- La inflamación clásica y el paradigma de la metainflamación - Dr. Ruy Pérez Tamayo y Dr. Galileo Escobedo (Unidad de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México, Hospital General de México)

1. La Inflamación Clásica y el Paradigma de la
Metainflamación
Ruy Pérez-Tamayo y Galileo Escobedo
Unidad de Medicina Experimental
Facultad de Medicina
Universidad Nacional Autónoma de México
Hospital General de México
Agosto de 2014

2. La Inflamación Clásica y el Paradigma de la
Metainflamación

3. Inflamación
Del latin inflammatio (prender fuego)
Def. Respuesta inespecífica del sistema de defensa del
organismo frente a diversas agresiones del medio,
caracterizada por aumento de la temperatura,
enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de la función en
el tejido inflamado (sustrato anatómico).

4. Inflamación
↑ Temperatura
Enrojecimiento
Hinchazón
Dolor
Pérdida de función

5. Inflamación
↑ Temperatura
Enrojecimiento
Hinchazón
Dolor
Pérdida de función

6. El absceso hepático amebiano como
escenario inflamatorio clásico

7. El absceso hepático amebiano como
escenario inflamatorio clásico

8. Obesidad y sus comorbilidades

9. Obesidad como Pandemia – El caso de México
Gutiérrez J. P., et al., Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012, Instituto Nacional de Salud Pública, p. 197, 2012.
Población Total (%)
Desnutrición Eutróficos Sobrepeso Obesidad

10. ¿La obesidad como un escenario
inflamatorio?

11. ¿Por qué engordamos?
Obesida
d
Hábitos
Socioculturale
s
Género
Ambientale
s
Económicos
Hormonale
s
Genético
s
Inflamatorios

12. Obesidad - Inflamación
+/ob lean mouse
ob/ob obese mouse
+/db lean mouse
db/db obese mouse
+/fa lean rat
fa/fa obese rat
¿Existe alguna asociación entre factores
inflamatorios y el control del apetito y la
saciedad?
Hotamisligil GS et al., Science, 259:87-91, 1993.

13. El balance apetito/saciedad
Grelina
Leptina
Obesity Reviews, 2007; 8: 21-34

14. La leptina como inductora de la saciedad
Zhang Y et al. Nature. 1994; 372(6505):425-432.

15. ¡ ¡ ¡ Problema Resuelto ! ! !
El sujeto obeso debe tener alguna deficiencia en la
producción de leptina.

16. Niveles de leptina en el Mexicano
Leon-Cabrera S, Solís-Lozano L, Suárez-Álvarez K, González-Chávez A, Béjar YL, Robles-Díaz G, Escobedo G. Frontiers in Integrative
Neuroscience (2013) 23; 7: 62.

17. El Mexicano con obesidad muestra un cuadro de hiperleptinemia
que se asocia con la presencia de disfunciones metabólicas como
la hiperglucemia y la hipertrigliceridemia.
↑ Leptina ~ ↓ Obesidad
Versus
↑ ¿¿¿ Leptina ~ ↑ Obesidad ???

18. ¿Existe alguna alteración en el mecanismo
celular de respuesta a la leptina?

19. La vía de señalización celular de la leptina
Reduce el apetito
Aumenta el gasto energético
Exp Diabetes Res, 2012; 2012: 1-19; Obesity Reviews, 2007; 8: 21-34.

20. Respuesta a la leptina en el ratón obeso
anti-STAT-3
Control Obeso
Procedimiento Experimental
-Dieta hipercal. por 3 meses
- Admon. de leptina (5 mg/kg
BW, i.c.)
- IHC para evaluar la
activation de STAT-3 y por
lo tanto la respuesta a la
leptina
López-Navarrete G, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, et al., Escobedo G. 2014. Journal of Inflammation.
R E S I S T E N C I A

21. Ausencia de respuesta a leptina en el ratón obeso
anti-CD11b
Normal Obeso
Procedimiento Experimental
-Dieta hipercal. por 3 meses
- Admon. de leptin (5 mg/kg
BW, i.c.)
- IHC para evaluar la
activación de la microglia
INFLAMACIÓN HIPOTALÁMICA

22. Inflamación hipotalámica en sujetos con obesidad
Thaler JP, et al. Journal of Clinical Investigation. 2012; 122(1):153-62.

23. ¿Podría la inflamación estar involucrada en la falta de
respuesta a la leptina a nivel central?
¿Existe elevación de factores inflamatorios en el sujeto con
obesidad que puedan apoyar esta idea?

24. Niveles circulantes de factores pro y anti-inflamatorios en el
sujeto con obesidad
P = 0.0036 P < 0.0001
P = 0.0746
Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE,
Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of
Inflammation (2013) 2013:1-8.

25. Niveles circulantes de factores pro y anti-inflamatorios en el
sujeto con obesidad
Factores inflamatorios en circulación
¿Inflamación sistémica?
Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE,
Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of
Inflammation (2013) 2013:1-8.

26. La hiperleptinemia se asocia con un estado inflamatorio
sistémico caracterizado por niveles plasmáticos
aumentados de TNF-a y disminuidos de IL-10 en
sujetos con obesidad.
r = 0.7151
P < 0.0001
r = -0.5691
P < 0.0001
Suárez-Álvarez K, Solís-Lozano L, Leon-Cabrera S, González-Chávez A, Gómez-Hernández G, Quiñones-Álvarez MS, Serralde-Zúñiga AE,
Hernández-Ruiz J, Ramírez-Velásquez J, Galindo-González FJ, Zavala-Castillo JC, De León-Nava MA, Robles-Díaz G, Escobedo G. Mediators of
Inflammation (2013) 2013:1-8.

27. ¿Por qué engordamos?
Estos resultados sugieren que la obesidad podría ser inducida
por un estado de resistencia a la leptina, mismo que podría
estar acompañado por la presencia de un estado inflamatorio.
¿Cuáles son las características y repercusiones de este
estado inflamatorio?

28. ¿Por qué cuando engordamos nos enfermamos?
Obesida
d
Infertilida
d
Cáncer
EVC
Dislipidemia
Hipertensión
NAFLD
Enfermedad
cardiovascular
Diabetes tipo
2

29. La Diabetes Mellitus tipo 2 (DT2)
Prevalence global de la DT2 (2013)
Prevalencia en México = 10.1%
Mortalidad in México = 26.8%
La DT2 está caracterizada por hiperglucemia crónica y se encuentra
directamente asociada con un cuadro de resistencia a la insulina.
Gutiérrez J. P., et al., Encuesta Nacional de Salud y Nutrición 2012, Instituto Nacional de Salud Pública, p. 197, 2012.

30. Condiciones normales – Sensibilidad a la insulina

31. Sensibilidad a la insulina vs Resistencia a la insulina
Insulin Resistance
Factores inflamatorios?

32. Obesidad mórbida – Cirugía bariátrica
Criterios de inclusión y procedimiento
- Sujetos con obesidad mórbida (MO) (IMC ≥ 40 kg/m2) que aceptaron
participar en el estudio y firmaron la carta de consentimiento informado.
- Historia médica completa antes y 3, 6, 12, and 24 meses después de la
cirugía.
- Obtención de plasma y muestras de tejido adiposo visceral (TAV) durante
la cirugía.

33. Características de la población de estudio
Parameters Men Women
n 18 (103) 85 (103)
Age (years) 40±14.36 36.5±10.95
BMI (kg/m²) 46.8±2.69 44.05±3.07
Waist circumference (cm) 149.5±15.41 199.1±36.35
Blood pressure (mmHg) 132/80±15/16.5 128/80±13.08/12.7
Fasting glucose (mg/dL) 114.5±13.71 109.2±18.59
HbA1c (%) 6.61±2.74 5.92±3.64
Insulin (mU/L) 21.2±11.67 24.5±10.39
HOMA-IR 5.68±2.34 6.52±3.12
Total cholesterol (mg/dL) 186.3±43.48 204.54±34.95
Total triglyceride (mg/dL) 179.5±42 281.3±78.25
HDL (mg/dL) 37.5±11.21 56.4±9.47
ALT (U/L) 46±12.89 68.2±27.25
AST (U/L) 31±15.37 59±32.93

34. Características de la población de estudio
¡No todos los sujetos MO presentan
Síndrome Metabólico!
¿Cuál es la diferencia entre ambos?

35. La inflamación sistémica en sujetos Ob-MS

36. Expresión de factores inflamatorios en el TAV de sujetos con
(Ob-MS) y sin (Ob-H) disfunción metabólica
P = 0.018 P = 0.041
P = 0.092 P < 0.001

37. Infiltración de macrófagos en el TAV de Ob-MS
Ob-H
P = 0.034
Ob-MS

38. Los monocitos-macrófagos circulantes se polarizan
hacia el fenotipo inflamatorio en Ob-MS
Ob-H Ob-MS

39. Fenotipo inflamatorio de monocitos-macrófagos en Ob-MS
P < 0.05 P > 0.05

40. ¿Resistencia a la leptina?
¿Niveles aumentados de citocinas inflamatorias?
¿Infiltración de macrófagos en el TAV?
¿Fenotipo inflamatorio de monocitos-macrófagos
circulantes?
¿Sin evidencia histológica de daño en hipotálamo y TAV?
¿Inflamación sistémica?
¿La inflamación sistémica
podría tener repercusiones
a nivel metabólico?

41. Inflamación Sistémica
AGL
SNC
Inflamación
hipotalámica
Dieta hipercalórica
Sendentarismo
Resistencia a
la leptina
DHC
Sendentarismo
Inflamación
adipocitaria
Pérdida de la
sensibilidad a la
insulina
Resistencia a
la insulina
Citocinas
Quimiocinas
AGL
oxLDL
Triglicéridos
ON, O-
2

42. Inflamación sistémica durante la disfunción metabólica
La disfunción metabólica está asociada con un cuadro de inflamación
diseminada en hipótalamo, tejido adiposo y plasma sanguíneo. Este estado
inflamatorio sistémico ha recibido el nombre de metainflamación debido
su relación con las enfermedades metabólicas.
Además, no existe evidencia histológica de daño en los tejidos antes
mencionados por lo que la metainflamación es considerada un cuadro
inflamatorio sistémico de grado bajo.
versus
Inflamación Clásica Metainflamación

43. La metainflamación
La obesidad es considerada un estado inflamatorio sistémico grado bajo.
Aumento de los niveles circulantes de factores solubles inflamatorios
(citocinas, interferones, proteínas de fase aguda).
Infiltración de células inflamatorias (macrófagos) hacia tejidos
periféricos.
Ausencia de actividad inflamatoria clásica (citotóxica, enzimática) en
células inmunes infiltrantes y por lo tanto ausencia de lesión tisular.
Repercusiones a nivel metabólico (Metainflamación).

44. Agradecimientos Dr. Antonio González Chávez
Dr. David Kershenobich
Dr. Guillermo Robles Díaz
Dra. Yadira Lilián Béjar
Dra. Santa Quiñones Aguilar
Dr. Francisco Galindo González
Dr. Jorge Ramírez Vázquez
Dr. Juan Carlos López Alvarenga
Dra. Diana Castellanos
Facultad de Medicina, UNAM
Servicio de Medicina Interna, HGM
Servicio de Cirugía, HGM
Banco de Sangre, HGM

45. ¡Gracias!