-Fluoruracil Ind.: Candida und Aspergillen (Resistenzwentwicklung) Anw.: Kombinationstherapie mit Amphoteriicin B (super wirksam) NW: gute Verträglichkeit reversible gastroint. Störungen Hepatotoxizität hämatologische Störungen Bes.: muss lichtgeschützt gelagert werden zwischen 15 und 20 °C
  • 11. Stellenwert neuer Antimykotika Gudrun Just - Nübling Zentrum der Inneren Medizin - Infektiologie Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main
  • 12. Invasive Pilz-Infektionen Erhebliche Zunahme weltweit Gründe: steigende Zahl Organ- und KM-transplantierter Patienten aggressive Chemotherapie bei Leukämie Intensivmedizinische Maßnahmen Abdominal-Chirurgie AIDS Candida-Infektionen am häufigsten vierthäufigster Erreger im Blut (Edmond, CID 1999) Mortalität ca. 40 % bei C. glabrata 49 % (Gumbo, Medicine 1999) Aspergillus-Infektionen Vor allem bei langdauernder Neutropenie, Umweltfaktoren wichtig ! Therapie-Versager: 57 % pulmonal 79 % disseminiert 85 % ZNS
  • 13. Systemisch wirksame Antimykotika Polyen Amphotericin B Deoxycholat Neuere Präparationen • Liposomales Ampho B • ABCD • ABLC (Ambisome®) (Amphocil®) (Abelcet®) Pyrimidin Imidazole Echinocandin 5-Fluorocytosin Miconazol Ketoconazol Fluconazol Itraconaazol Voriconazol Caspofungin (Ancotil®) (Daktar®) (Nizoral®) (Diflucan®) (Sempera®) (Vfend®) (Cancidas®)
  • 14. Neue Antimykotika Triazol-Derivate Echinocandine Polyen Posaconazol Ravuconazol FK 463 Ly 303366 Liposomales Nystatin (Schering) (BMS) (Fujisava) (Versicor) (Avonex)
  • 16. In vitro - Wirksamkeit gegenüber Sproß- bzw. Hefepilzen Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin C. albicans C. glabrata C. krusei C. tropicalis C. paraspilosis + (+) (-) + + + (+) - + + + + + + + + + + + (+) Cryptococcus neof. + Trichosporon asahii + + + + + - -
  • 17. In vitro - Wirksamkeit gegenüber Schimmelpilzen Erreger Itraconazol Fluconazol Voriconazol Caspofungin Aspergillus spp. Zygomyceten Scedosporium / Pseudallescheria Fusarium + (+) (+) - - - - - + - + + + - - -
  • 19. • • • • • • • • • Voriconazol Orale Gabe Pharmakokinetik schnelle Resorption, Tmax < 2 Stunden Bioverfügbarkeit > 96 % Eiweißbindung ca. 58 % Wasserlöslichkeit schlecht Serumhalbwertzeit 6-12 Stunden starke Metabolisierung Clearance über Leber, < 5 % unverändert im Urin Gute Gewebediffusiuon Liquorgängigkeit 40 - 70 % Applikation oral und i.v. 2x täglich
  • 20. Interaktionen mit Voriconazol Medikament Omeprazol Rifabutin + Phenytoin Tacrolimus Cyclosporin Warfarin Vorgehen halbe Dosierung Erhöhung der Voriconazol-Dosis 5 mg / kg i.v., 400 mg oral / 2x täglich 1/3 der initialen Tacrolimus-Dosis Bestimmung der Serumkonzentration 1/2 der initialen Cyclosporin-Dosis Bestimmung der Serumkonzentration PT-Kontrolle
  • 21. Klinische Wirksamkeit Voriconazol Studie HIV-pos. (n=12) HIV-pos. (n=391) Vori vs. Fluco Immunsuppr. Erwachs. (n=25) Immunsuppr. Kinder (n=61) Indikation Fluco-refraktärer Mundsoor/Ösophagitis Soor-Ösophagitis chronische Aspergillose Invasive Mykosen Asp. 78% Scedosp. 13% Ansprechen 10 / 12 83 % Vori 98.3% Fluco 95.1% 9 / 13 69 % 24 / 61 40 % Autor Hegner et al., AIDS 1998 Ally., CID 2001 Dupont., ICAAC 1995 Walsh., ICAAC 2000 Vori vs. Lipo AB (n=837) Empirische Tx bei neutropenischem Fieber Vori 26% Walsh., NEJM 2002 AB 31% Durchbruchmykose Vori n=8 AB n=21
  • 22. • • • • • • Invasive Aspergillose Voriconazol offene, nicht vergleichende Studie 116 immunsupprimierte Patienten Studie 41% gesicherter Effekt, 59 % mit Verdacht auf Infekt Dosis: Dauer: i.v. 3mg/kg/ ag 2x (loading dose 6mg/kg/Tag 2x) 6-27 Tage oral 200mg/Tag 2x bis zu 24 Wochen offene, nicht vergleichende Studie Ergebnis: Gesamtansprechrate Primärzherapie ‘Salvage‘-Therapie Pulmonal und Tracheobronch. (n=84) Cerebral (n=19) Disseminiert (n=6) D. Denning, CID 2002 CR + PR 48 % 59 % 38 % 60 % 16 % 50 %
  • 23. • • • Voriconazole vs. Amphotericin B Primary TX in invasive Aspergillosis Randomized Ampho B 1-1.5 mg / kg day study VRC 6 mg / kg (2 doses) 4 mg / kg q 12 h followed by other licensed antifungal drugs Underlying diseases allo BMT: auto BMT / hematological disease: other: 26 % VRC , 23 % Ampho B 56 % VRC , 63 % Ampho B 18 % VRC , 14 % Ampho B 392 patients were enrolled over 3 years in 92 centers in 19 countries R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
  • 24. Voriconazole vs. Amphotericin B Primary TX in invasive Aspergillosis Voriconazole N = 144 Ampho B N = 133 Pulmonary IA Dissem. IA CNS 85.4 % 2.8 % 3.5 % 88 % 0.8 % 3.8 % Clinical outcome week 12 CR / PR Survival 52.8 % 70.8 % 31.6 % 57.9 % R.Herbrecht et al. N Engl J Med, August 2002
  • 25. • • • • Nebenwirkungen Voriconazol Transaminasen-Anstieg 10 - 25 % Exanthem 1 - 6 % Passagere Sehstörungen bis 25 % Andere: Fieber, Durchfall, Hypoglykämie und Pneumonitis, Erbrechen, Halluzinationen
  • 26. O H H Caspofungin H 2N NH OH H 2 N HO HO O HO O N N H H HN H NH O H H N O N H N O O OH OH OH HO
  • 27. Caspofungin Wirkmechanismus Inhibition der -(1,3)-D-Glucan-Synthese Störung der Zellwandintegrität vieler Pilze Kommt in menschlichen Zellen nicht vor Candida spp.: -1,3- (~40-50%) & -1,6-Glucan Aspergillus spp.: Hyphen überwiegend -1,3-Glucan Wirksamkeit korreliert möglicherweise mit dem Gehalt an -1,3-Glucan
  • 28. Caspofungin in vitro Wirksamkeit Minimale Hemmkonzentration* (µg/ml) Stark wirksam (0.03-2.0 µg/ml) Intermediär wirksam (2.0-16.0 µg/ml) Schwach wirksam (16.0 - >64.0 µg/ml) Candida spp. Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans Aspergillus spp. Coccidioides imitis Fusarium spp. Saccharomyces cerevisiae Paracoccidioides spp. Trichosporon spp. Alternaria spp. Blastomyces dermatitidis Rhizopus spp. Curvularia spp. Sporothrix schenckii Trichophyton spp. Fonseca pedrosoi Phiolophora spp. Scedosporium spp. Pneumocystis carinii** Epidermophyton spp. Pseudallescheria boydii * MRL, National Fungus Testing Laboratory and National Mycology Reference Laboratory ** in vivo Daten Bartizal, ICAAC 2000
  • 29. Voriconazole Combined with Echinocandins Checker-board technique. 10 A. fumigatus isolates Drug Combination MK + AMB FK + AMB VCZ + FK VCZ + MK VCZ + AMB Interaction Synergistic Synergistic Additive Additive Indifferent Two drug combinations of an echinocandin with a polyene or an azole may be more effective against A. fumigatus than using them individually. Manavathu et al. (2001). IDSA, 39th, San Francisco
  • 30. Caspofungin Pharmakokinetik Gut wasserlöslich, schlechte orale Resorption (<1%) t1/2ca. 9-11 h, Einmal-Dosierung Hepatischer Metabolismus Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A Geringe Interaktion mit Tacrolimus (Cmin 26 %) Dosis-Erhöhung (auf 70 mg / d) bei Kombination mit: Efavirenz, Nelfinavir, Dexamethason, Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration in ZNS und Urin
  • 31. AUCGewebe/AUCPlasma Caspofungin Gewebeverteilung (AUC Gewebe / Plasma) 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 AUC(0-24) G/P Plasma 1 Leber 20 Niere 7,1 Kolon 4,3 Lunge 1,1 Milz 1 Herz 0,3 Muskel 0,2 Gehirn 0,1 Hajdu et al. AAC 1997
  • 32. Caspofungin Pharmakokinetik: klinische Daten Dosierung: Aufsättigungsdosis: Erhaltungsdosis: 70 mg an Tag 1 50 mg täglich (maximal tolerable Dosis noch nicht bekannt) Talkonzentrationen dosisabhängig. Bei 70 mg/d: Cmin (d 1): Cmin (d14): Cmin (d21): 1,34±0,4 µg/ml 2,43±0,6 µg/ml 2,64±0,7 µg/ml [Stone et al. ICAAC 1998] Geringer Alterseinfluß (AUC 28% höher) [Stone et al. ICAAC 2000]
  • 33. Caspofungin Pharmakokinetik: klinische Daten AUC-Anstieg bei Niereninsuffizienz Creat.-Clear. 80-50 ml/min: 49-31 ml/min: 30- 5 ml/min: HD/HF: 6% (⇑) (n=7) 12% (⇑) (n=8) 61% (⇑) (n=9) 47% (⇑) (n=9) Effekt in Populations-Pharmakokinetik geringer Dosisanpassung nicht empfohlen AUC-Anstieg bei Leberinsuffizienz: CHILD-Pugh5-6: 43% (⇑), CHILD-Pugh 7-9: 72% (⇑) Bisher keine Gabe bei Bilirubinerhöhung Dosisanpassung bei CHILD-Pugh 7-9: 70 mg d1 35 mg/d Sable ICAAC 2000
  • 34. Caspofungin Pharmakokinetik: Zusammenfassung Keine orale Resorption Klinisch relevante Halbwertszeit: ca. 10h Einmaldosierung Hepatischer Metabolismus (Cave: Leberinsuffizienz) Relevante Interaktion nur mit Ciclosporin A Anreicherung in Leber und Niere, geringe Konzentration in ZNS und Urin
  • 35. Klinische Wirksamkeit Caspofungin Studie Indikation Ansprechen Autor HIV+/- (n=118) Caspo 50+70mg vs Soorösophagitis Caspo Ampho 74% 63% Villanueva , CID 2001 Amph 0.5 mg/kg/d HIV+/- (n=140) Caspo 35, 50, 70mg/d Munndsoor Soorösophagitis Caspo 67-92% Ampho 61-67% Arathoonn , AAC 2002 Amph 0.5 mg/kg/d HIV+/- (n=177) Caspo 50mg vs Soorösophagitis Caspo Fluco 82% 85% Villanueva, JCAAC 2001 Fluco 200 mg
  • 36. Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles: Definitions - 1 • Refractory: Progression of disease or failure to improve despite therapy with at least 7 days of standard antifungal therapy (AMB, L-AMB, any azole with activity against Aspergillus) • Intolerant: Doubling of creatinine or creatinine   mg/dl; other significant intolerance to AMB or L-AMB Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
  • 37. Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles Patients Enrolled n = 81 enrolled, 56 evaluated by external expert panelTJ Walsh, DW Denning, TF Patterson Proven (39) or probable (17) IA Pulmonary (40), disseminated (10) or single-organ (6) aspergillo Refractory (46): 70% > 14 d, 50% > 21d prior therapy Intolerant (10): 9/10 < 14 d prior therapy Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
  • 38. 20% Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles Response (1) Response (PR/CR): overall ➜ Complete response in pts. with >7 days caspofungin (45) in pts. with AMB/azole refractory IA in pts. intolerant to AMB/azole in pts. with pulmonary aspergillosis • with definite pulmonary aspergillosis (22) 41% 5.6% 49% 34% 70% 46% 40.9% in pts. with disseminated aspergillosis Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
  • 39. Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles Response (2) Response (PR/CR): in neutropenic pts. (11) in non-neutropenic pts. in pts. with steroids < 20 mg/d (32) in pts. with steroids  20 mg/d after 4 weeks follow-up (54) 18.2% 46.5% 46.9% 31.8% 29.6% Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
  • 40. Caspofungin in Adults with IA Refractory or Intolerant to AMB ± Azoles: Safety Drug-related clinical AEs were uncommon (13.6%) fever (3.4%) phlebitis/thrombophlebitis (3.4%) nausea/vomiting (3.4%) Drug-related laboratory AEs also occurred uncommonly (15.6%) increased eosinophils (3.4%) 47% treated for > 28 days (up to 162 days) without the develop- ment of new drug-related AEs 17 pts have received concomitant caspofungin and tacrolimus therapy without the development of drug-related increases in hepatic transaminases Maertens J et al, 40th ICCAC, abstr #1103 (2000)
  • 41. • • • • Invasive Candida-Infektion Caspofungin Klinisch und mikrobiologisch nachgewiesene Infektionen Therapiedauer 14 Tage nach letzter pos. BK Dosierung: Caspo Ampho 70 / 50 mg/d 0.6 - 0.7 mg/kg/d nicht neutropenisch 0.7 - 1.0 mg/kg/d neutropenisch Stratifizierung nach Schwere der Neutropenie, Apache II Score J Mora-Duark, ECCM 2002
  • 42. Invasive Candida-Infektion Caspofungin versus Ampho B Caspofungin 70 bzw. 50 mg Ampho B 0.6 - 1.0 mg/kg MITT n = 224 Auswertbare Pat. n = 185 80 / 109 73.4 % 71 / 88 80.7 % 71 / 115 * 61.7 % 63 / 97 ** 64.9 % * p = 0.086 ** p = 0.043 J Mora-Duark, ECCM 2002
  • 43. Zulassungs-Bedingungen Voriconazol Vfend ® Mk-0991 Caspofungin ® Primär für Aspergillus-Infektionen Fusarium, Scedosporium, Pseudallescheria Fluconazol-resistente schwere Cadida-Infektionen Versagen der Primär-Therapie bei Aspergillus-Infektionen
  • 44. • • • • • • Vor- und Nachteile neuer Antimykotika Voriconazol Vorteile Breites Wirkungsspektrum, inklusive non-albicans, Aspergillus, Fusarium, Scedosporium, Pseudallescheria Oral und i.v. Nachteile Keine ausreichende Aktivität gegenüber Zygomyceten i.v.-Gabe durch Cyclodextrin limitiertKrea > 2mg/dl bzw. Hämodialyse Häufiges Auftreten von Sehstörungen bzw. Halluzinationen, potentielle Lebertoxizität Interaktionen mit anderen wichtigen Medikamenten
  • 45. • • • • • • • • • Vor- und Nachteile neuer Antimykotika Caspofungin Vorteile Breites Wirkungsspektrum, inklusive Aspergillus und non-albicans-Arten Vergleichsweisee geringe Interaktion mit anderen Medikamenten Bislang gute Verträglichkeit in Studien 1x tägliche Dosierung Nachteile Keine ausreichende Aktivität gegenüber vielen Zygomyceten-Arten ungenügende Wirksamkeit gegenüber Cryptococcus Nur i.v.-Applikation Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz Kaum ZNS-Penetration