La hipertrigliceridemia como factor de riesgo cardiometabólico en el Mexicano: ¿Es de causa genética o solo es ambiental?

Dirección de Prestaciones Económicas y Sociales
Dirección de Prestaciones Médicas
Delegación Norte del Distrito Federal
Coordinación de Investigación en Salud
Unidad de Investigación Médica en Bioquímica
13 de agosto, 2015
La hipertrigliceridemia como factor de riesgo
cardiometabólico en el Mexicano:
¿Es de causa genética o solo es ambiental?
Dr. Miguel Cruz López
Jefe e Investigador Titular D
Unidad de Investigación Medica en Bioquímica
Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional Siglo
XXI, IMSS
mcruzl@yahoo.com
15o
ANIVERSARIO DE INVESTIGACION EN DIABETES TIPO T2

PREHISPANICAPREHISPANICA
COLONIA E
INDEPENDENCIA
COLONIA E
INDEPENDENCIA
PRE
REVOLUCIONARIA
PRE
REVOLUCIONARIA
MODERNISMOMODERNISMO
ACTUALIDADACTUALIDAD

Exceso calorifico Inactividad física
Adipocidad viceral
Resistencia a
La InsulinaLípidos plasmáticos
TriglicéridosC-HDL
Medio inflamatorio
Ateroesclerosis
Infarto al miocardio
hipertensión
Disfunción
cardiaca
Sobrecarga de lípidos ectopica
Insuficiencia cel β
Diabetes
Toxicidad/
glucosa
Enf. microvascular
Insuficiencia cardiaca
Nature Rev/Genetics,Nov 2008;9:819-830.
Interacciones de alteraciones metabólicas con DT2 y enfermedad cardiovascularInteracciones de alteraciones metabólicas con DT2 y enfermedad cardiovascular

PLOS ONE May 1, 2015
Aguilar-Salinas CA1, Tusie-Luna T2, Pajukanta
Genetic and environmental determinants of the
susceptibility of Amerindian derived populations for having
hypertriglyceridemia. Metabolism. 2014
Pleiotropic genes for metabolic syndrome and inflammation.
Mol Genet Metab. 2014
we conclude that inflammation is a feature of MetS and
several gene variants show pleiotropic genetic
associations across phenotypes and might explain a part of
MetS correlated genetic architecture
Mol Nutr Food Res. 2014
Polymorphism at the TNF-alpha gene interacts with
Mediterranean diet to influence triglyceride metabolism
and inflammation status in metabolic syndrome patients:
From the CORDIOPREV clinical trial.
Dietary saturated fat, gender and genetic variation at the
TCF7L2 locus predict the development of metabolic
syndrome. Nut Biochemistry 2012
Alonso Garcia A, Munguía-Miranda C, Ramos-Ponce D,
Hernandez-Saavedra D, Kumate J, Cruz M. 2008. Waist
perimeter cutoff points for predicting metabolic
syndrome risk in a Mexican population. Archives of
Medical Research. 39:346-351.
Rodríguez-Morán M, Guerrero-Romero F, Rascón-Pacheco R.A,
Cruz M, et al. 2009. Dietary factors related to the increase of
cadiovascular risk factors in tradicional Tepehuanos
communities from Mexico. A 10 year follow-up study. Nutrition,
Metabolism & Cardiovasc. Dis. 19:409-416
Flores-Alfaro E, Fernández-Tilapa G, Salazar-Martínez E,
Cruz M, Illades-Aguiar B, Parra-Rojas I. 2012. Common
variants in the CRP gene are associated with serum C-
reactive protein levels and body mass index in healthy
individuals in Mexico. Genet Mol Res. 11:2258-67
Klunder Klunder M, Flores Huerta S., García Macedo R., Peralta
Romero J., Cruz M. 2013. Adiponectin in Eutrophic and
obese children as a biomarker to predict metabolic
síndrome and each of its components. BMC Public Health.
13:88
Elevated Levels of LDL-C are Associated With ApoE4 but Not
With the rs688 Polymorphism in the LDLR Gene. Clinical and
Applied Thrombosis/Hemostasis 2015

Estado actual de genes asociados a
enfermedades metabólicas
Las variantes genéticas identificadas por estudios de mapeo genético
no siempre se asocian con la diabetes y sus complicaciones en las
diferentes poblaciones
A la fecha el poder estadístico es significativo; pero modesto.
Integrar el análisis de los factores que contribuyen a las
complicaciones: alimentación, inactividad, marcadores genéticos,
bioquímicos, de inflamación, estrés oxidativo, microbiota, etc.
En síntesis es prioritario conocer que genes se asocian a las
complicaciones de la diabetes en las distintas poblaciones

• Más de 2.8 millones de ejemplos de cambios
en una base en la secuencia del
genoma(SNPs)
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ SNP).
• Los SNP forman hasta el 90% de todas las
variaciones genómicas humanas, y aparecen
cada 100 a 300 bases en promedio
HAP MAP SNPs

Galanter, et. al PLoS Genet. 2012
Mar;8(3):e1002554.

Genome-wide association study (GWAS)
•Es un método de estudio para identificar asociación entre el
genotipo y el fenotipo, libre de hipótesis.
•Utiliza una gran población de casos y controles y el fenotipo de
interés se prueba para identificar si hay asociación con varios
cientos de miles de polimorfismos de un solo nucleotidos.
•Captura la mayoría de las variaciones genéticas humanas y se
considera estadísticamente significativo cuando p<5x10-8.

Primer Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2
En nuestro estudio de GWA hemos realizado las siguientes contribuciones:
1/ identificación de una región con asociación significativa con los triglicéridos cerca del gen
APOA5, que se localiza en el cromosoma 11.
2/ confirmación de regiones asociadas con DT2 previamente reportadas (HNF1A, KCNQ1,
PTPRD, DGKB-TMEM19, CDKN2A/CDKN2B y el IGF2BP2).
3/ identificación de señales en regiones que no se habían identificado en estudios previos, pero
que pueden ser relevantes para DT2.
4/ demostración de que una variante localizada en el gen CIT tiene un efecto regulador sobre el
gen WFS1, el cual es muy relevante para DT2.
NOTA: MENOS DEL 10% DE LOS GENES ASOCIADOS A DT2 EN EUROPEOS FUERON
OBSERVADOS EN NUESTRA POBLACION

Los Estudios de GWAS en DT2 han identificado más de 70 loci de susceptibilidad diabetes.
Aunque los estudios han mostrado que algunas señales se mantienen en los grupos con diferente etnicidad.
Se analizaron los datos generados por GWAS en pacientes con DT2 en poblaciones Europeas, Asiáticas
del Este, Sur de Asia y población americana con ancestría Mexicana.
26,488 casos y 83,964 controles mediante meta-análisis trans-étnico.
Se identificaron siete nuevos loci de susceptibilidad con valor significativo (p<5x10-8
).
Nat Genet. 2014 Feb 9. doi: 10.1038/ng.2897. [Epub ahead of print] IF: 35.4
Genome-wide trans-ancestry meta-analysis provides insight into the genetic architecture of type 2 diabetes
susceptibility. DIAbetes Genetics Replication And Meta-analysis (DIAGRAM) Consortium. Collaborators (332)
Segundo Escaneo en todo el Genoma en pacientes con DT2

Reference source Populatio
n Code
Population Description
1000 genomes
CHB Han Chinese in Bejing, China
CEU
Utah Residents (CEPH) with Northern and Western
European ancestry
TSI Toscani in Italia
IBS Iberian population in Spain
YRI Yoruba in Ibadan, Nigera
MXL Mexican Ancestry from Los Angeles USA
PUR Puerto Ricans from Puerto Rico
Native Americans
MYN Maya from the Yucatan Peninsula, Mexico
NAH Nahua from the state of Guerrero, Mexico
PERU Quechua from Cerro de Pasco, Peru
BOL Quechua from La Paz, Bolivia

CDKAL1, CDKN2A
CDKN2B
MTNRIB, TCF7L2, ARL15
KCNJ11, ADAMTS9, GLIS3
IRS1, PPARGFTO, LPP, TMEM154
Reducción del número
de células beta
Disfunción de las
células beta
Obesidad Sin obesidad
Reducción de la secreción
de insulina
Resistencia a la
insulina
Predisposición a
la diabetes tipo 2
VÍAS IMPLICADAS EN LA PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO2

Evaluación Integral de la Obesidad Infantil en México
10o
ANIVERSARIO DEL TRABAJO EN OBESIDAD INFANTIL

Variaciones estructurales
>1 Kb: CNVs
Segmentos duplicados
Inversiones, traslocaciones,
eliminaciones
Variantes en el número de copias (CNV)
Estivill and Armengol, 2007

Conclusiones/interpretación:
Poseer mayor número de copias del gen le
confiere protección contra la obesidad.
La amilasa salival inicia la digestión de
carbohidratos, los cuales son altamente
consumidos en la alimentación de los
mexicanos.

Unidad de Investigación Médica en BioquímicaAm J Hum Genet. 1962 December; 14(4): 363–375.

UIMB, Hospital de Especialidades
Dr. Adán Valladares-Salgado
Dra. Aurora Mejía
Quim. Araceli Méndez
Pasante Miriam Soon
Pasante Víctor Morales Pérez
Dr. Dagoberto Esparza
Dr. Alan Valverde
Aux. Alfonso Alcántara
M. en C. Martha Sánchez
M. en C. Jorge Gutiérrez
Dr. Jaime Gómez Zamudio
Dr. Fernando Suárez
Sec. Carmen Núñez Reynoso
Dr. José de Jesús Peralta Romero
Dr. Martín Valdez
Dr. Diego Fascio Correa
Dr. Ramón Gómez
Dra. Ilce Ramírez
Dr. Alberto Méndez
M, en C Laura Martínez
Prestaciones Económicas y
Sociales
Dr. Roberto Karam Araujo
Instituto Nacional de Salud Pública
Dra. Ana Isabel Burguete García
MC. Bárbara Ixchel Estrada
Dr. Vicente Madrid Marina
Dra. Marcia Galván Portillo
U. de Toronto, Canada
Dr. Esteban Parra y alumnos de
posgrado
Instituto Pasteur, Francia
Dr. Philippe Froguel
Dra. Amelie Bonafont
FUNDACIÓN IMSS
Dr. Jesús Kumate Rodríguez
Presidente Ejecutivo
Lic. Patricia Guerra Menéndez
Secretaria Ejecutiva
Broad Institute, USA
Dr. David Altshuler
Dr. José Florez
Hospital Infantil de México, FG.
Dr. Samuel Flores
Dr. Miguel Klunder-Klunder
McMaster University, Canada
Dr. David Meyre y Alumnos
Centro Médico SXXI, IMSS
Dr. Niels Wacher Rodarte
Jefe, UIM Epidemiología
Dra. Rita Gómez Díaz
Universidad de Oxford, UK
Dr. Andrew Morris
Dr. Mark McCarthy
U. de Texas y la U. de Chicago,
USA
Dra. Nancy Cox
Dra. Jennifer Below
Autoridades del IMSS
Dr. José Antonio González A.
Dr. Javier Dávila
Dr. German Fajardo Dolci
Dr. Fabio Salamanca Gómez
University of Gothenburg, Sweden
Fredrik Bäckhed, PhD, Director
CINESTAV
Dr. Jaime García Mena

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