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Universitätsklinikum
Erlangen
C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Einführung Hepatologie
Virale Hepatitiden
Erlangen, 21. November 2006
Med. Klinik I mit Poliklinik
Universitätsklinikum Erlangen
Direktor: Prof. Dr. E. G. Hahn
Schwerpunkt Hepatologie
Leitung: PD Dr. C. Herold
Universitätsklinikum
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C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Leber: Funktion der Hepatozyten
- körpereigene „Abfallstoffe“ werden an wasserlösliche Produkte
gekoppelt und über die Galle ausgeschieden, z.B.
Bilirubin
- Abbau, Verstoffwechslung von Medikamenten über
Cytochrom P450
- Produktion und Ausscheidung von Gallesäuren (relevant für
Fettverdauung)
- Produktion von Proteinen, z.B.
Gerinnungsfaktoren
akute Phaseproteine (z.B. CRP)
Lipoproteine zur Fettverstoffwechslung
1) Zentralvenen 2) Hepatozyt 3) Sinusoid
C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Leber : Anatomie und Pathophysiologie
In den Sinusoiden erfolgt dabei ein
´reger´ Ausstausch zwischen Blut und
Hepatozyten.
Die Hepatozyten geben Abbau-
produkte, z.B. Bilirubin (Rest aus Hb)
in die Galle ab, die (in entgegen-
gesetzter Richtung zum Blutfluss) über
D. hepatici und den DHC ins
Duodenum drainiert wird.
Ins Blut geben die Hepatoyzten, z.B.
Gerinnungsstoffe, ab.
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C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Leber: Labordiagnostik
- Enzyme: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT = ALT)
Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT = AST)
Glutamatdehydrogenase (GLDH)
-Glutamyltransferase (GT)
Alkalische Phosphatase (AP)
- Syntheseparameter: Albumin
Cholinesterase
 Globuline
Gerinnungsfaktoren
Akutphase-Proteine
- Bilirubin
- Ammoniak
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C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07
Diagnostisches Vorgehen
Erhöhung der Transaminasen (< 100 U/l):
Kontrolle nach 1 - 2 Wochen
Normalisierung: Keine weitere Diagnostik
(Ursache: Mitreaktion der Leber bei Infekt ...)
weiterer Anstieg: Hinweis auf akute Virushepatitis oder
voranschreitende Intoxikation: weitere Stufendiagnostik
unverändert: Lebererkrankung wahrscheinlich, weitere
Stufendiagnostik, ggf. Leberpunktion
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• GOT / GPT < 1
• GOT / GPT > 1
• GOT / GPT > 2
entzündlicher Typ
(z.B. Virushepatitis)
nekrotisierender Typ
V. a. schwere alkoho-
lische oder maligne
Erkrankung
Der Krankheitsverlauf ist umso schwerer, je
höher der Quotient steigt.
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Diagnostisches Vorgehen
De Ritis - Quotient (De Ritis F, et al. 1956)
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Charakterisierung: GPT
• Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) bzw.
Alanin-Amino-Transferase (ALT)
• Normwert: < 45 U/l
• Sensitivität: 83%, Spezifität: ca. 87%
• Lokalisation: nur im Zytoplasma der Hepatozyten,
vor allem periportal
• feinster Indikator einer Leberzellschädigung
• alleinige GPT-Erhöhung ist immer hepatozellulär
verursacht
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Charakterisierung: GOT
• Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT) bzw.
Aspartat-Amino-Transferase (AST)
• Normwert: < 35U/l
• Sensitivität: 71%, Spezifität gering
• Lokalisation:- in Hepatozyten
- in Herz- und Skelettmuskulatur
- in Pankreas, Hirn und Niere
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Charakterisierung: GPT und GOT
• kein Hinweis auf - Ursache der Zellschädigung
- Chronizität der Erkrankung
- Stadium der Erkrankung
• geeignet zur Verlaufskontrolle
• falsch-normale Werte: - Terminalstadium
- Erschöpfung der Enzymsynthese
- und andere….
eine alleinige GOT-Erhöhung ist kein
Indikator für eine Lebererkrankung
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Charakterisierung:  GT
• Gamma-Glutamyl-Transferase
• Vorkommen in Hepatozyten, aber auch in Nieren,
Pankreas, Milz und Lungen vorhanden
• mit GPT empfindlicher Marker für Leberzellschaden
• hohe Werte bei Cholestase, Fettleber und alkohol-
bedingten Erkrankungen
• Rückgang einer erhöhten GT unter C2 Karenz ist nahezu
beweisend für einen C2 Abusus
• generell zuerst Anstieg von GT und GPT, dann folgen
GOT und GLDH
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Charakterisierung: AP
• Alkalische Phosphatase
• Summe mehrerer Enzymformen
Leber, Knochen, Dünndarm, Plazenta
• wenn gleichzeitig GT erhöht ist: i. d. R. hepatische Genese
• Sensitivität für Cholestase: 80 - 90%
• keine Differenzierung zwischen intra- und extrahepatischer
Cholestase
Transaminasen Chol.-parameter
Hepatisch
Cholestatisch
Infiltrativ
++/+++
-/+
+/++
-/+
++/+++
+/++
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Diagnostisches Vorgehen
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Charakterisierung: Cholinesterase
• Che ist globaler Indikator der hepatischen
Proteinsynthese
• der Abfall der Che bei Verlaufsbeurteilung deutet
auf eine abnehmende Leberfunktion hin
• die Che besitzt keine diagnostische Spezifität
• Che-Synthese ist an die Albumin-Synthese gekoppelt
(verhalten sich gleichsinnig)
• wenn GPT, gGT und Che im Normbereich sind,
schließt dies mit 97% Wahrscheinlichkeit eine
Lebererkrankung aus
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Charakterisierung: Bilirubin
• täglich fallen ca. 250mg Bilirubin aus dem Blutabbau an
• Bilirubin-Konzentration spiegelt Gleichgewicht von
Synthese, Transport und Ausscheidung wider
• bestimmend ist die kanalikuläre Ausscheidung
• bei Hyperbilirubinamie -> Ikterus (Werte ab 2,0 - 2,5mg)
• prähepatische Form: Hämolyse
• intrahepatische Form: Fibrose, Zirrhose, Transportstörung
• posthepatische Form: Okklusion, Obstruktion
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Laborparameter der Leber
• Hepatitis-Serologie
• Hepatitis A: HAV AK, HAV IgM AK
• Hepatitis B: AK: Hbs-AK, Hbe-AK, Hbc-AK
AG: Hbs-Ag, Hbe-Ag
Erbträger: HBV-DNA
• Hepatitis C:HCV-AK, HCV-RNA
• Hepatitis D:HDV-AK, HDV-Ag
• andere Hepatitis Viren (Hep E, etc…)
• Hepatotrope Viren (Vielzahl insb. EBV, CMV, Herpes)
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Laborparameter der Leber
weitere Parameter
• C2: GT, Transaminasen, CDT
• NASH: BZ, HBA1C, Harnsäure, Gewicht, Fette,…
• andere Toxine (Drogen, PVC, etc…)
• Hämochromatose: Fe, Ferritin, Fe-Trans.-Sättigung
• M. Wilson: Cu i. S. und U., Coeruloplasmin
• autoimmune Parameter
• alpha1-Antitrypsin
• Speicherkrankheiten
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Bildgebung der Leber
Bildgebende Verfahren
• Sonographie (mit Farbdoppler-, Kontrastmittel-Sono)
• Abdomenübersicht
• Computertomographie
• Kernspintomographie
• Angiographie
Nuklearmedizinische Untersuchungen
• Statische Szintigraphien
• Blutpool- und Perfusionsszintigraphien
• Hepatobiliäre Funktionsszintigraphien
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Sonographie
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Computertomographie
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Bildgebung der Leber
• ÖGD: Varizenstatus, portale Hypertension, etc.
• Endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie
(ERCP)
• Magnet-Resonanz-Cholangiopankreatikographie
(MRCP)
• perkutane transhepatische Cholangiographie
(PTC)
• Cholangioskopie
• Endoskopische Sonographie
• Leberbiopsie / Laparoskopie
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Bildgebung der Leber
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Diagnostik bei V. a. Lebererkrankung
• Anamnese: Fieber
Fernreisen
Erkrankungen in der Familie
Transfusionen
Alkoholkonsum
Medikamente/ Substanzen
(cave: Schöllkraut)
• Körperliche Untersuchung
• Laborparameter
• Bildgebende Verfahren
• ggf. Histologie
Fieber
Müdigkeit
Leistungsschwäche
Abgeschlagenheit
Völlegefühl
abdominelle Schmerzen
Gewichtsabnahme
Brechreiz
Juckreiz
Hepato - und
Splenomegalie
Gefäßspinnen
petechiale Blutungen
Hauterscheinungen wie z.B.
Palmarerythem, Lackzunge
Gynäkomastie
Kollateralkreisläufe
Aszites
Ikterus (zuerst Sklerenikterus)
hepatische Enzephalopathie
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Symptome einer Lebererkrankung
Häufig unspezifisch:
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Beispiele für Symptome
Eher echte Beispiele für die Klinik einer Hepatitis
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Beispiele für Symptome
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Beispiele für Symptome
Dekompensierte Leberzirrhose
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Differentialdiagnose Lebererkrankung
• Hepatologische „Hauptdiagnosen“
Alkoholische Hepatopathie
viral-bedingte Hepatopathie
metabolische Hepatopathie (NASH, andere,….)
Leberzirrhose
autoimmune Ursachen der Hepatopathie
viele andere mehr
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parenterale Übertragung
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Virale Hepatitiden
• Hepatitis A/E: oft ikterisch, heilt immer aus,
enterale Übertragung
• Hepatitis B: Chronifizierung in 10% der Fälle,
im akuten Fall keine spez. Therapie
parenterale Übertragung
• Hepatitis D: nur als Koinfektion oder Superinfektion
mit Hepatitis B, Verläufe schwerer,
häufigere Chronifizierung,
parenterale Übertragung
• Hepatitis C: Chronifizierung in 90 % der Fälle,
im akuten Fall keine spez. Therapie,
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Risikogruppen
• Bluttransfusionen vor 1990
• i.v. Drogenbenutzer
• Pat. mit „vielen“ medizinischen Eingriffen
• Ost-, Südosteuropäer, etc.
• Promiskuität
• HIV Patienten
• Dialyse Patienten
• Hämophilie-Patienten
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Chronische Hepatitis B
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Chronische Hepatitis B - Epidemiologie
• Global
1/3 der Bevölkerung ist mit HBV infiziert
400 Mill. Menschen sind chronische HBV Carrier
> 1 Mio Todesfälle/Jahr sind durch Hepatitis B bedingt
9.- höchste Todesursache weltweit
• In Europa
geschätzte Inzidenz: 950.000 pro Jahr
Prävalenz: 2 - 7% in Ost- und Süd - Europa
D.Valla. Journal of Hepatology 38 (2003): 533-540. WHO Report 2003.
Epidemiologisches Bulletin, Robert-Koch-Insitut 2002
Quelle:
G.Herold
Ergänzung:
Vor allem histologisch
gesichertes genaueres HbcAg.
Todesfälle ja , Träger nein, das ist hier unlogisch, das Diagramm ist hier wieder Unfug.
Klinischen Realfälle mit permanent erhöhten Surface und genauerem Core Antigen
gibt es . Surface – N i e d r i g t i t e r (invalide) oder einmalige, sind allerdings
überhaupt nicht so einfach anknüpfbar als Screening Karte (meist unzuverlässig).
?
Ergänzung:
Entscheidend ist die Histologie , wenn Titer neg
und vorher erkrankt.-> weiter ansteckend.
Ergänzung:
Ergänzung:
In Leberbiopsie !
wenn Serum neg.
Abklärung der Serumtiter
Ergänzung:
Serumkonversion meint sicher nicht harmlose andere Umweltviren mit invaliden
Einzel - Tests , die auf alles ansprechen . Hier kommt eher die
Zulassungsbehörde infrage, die die Zulassung entzieht , wie bei Corona – Fake
– Impfstoffen.
Ergänzung:
Wenn - Eltern, Fälle.
Ergänzung:
PCR bereits wieder negativ als Conditio, sonst ist der PCR Test nicht
verläßlich. Und auch die Konversion nicht richtig in der AK - Abfolge
(Ältere Lehrbücher)
Ergänzung: Serumkonversion
?
Ergänzung:
Quelle:
G.Herold
Was bitte soll ein gesunder „Hbs Ag –“Träger“ sein ?
a) Entweder der Titer ist erhöht
b) Oder der Titer ist erniedrigt
c) Oder er ist geimpft
d) -> dann ist er aber kein Träger
e) -> die Bezeichnung ist irreführend und widersprüchlich da nicht abgeklärt
Andere Antigene aus Leberbiopsat , kein invalider PCR. Hier kommt
eigentlich nur Hbc in Frage. (siehe auch Lehrbücher)
Ungenau bis invalide trotz
Negativität nach
Serumconversion
-> ggf. Leberbiopsie
Ergänzung:
Abhängig von Serumkonversion , und nicht von unsinnigen Screenings auch nicht
aufgebauschte Einzelwertstatistiken, aus längst überholten Werten.
Ergänzung:
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Chronische Hepatitis B - Epidemiologie
•
•
•
•
DNA-Virus, 24 nm, Hepadna-Virus
6.000 neue Fälle/Jahr werden gemeldet
50.000 neue Fälle/Jahr werden geschätzt
5 - 10 % der akuten Infektionen chronifizieren
n => 2.500 - 5.000 neue, chron. Virusträger/Jahr
• derzeit: ca. 500.000 chronische Virusträger in Deutschland
( 0.7% der Bevölkerung)
• davon 10 - 30% mit hochreplikativer chr. Hepatitis B
Meno: HBs-Ag, HBs-Ak, HBc-Ak (IgG und IgM),
HBe-Ag, HBe-Ak, HBV-DNA
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Chronische Hepatitis B
Wildtyp und pre core Mutante
• HBV mit Mutation in der pre core-Region kommen
natürlich vor
• pre core-Mutanten sind HBe Ag minus Mutanten
• pre core-Mutanten kommen weltweit vor
– Mittelmeerraum: ca. 40 - 80%
– Asien: ca. 40 - 50%
– Deutschland: ca. 30 - 50%
• bei diesen Pat. sind Interferone weniger effektiv
Brunetto et. al. 1989, Pastore et al. 1992, Zhang et al. 1996
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Spezifische Antigene und Antikörper
HBs Ag
Hüllenprotein # Spikes
positiv bei jeder replizierenden
Hepatitis B (also akut und chronisch)
Nachweis > 6Monate = chr. Hepatitis B
geeigneter Screeningparameter
=> nur im pos. Fall weitere Diagnositk
verschiedene Subtypen nur von
epidemiologischer Relevanz
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Spezifische Antigene und Antikörper
Anti HBs oder HBs AK
zeigt Schutz vor Reinfektion
erst einige Wochen nach Hbs-
Elimination positiv
=> diagnostisches Fenster
alleiniger pos. Marker nach Impfung
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Spezifische Antigene und Antikörper
HBc Ag
Protein des Nucleocapsids (core Protein)
nicht im Serum nachweisbar (jedoch in
infizierten Hepatozyten)
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Spezifische Antigene und Antikörper
Anti HBc oder HBc AK
positiv bei allen infizierten Pat
entsteht früh nach Primärinfekt,
lebenslang pos. (zum Screening nicht
geeignet)
IgM wird nach 6 Mo eliminiert
Bei hochreplikativer chr. Hep B kann das
Hbc IgM nachweisbar sein
Z.n. HBV: anti Hbs und anti Hbc pos
(im Gegensatz zur Impfung)
allein pos. anti Hbc ist kein Schutz vor
Infektion => Impfen
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Spezifische Antigene und Antikörper
HBe Ag
Abbauprodukt von Hbc Ag
beim Wildtyp Marker für hohe
Replikation bzw. Infektiösität
Bei Vorliegen der „ prä core Mutante“
immer negativ (Stopcodon im viralen
Genom verhindert die Produktion)
Anti HBe oder HBe AK
nach ausgeheilter akuter HBV
beim Wildtyp Zeichen einer erniedrigten
Replikationsrate/Infektiösität
bei der präcore Mutante immer pos.
ohne Korrelation mit der Replikation
Rel. Therapieziel bei chronErlangen B
Hep
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Spezifische Antigene und Antikörper
HBV DNA
verschiedene Genotypen
messbar mittels Hybridsierungs-assays
oder PCR
Einteilung in hoch-/niedrig replikativ
hochsensitiver Parameter
„in der Routine keine Berechtigung“
Analyse vor Therapiebeginn der chron.
Hepatitis B
Analyse bei steigenden Transaminasen
unter Therapie => Resistenz??
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Rationale Anwendung der
serologischen Diagnostik
• Abklärung chronische Transaminasenerhöhung etc.:
– Zunächst nur HBsAg
– Im positiven Fall HBeAg und HBeAk (HBcAk IgG und IgM
fakultativ)
• Voruntersuchung vor Hepatitis-B-Impfung:
– HBcAk IgG und IgM, HBsAk-Titer (fak. HBsAg)
• Verlaufskontrolle einer antiviralen Therapie:
– HBeAg / HBeAk
– HBsAg
– HBV DNS
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keine Therapieindikation
• Akute unkomplizierte Hepatitis B
– Akuter Ikterus mit Allgemeinerkrankung , Transaminasen 
– HBcAk IgM pos.
• Seronarbe
– HBcAk IgG pos., HBsAk pos., HBsAg neg.
• Asymptomatischer HBsAg-Trägerstatus bzw. „Z. n.
Serokonversion“
– HBsAg pos., HBsAk neg., HBeAg neg., HBeAk pos., normale
(!) Transaminasen - CAVE fluktuierende Werte!
Bei diesen Konstellationen:
keine DNS-Bestimmung, keine Biopsie
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Therapie-Indikationen
• Chronische, „klassische“ Hepatitis B:
– HBsAg pos., HBeAg pos, HBeAk neg.,
Transaminasen unterschiedlich stark  6 Monate
• Chronische HBe-Ag-negative Hepatitis B:
– Serologische Konstellation wie Trägerstatus aber:
Transaminasen , relevante HBV-DNS (> 10.000
Kopien/ml) und Ausschluß andere Ätiologie; CAVE
fluktuierende Transaminasen!
Transaminasen 2 x Normwert?
Biopsie (Entzündl. Aktivität und Fibrose)
Therapieindikation
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Peg.-Interferon alfa
Lamivudin
Adefovir Dipivoxil
Entecavir (Juli 2006)
Telbivudine (Anfang 2007)
Chronische Hepatitis B - Therapie
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Therapie der chronischen Hepatitis B
Vor- und Nachteile der Medikamente
Interferon-alfa
Vorteile
•
•
•
langjährige Erfahrung
keine Resistenzentwicklung
(Mutanten)
definierte Therapiedauer
Nachteile
•
•
Nebenwirkungsprofil
keine Option für Patienten
mit Leberzirrhose
Lamivudin/Adefovir
Vorteile
•
•
•
orale Verfügbarkeit
Nebenwirkungsprofil
Option für Patienten mit
Leberzirrhose
Nachteile
•
•
Therapiedauer
Resistenzentwicklung (nur
bei Lamivudin)
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Empfehlungen für eine optimale
Therapie
Erhöht
hoch replikativ
> 4 log Kopien/mL
Ggf. Biopsie
Bei Erkrankung: ADV o. LAM
Erstlinie: ADV o. LAM
Normal
Erstlinie: ADV o. LAM
Dekomp.
Nach: Keeffe at al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106
ADV bevorz.
Zirrhose
keine – Follow up
Normal
niedrig replikativ
< 4 log Kopien/mL
HBeAg-
Erhöht
Bei Erkrankung: ADV o. LAM
Erstlinie: ADV o. LAM o. IFN
Hohe DNA: ADV o. LAM bevorz.
> 5 log Kopien/mL
Behandlung
keine – Follow up.
Ggf. Biopsie
ALT
Normal
Normal
HBV DNA
HBeAg+ niedrig-replikativ
< 4 – 5 log Kopien/mL
hoch-replikativ
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Chronische Hepatitis C
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• 45 nm großes RNA Virus, Flaviviren, 6 Genotypen
• gemeldet in BRD: 5000 neue Fälle, geschätzt 15.000
Neuerkrankungen/Jahr
• chron. Virusträger: 500.000 - 600.000
• akute Infektion: i. d. Regel asymptomatisch
• chronische Infektion: unspezifisch, symptomarm
• derzeit unter/nach Therapie: 10 - 15% der Infizierten
Memo: HCV-Ak, HCV-RNA
Infektiosität: HBV +++ HCV ++ HIV +
Hepatitis C - Virus - Epidemiologie
Situation in Deutschland
•
•
•
•
Geschätzte Prävalenz weltweit
Chronifizierungsrate
Fibrose-Progression
Zirrhose-Risiko
3% (170 Mio)
70% o. mehr
eher gering
ca. 10% in 20a
ca. 20% in 30a
• Zirrhose-bedingte Mortalität
• HCC-Inzidenz bei zirrhotischen Pat.
1-5%/Jahr
1-5%/Jahr
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Chronische Hepatitis C – die Fakten
HCC-Inzidenz: 1-5% pro Jahr
Zirrhose in ca. 50 Jahren
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50%
Keine Progression 25%
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Hepatitis C – Virus - Verlauf
Akute Hepatitis C
70%
Chronische Hepatitis C
25%
Zirrhose in ca. 20 Jahren
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Therapie-Ziele
• Primäre Therapie-Ziele
Eradikation des HC Virus
Stopp der Fibrose-Progression
Symptom-Freiheit
• Sekundäre Therapie-Ziele
Verlangsamung der Fibrose-Progression
Verhinderung der Dekompensations-Phasen
Verhinderung des HCC
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Chronische Hepatitis C
Ansprechraten / Prognoseabschätzung
PEG-IFN + Ribavirin – Viruselimination (SVR)
SVR: 80%
Fibrose-Stadium 0/1, weibl.,
< 40 Jahre, GT2/3
SVR: 40%
Zirrhose, männl., > 40 Jahre,
GT1, andere Noxen (Alkohol)
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Therapeutika
Nicht-pegylierte Interferone
Roferon A® (Interferon  2a)
Intron A® (Interferon  2b)
Inferax® (Consensus-Interferon)
Pegylierte Interferone
Pegasys® (Peg-Interferon  2a)
PegIntron® (Peg-Interferon  2b)
Nukleosid-Analoga
Copegus®, Rebetol® (Ribavirin)
Dauerhaftes Ansprechen (%)
Erlangen
PEG-IFN  2a
PEG-IFN  2b
1990 1994 1998 2002
40%
20%
0%
60%
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Therapie der chronischen Hepatitis C
80%
PEG-IFN 48 Wochen
IFN &
Ribavirin
48 Wochen
IFN 48 Wochen
IFN 24
Wochen
Ribavirin
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Bild Chaos
Chaos heißt auf griechisch auch
Schriftzeichen, die sich aber in
einem Denksystem ordnen lassen.
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Naive Patienten mit chronischer Hepatitis C
• chronische Hepatitis C: (ALT erhöht, F>1)
• HCV-Genotyp 1:
48 Wochen PEG-IFN + opt. Ribavirin-Dosis
• HCV-Genotyp 2/3:
24 Wochen PEG-IFN + 800 mg Ribavirin
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Bild anderes Chaos
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“andere” HCV-Populationen
•
•
•
•
•
•
Patienten mit normalen Transaminasen
Fehlendes Ansprechen / Rückfall auf IFN/Ribavirin
Patienten mit kompensierter Zirrhose
HIV/HCV Koinfektion, akute HCV Infektion
Patienten nach orthotoper Lebertransplantation
Patienten mit Niereninsuffizienz, Dialysepatienten
• Therapie-Individualisierung
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Einführung in die Astronomie und Astrophysik , Teil 2, Elektromagnetische Str...
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15.111 Virale Hepatiden und Sonographische Untersuchungen.

  • 1. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Einführung Hepatologie Virale Hepatitiden Erlangen, 21. November 2006 Med. Klinik I mit Poliklinik Universitätsklinikum Erlangen Direktor: Prof. Dr. E. G. Hahn Schwerpunkt Hepatologie Leitung: PD Dr. C. Herold
  • 2. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Leber: Funktion der Hepatozyten - körpereigene „Abfallstoffe“ werden an wasserlösliche Produkte gekoppelt und über die Galle ausgeschieden, z.B. Bilirubin - Abbau, Verstoffwechslung von Medikamenten über Cytochrom P450 - Produktion und Ausscheidung von Gallesäuren (relevant für Fettverdauung) - Produktion von Proteinen, z.B. Gerinnungsfaktoren akute Phaseproteine (z.B. CRP) Lipoproteine zur Fettverstoffwechslung
  • 3. 1) Zentralvenen 2) Hepatozyt 3) Sinusoid C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Leber : Anatomie und Pathophysiologie In den Sinusoiden erfolgt dabei ein ´reger´ Ausstausch zwischen Blut und Hepatozyten. Die Hepatozyten geben Abbau- produkte, z.B. Bilirubin (Rest aus Hb) in die Galle ab, die (in entgegen- gesetzter Richtung zum Blutfluss) über D. hepatici und den DHC ins Duodenum drainiert wird. Ins Blut geben die Hepatoyzten, z.B. Gerinnungsstoffe, ab. Universitätsklinikum Erlangen
  • 4. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Leber: Labordiagnostik - Enzyme: Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT = ALT) Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT = AST) Glutamatdehydrogenase (GLDH) -Glutamyltransferase (GT) Alkalische Phosphatase (AP) - Syntheseparameter: Albumin Cholinesterase  Globuline Gerinnungsfaktoren Akutphase-Proteine - Bilirubin - Ammoniak
  • 5. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Diagnostisches Vorgehen Erhöhung der Transaminasen (< 100 U/l): Kontrolle nach 1 - 2 Wochen Normalisierung: Keine weitere Diagnostik (Ursache: Mitreaktion der Leber bei Infekt ...) weiterer Anstieg: Hinweis auf akute Virushepatitis oder voranschreitende Intoxikation: weitere Stufendiagnostik unverändert: Lebererkrankung wahrscheinlich, weitere Stufendiagnostik, ggf. Leberpunktion
  • 6. Universitätsklinikum Erlangen • GOT / GPT < 1 • GOT / GPT > 1 • GOT / GPT > 2 entzündlicher Typ (z.B. Virushepatitis) nekrotisierender Typ V. a. schwere alkoho- lische oder maligne Erkrankung Der Krankheitsverlauf ist umso schwerer, je höher der Quotient steigt. C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Diagnostisches Vorgehen De Ritis - Quotient (De Ritis F, et al. 1956)
  • 7. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: GPT • Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) bzw. Alanin-Amino-Transferase (ALT) • Normwert: < 45 U/l • Sensitivität: 83%, Spezifität: ca. 87% • Lokalisation: nur im Zytoplasma der Hepatozyten, vor allem periportal • feinster Indikator einer Leberzellschädigung • alleinige GPT-Erhöhung ist immer hepatozellulär verursacht
  • 8. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: GOT • Glutamat-Oxalat-Transaminase (GOT) bzw. Aspartat-Amino-Transferase (AST) • Normwert: < 35U/l • Sensitivität: 71%, Spezifität gering • Lokalisation:- in Hepatozyten - in Herz- und Skelettmuskulatur - in Pankreas, Hirn und Niere
  • 9. C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: GPT und GOT • kein Hinweis auf - Ursache der Zellschädigung - Chronizität der Erkrankung - Stadium der Erkrankung • geeignet zur Verlaufskontrolle • falsch-normale Werte: - Terminalstadium - Erschöpfung der Enzymsynthese - und andere…. eine alleinige GOT-Erhöhung ist kein Indikator für eine Lebererkrankung Universitätsklinikum Erlangen
  • 10. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung:  GT • Gamma-Glutamyl-Transferase • Vorkommen in Hepatozyten, aber auch in Nieren, Pankreas, Milz und Lungen vorhanden • mit GPT empfindlicher Marker für Leberzellschaden • hohe Werte bei Cholestase, Fettleber und alkohol- bedingten Erkrankungen • Rückgang einer erhöhten GT unter C2 Karenz ist nahezu beweisend für einen C2 Abusus • generell zuerst Anstieg von GT und GPT, dann folgen GOT und GLDH
  • 11. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: AP • Alkalische Phosphatase • Summe mehrerer Enzymformen Leber, Knochen, Dünndarm, Plazenta • wenn gleichzeitig GT erhöht ist: i. d. R. hepatische Genese • Sensitivität für Cholestase: 80 - 90% • keine Differenzierung zwischen intra- und extrahepatischer Cholestase
  • 13. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: Cholinesterase • Che ist globaler Indikator der hepatischen Proteinsynthese • der Abfall der Che bei Verlaufsbeurteilung deutet auf eine abnehmende Leberfunktion hin • die Che besitzt keine diagnostische Spezifität • Che-Synthese ist an die Albumin-Synthese gekoppelt (verhalten sich gleichsinnig) • wenn GPT, gGT und Che im Normbereich sind, schließt dies mit 97% Wahrscheinlichkeit eine Lebererkrankung aus
  • 14. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Charakterisierung: Bilirubin • täglich fallen ca. 250mg Bilirubin aus dem Blutabbau an • Bilirubin-Konzentration spiegelt Gleichgewicht von Synthese, Transport und Ausscheidung wider • bestimmend ist die kanalikuläre Ausscheidung • bei Hyperbilirubinamie -> Ikterus (Werte ab 2,0 - 2,5mg) • prähepatische Form: Hämolyse • intrahepatische Form: Fibrose, Zirrhose, Transportstörung • posthepatische Form: Okklusion, Obstruktion
  • 15. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Laborparameter der Leber • Hepatitis-Serologie • Hepatitis A: HAV AK, HAV IgM AK • Hepatitis B: AK: Hbs-AK, Hbe-AK, Hbc-AK AG: Hbs-Ag, Hbe-Ag Erbträger: HBV-DNA • Hepatitis C:HCV-AK, HCV-RNA • Hepatitis D:HDV-AK, HDV-Ag • andere Hepatitis Viren (Hep E, etc…) • Hepatotrope Viren (Vielzahl insb. EBV, CMV, Herpes)
  • 16. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Laborparameter der Leber weitere Parameter • C2: GT, Transaminasen, CDT • NASH: BZ, HBA1C, Harnsäure, Gewicht, Fette,… • andere Toxine (Drogen, PVC, etc…) • Hämochromatose: Fe, Ferritin, Fe-Trans.-Sättigung • M. Wilson: Cu i. S. und U., Coeruloplasmin • autoimmune Parameter • alpha1-Antitrypsin • Speicherkrankheiten
  • 17. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Bildgebung der Leber Bildgebende Verfahren • Sonographie (mit Farbdoppler-, Kontrastmittel-Sono) • Abdomenübersicht • Computertomographie • Kernspintomographie • Angiographie Nuklearmedizinische Untersuchungen • Statische Szintigraphien • Blutpool- und Perfusionsszintigraphien • Hepatobiliäre Funktionsszintigraphien
  • 18. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Sonographie
  • 19. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Computertomographie
  • 20. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Bildgebung der Leber • ÖGD: Varizenstatus, portale Hypertension, etc. • Endoskopisch-retrograde Cholangiopankreatikographie (ERCP) • Magnet-Resonanz-Cholangiopankreatikographie (MRCP) • perkutane transhepatische Cholangiographie (PTC) • Cholangioskopie • Endoskopische Sonographie • Leberbiopsie / Laparoskopie
  • 21. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Bildgebung der Leber
  • 22. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Diagnostik bei V. a. Lebererkrankung • Anamnese: Fieber Fernreisen Erkrankungen in der Familie Transfusionen Alkoholkonsum Medikamente/ Substanzen (cave: Schöllkraut) • Körperliche Untersuchung • Laborparameter • Bildgebende Verfahren • ggf. Histologie
  • 23. Fieber Müdigkeit Leistungsschwäche Abgeschlagenheit Völlegefühl abdominelle Schmerzen Gewichtsabnahme Brechreiz Juckreiz Hepato - und Splenomegalie Gefäßspinnen petechiale Blutungen Hauterscheinungen wie z.B. Palmarerythem, Lackzunge Gynäkomastie Kollateralkreisläufe Aszites Ikterus (zuerst Sklerenikterus) hepatische Enzephalopathie Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Symptome einer Lebererkrankung Häufig unspezifisch:
  • 24. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Beispiele für Symptome Eher echte Beispiele für die Klinik einer Hepatitis
  • 25. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Beispiele für Symptome
  • 26. Universitäts- klinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Beispiele für Symptome Dekompensierte Leberzirrhose
  • 27. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Differentialdiagnose Lebererkrankung • Hepatologische „Hauptdiagnosen“ Alkoholische Hepatopathie viral-bedingte Hepatopathie metabolische Hepatopathie (NASH, andere,….) Leberzirrhose autoimmune Ursachen der Hepatopathie viele andere mehr
  • 28. Universitätsklinikum Erlangen parenterale Übertragung C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Virale Hepatitiden • Hepatitis A/E: oft ikterisch, heilt immer aus, enterale Übertragung • Hepatitis B: Chronifizierung in 10% der Fälle, im akuten Fall keine spez. Therapie parenterale Übertragung • Hepatitis D: nur als Koinfektion oder Superinfektion mit Hepatitis B, Verläufe schwerer, häufigere Chronifizierung, parenterale Übertragung • Hepatitis C: Chronifizierung in 90 % der Fälle, im akuten Fall keine spez. Therapie,
  • 29. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Risikogruppen • Bluttransfusionen vor 1990 • i.v. Drogenbenutzer • Pat. mit „vielen“ medizinischen Eingriffen • Ost-, Südosteuropäer, etc. • Promiskuität • HIV Patienten • Dialyse Patienten • Hämophilie-Patienten
  • 30. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis B
  • 31. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis B - Epidemiologie • Global 1/3 der Bevölkerung ist mit HBV infiziert 400 Mill. Menschen sind chronische HBV Carrier > 1 Mio Todesfälle/Jahr sind durch Hepatitis B bedingt 9.- höchste Todesursache weltweit • In Europa geschätzte Inzidenz: 950.000 pro Jahr Prävalenz: 2 - 7% in Ost- und Süd - Europa D.Valla. Journal of Hepatology 38 (2003): 533-540. WHO Report 2003. Epidemiologisches Bulletin, Robert-Koch-Insitut 2002
  • 33. Todesfälle ja , Träger nein, das ist hier unlogisch, das Diagramm ist hier wieder Unfug. Klinischen Realfälle mit permanent erhöhten Surface und genauerem Core Antigen gibt es . Surface – N i e d r i g t i t e r (invalide) oder einmalige, sind allerdings überhaupt nicht so einfach anknüpfbar als Screening Karte (meist unzuverlässig). ? Ergänzung: Entscheidend ist die Histologie , wenn Titer neg und vorher erkrankt.-> weiter ansteckend.
  • 34.
  • 38. Serumkonversion meint sicher nicht harmlose andere Umweltviren mit invaliden Einzel - Tests , die auf alles ansprechen . Hier kommt eher die Zulassungsbehörde infrage, die die Zulassung entzieht , wie bei Corona – Fake – Impfstoffen. Ergänzung:
  • 39. Wenn - Eltern, Fälle. Ergänzung:
  • 40. PCR bereits wieder negativ als Conditio, sonst ist der PCR Test nicht verläßlich. Und auch die Konversion nicht richtig in der AK - Abfolge (Ältere Lehrbücher) Ergänzung: Serumkonversion ?
  • 42. Quelle: G.Herold Was bitte soll ein gesunder „Hbs Ag –“Träger“ sein ? a) Entweder der Titer ist erhöht b) Oder der Titer ist erniedrigt c) Oder er ist geimpft d) -> dann ist er aber kein Träger e) -> die Bezeichnung ist irreführend und widersprüchlich da nicht abgeklärt Andere Antigene aus Leberbiopsat , kein invalider PCR. Hier kommt eigentlich nur Hbc in Frage. (siehe auch Lehrbücher)
  • 43. Ungenau bis invalide trotz Negativität nach Serumconversion -> ggf. Leberbiopsie Ergänzung:
  • 44. Abhängig von Serumkonversion , und nicht von unsinnigen Screenings auch nicht aufgebauschte Einzelwertstatistiken, aus längst überholten Werten. Ergänzung:
  • 45. C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis B - Epidemiologie • • • • DNA-Virus, 24 nm, Hepadna-Virus 6.000 neue Fälle/Jahr werden gemeldet 50.000 neue Fälle/Jahr werden geschätzt 5 - 10 % der akuten Infektionen chronifizieren n => 2.500 - 5.000 neue, chron. Virusträger/Jahr • derzeit: ca. 500.000 chronische Virusträger in Deutschland ( 0.7% der Bevölkerung) • davon 10 - 30% mit hochreplikativer chr. Hepatitis B Meno: HBs-Ag, HBs-Ak, HBc-Ak (IgG und IgM), HBe-Ag, HBe-Ak, HBV-DNA Universitätsklinikum Erlangen
  • 46. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis B Wildtyp und pre core Mutante • HBV mit Mutation in der pre core-Region kommen natürlich vor • pre core-Mutanten sind HBe Ag minus Mutanten • pre core-Mutanten kommen weltweit vor – Mittelmeerraum: ca. 40 - 80% – Asien: ca. 40 - 50% – Deutschland: ca. 30 - 50% • bei diesen Pat. sind Interferone weniger effektiv Brunetto et. al. 1989, Pastore et al. 1992, Zhang et al. 1996
  • 47. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper HBs Ag Hüllenprotein # Spikes positiv bei jeder replizierenden Hepatitis B (also akut und chronisch) Nachweis > 6Monate = chr. Hepatitis B geeigneter Screeningparameter => nur im pos. Fall weitere Diagnositk verschiedene Subtypen nur von epidemiologischer Relevanz
  • 48. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper Anti HBs oder HBs AK zeigt Schutz vor Reinfektion erst einige Wochen nach Hbs- Elimination positiv => diagnostisches Fenster alleiniger pos. Marker nach Impfung
  • 49. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper HBc Ag Protein des Nucleocapsids (core Protein) nicht im Serum nachweisbar (jedoch in infizierten Hepatozyten)
  • 50. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper Anti HBc oder HBc AK positiv bei allen infizierten Pat entsteht früh nach Primärinfekt, lebenslang pos. (zum Screening nicht geeignet) IgM wird nach 6 Mo eliminiert Bei hochreplikativer chr. Hep B kann das Hbc IgM nachweisbar sein Z.n. HBV: anti Hbs und anti Hbc pos (im Gegensatz zur Impfung) allein pos. anti Hbc ist kein Schutz vor Infektion => Impfen
  • 51. Universitätsklinikum C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper HBe Ag Abbauprodukt von Hbc Ag beim Wildtyp Marker für hohe Replikation bzw. Infektiösität Bei Vorliegen der „ prä core Mutante“ immer negativ (Stopcodon im viralen Genom verhindert die Produktion) Anti HBe oder HBe AK nach ausgeheilter akuter HBV beim Wildtyp Zeichen einer erniedrigten Replikationsrate/Infektiösität bei der präcore Mutante immer pos. ohne Korrelation mit der Replikation Rel. Therapieziel bei chronErlangen B Hep
  • 52. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Spezifische Antigene und Antikörper HBV DNA verschiedene Genotypen messbar mittels Hybridsierungs-assays oder PCR Einteilung in hoch-/niedrig replikativ hochsensitiver Parameter „in der Routine keine Berechtigung“ Analyse vor Therapiebeginn der chron. Hepatitis B Analyse bei steigenden Transaminasen unter Therapie => Resistenz??
  • 53. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Rationale Anwendung der serologischen Diagnostik • Abklärung chronische Transaminasenerhöhung etc.: – Zunächst nur HBsAg – Im positiven Fall HBeAg und HBeAk (HBcAk IgG und IgM fakultativ) • Voruntersuchung vor Hepatitis-B-Impfung: – HBcAk IgG und IgM, HBsAk-Titer (fak. HBsAg) • Verlaufskontrolle einer antiviralen Therapie: – HBeAg / HBeAk – HBsAg – HBV DNS
  • 54. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 keine Therapieindikation • Akute unkomplizierte Hepatitis B – Akuter Ikterus mit Allgemeinerkrankung , Transaminasen  – HBcAk IgM pos. • Seronarbe – HBcAk IgG pos., HBsAk pos., HBsAg neg. • Asymptomatischer HBsAg-Trägerstatus bzw. „Z. n. Serokonversion“ – HBsAg pos., HBsAk neg., HBeAg neg., HBeAk pos., normale (!) Transaminasen - CAVE fluktuierende Werte! Bei diesen Konstellationen: keine DNS-Bestimmung, keine Biopsie
  • 55. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Therapie-Indikationen • Chronische, „klassische“ Hepatitis B: – HBsAg pos., HBeAg pos, HBeAk neg., Transaminasen unterschiedlich stark  6 Monate • Chronische HBe-Ag-negative Hepatitis B: – Serologische Konstellation wie Trägerstatus aber: Transaminasen , relevante HBV-DNS (> 10.000 Kopien/ml) und Ausschluß andere Ätiologie; CAVE fluktuierende Transaminasen! Transaminasen 2 x Normwert? Biopsie (Entzündl. Aktivität und Fibrose) Therapieindikation
  • 56. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Peg.-Interferon alfa Lamivudin Adefovir Dipivoxil Entecavir (Juli 2006) Telbivudine (Anfang 2007) Chronische Hepatitis B - Therapie
  • 57. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Therapie der chronischen Hepatitis B Vor- und Nachteile der Medikamente Interferon-alfa Vorteile • • • langjährige Erfahrung keine Resistenzentwicklung (Mutanten) definierte Therapiedauer Nachteile • • Nebenwirkungsprofil keine Option für Patienten mit Leberzirrhose Lamivudin/Adefovir Vorteile • • • orale Verfügbarkeit Nebenwirkungsprofil Option für Patienten mit Leberzirrhose Nachteile • • Therapiedauer Resistenzentwicklung (nur bei Lamivudin)
  • 58. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Empfehlungen für eine optimale Therapie Erhöht hoch replikativ > 4 log Kopien/mL Ggf. Biopsie Bei Erkrankung: ADV o. LAM Erstlinie: ADV o. LAM Normal Erstlinie: ADV o. LAM Dekomp. Nach: Keeffe at al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106 ADV bevorz. Zirrhose keine – Follow up Normal niedrig replikativ < 4 log Kopien/mL HBeAg- Erhöht Bei Erkrankung: ADV o. LAM Erstlinie: ADV o. LAM o. IFN Hohe DNA: ADV o. LAM bevorz. > 5 log Kopien/mL Behandlung keine – Follow up. Ggf. Biopsie ALT Normal Normal HBV DNA HBeAg+ niedrig-replikativ < 4 – 5 log Kopien/mL hoch-replikativ
  • 59. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis C
  • 60. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 • 45 nm großes RNA Virus, Flaviviren, 6 Genotypen • gemeldet in BRD: 5000 neue Fälle, geschätzt 15.000 Neuerkrankungen/Jahr • chron. Virusträger: 500.000 - 600.000 • akute Infektion: i. d. Regel asymptomatisch • chronische Infektion: unspezifisch, symptomarm • derzeit unter/nach Therapie: 10 - 15% der Infizierten Memo: HCV-Ak, HCV-RNA Infektiosität: HBV +++ HCV ++ HIV + Hepatitis C - Virus - Epidemiologie Situation in Deutschland
  • 61. • • • • Geschätzte Prävalenz weltweit Chronifizierungsrate Fibrose-Progression Zirrhose-Risiko 3% (170 Mio) 70% o. mehr eher gering ca. 10% in 20a ca. 20% in 30a • Zirrhose-bedingte Mortalität • HCC-Inzidenz bei zirrhotischen Pat. 1-5%/Jahr 1-5%/Jahr Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis C – die Fakten
  • 62. HCC-Inzidenz: 1-5% pro Jahr Zirrhose in ca. 50 Jahren Universitätsklinikum Erlangen 50% Keine Progression 25% C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Hepatitis C – Virus - Verlauf Akute Hepatitis C 70% Chronische Hepatitis C 25% Zirrhose in ca. 20 Jahren
  • 63. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Therapie-Ziele • Primäre Therapie-Ziele Eradikation des HC Virus Stopp der Fibrose-Progression Symptom-Freiheit • Sekundäre Therapie-Ziele Verlangsamung der Fibrose-Progression Verhinderung der Dekompensations-Phasen Verhinderung des HCC
  • 64. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Chronische Hepatitis C Ansprechraten / Prognoseabschätzung PEG-IFN + Ribavirin – Viruselimination (SVR) SVR: 80% Fibrose-Stadium 0/1, weibl., < 40 Jahre, GT2/3 SVR: 40% Zirrhose, männl., > 40 Jahre, GT1, andere Noxen (Alkohol)
  • 65. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Therapeutika Nicht-pegylierte Interferone Roferon A® (Interferon  2a) Intron A® (Interferon  2b) Inferax® (Consensus-Interferon) Pegylierte Interferone Pegasys® (Peg-Interferon  2a) PegIntron® (Peg-Interferon  2b) Nukleosid-Analoga Copegus®, Rebetol® (Ribavirin)
  • 66.
  • 67. Dauerhaftes Ansprechen (%) Erlangen PEG-IFN  2a PEG-IFN  2b 1990 1994 1998 2002 40% 20% 0% 60% C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Therapie der chronischen Hepatitis C 80% PEG-IFN 48 Wochen IFN & Ribavirin 48 Wochen IFN 48 Wochen IFN 24 Wochen Ribavirin Universitätsklinikum
  • 68. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Bild Chaos Chaos heißt auf griechisch auch Schriftzeichen, die sich aber in einem Denksystem ordnen lassen.
  • 69. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Naive Patienten mit chronischer Hepatitis C • chronische Hepatitis C: (ALT erhöht, F>1) • HCV-Genotyp 1: 48 Wochen PEG-IFN + opt. Ribavirin-Dosis • HCV-Genotyp 2/3: 24 Wochen PEG-IFN + 800 mg Ribavirin
  • 70. Universitätsklinikum Erlangen C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 Bild anderes Chaos
  • 71. C. Herold, Med. Klinik I, Internistische Hauptvorlesung WS 06/07 “andere” HCV-Populationen • • • • • • Patienten mit normalen Transaminasen Fehlendes Ansprechen / Rückfall auf IFN/Ribavirin Patienten mit kompensierter Zirrhose HIV/HCV Koinfektion, akute HCV Infektion Patienten nach orthotoper Lebertransplantation Patienten mit Niereninsuffizienz, Dialysepatienten • Therapie-Individualisierung Universitätsklinikum Erlangen