1. Infezioni difficili:
batteri ESKAPE
Dr. Dino Sgarabotto
Malattie Infettive e Tropicali
Azienda Ospedaliera di Padova

2. Gli antibiotici
• La scoperta degli antibiotici iniziata con la
penicillina ha ridotto la morbilità e la mortalità
delle malattie infettive
• L’uso generalizzato degli antibiotici ha
determinato l’emergenza di patogeni resistenti
(MDR) e la necessità ricorrente di avere nuovi
antibiotici
• La selezione genetica di patogeni resistenti agli
antibiotici avviene in continuazione e risponde
alla teoria di Darwin applicata al mondo
microscopico

4. I batteri ESKAPE
• Secondo i CDC, i sei patogeni a cui si riferisce
la sigla ESKAPE costituiscono i 2/3 di tutti i
patogeni responsabili delle infezioni
nosocomiali
• La sigla ESKAPE è stata coniata per indicare i
patogeni che sfuggono (“scappano”)
all’efficacia degli antibiotici e cioè sono
resistenti agli antibiotici disponibili fino al
2000

5. ESKAPE
• Enterococcus faecium
• Staphylococcus aureus
• Klebsiella species
• Acinetobacter baumannii
• Pseudomonas aeruginosa
• Enterobacter species

6. Non ci sono nuovi farmaci
• Alcune molecole nuove contro i cocchi Gram
positivi sono disponibili
• Mancano soprattutto nuovi farmaci contro i
bastoncelli Gram negativi
• Intanto i batteri multiresistenti (MDR) si
globalizzano (MRSA, Klebsiella KPC,
Clostridium NAP1)

7. Enterococcus faecium
• L’Enterococcus faecalis resta sensibile
all’ampicillina, mentre l’Enterococcus faecium è
resistente a tutte le betalattamine
• Tutti gli enterococchi sono resistenti
costituzionalmente alle cefalosporine
• L’Enterococcus faecium di solito è sensibile ai
glicopeptidi che possono essere associati agli
aminoglicosidi
• Da 10 anni è presente un Enterococcus faecium
resistente alla Vancomicina chiamato VRE

8. Distribuzione VRE in Europa

9. VRE
• Resistenti non solo all’ampicillina ma anche ai
carbapenemici e alla vancomicina
• Sono poco virulenti, di non è necessario
trattarli nelle infezioni miste endoaddominali
• Vanno sempre trattati se isolati dal sangue
specie se catetere CVC correlati
• Si utilizza linezolid, tigecyclina e daptomicina,
ma questi antibiotici non sono stati studiati
bene su VRE

10. I nuovi antibiotici contro VRE
• Synercid (quinopristina/dalfopristina:
associazione di due streptogranine) poco usata e
molto costosa, battericida
• Linezolid: batteriostatico, occasionalmente
piastrinopenia dopo 10-14 giorni, emergenza di
isolati resistenti
• Daptomicina (lipopeptide): battericida,
occasionalmente aumento del CPK fino alla
miopatia
• Tigecyclina: batteriostatica ma attiva anche
contro le enterobatteriacee

11. MRSA
• CA-MRSA riscontrata in piccoli cluster fra
atleti, militari e bambini
• MRSA un problema caratteristico dei grossi
ospedali ma anche delle case di riposo con
ospiti non autosufficienti
• È un problema non recente per cui l’industria
farmaceutica ha proposto una serie di nuovi
farmaci specificatamente studiati per l’MRSA

13. Problemi terapeutici con MRSA
• Oltre il 50% degli stafilococchi isolati in ospedale
sono MRSA e non MSSA
• MIC per la Vanco in aumento e cioè pur restando
sensibili ai glicopeptidi le MIC non sono più < 0,5
ug/ml, ma bensì <1.0 o 2.0 ug/ml
• Vanco con MIC > 1.0 significa che si tratta di
hVISA e la vancomicina non è più battericida ma
semplicemente batteriostatica
• Daptomicina nelle batteriemie; Linezolid nelle
polmoniti; altre opzioni sono il Bactrim nel 90%
dei casi e talora la clindamicina nel 50%

14. Batteriemie CVC correlate da
Stafilococchi coagulasi negativi
• Oltre il 50% con MIC per Vanco > 2.0
• Le infezioni del CVC sono dovute oltre il 50% a
Stafilocochi coagulasi negativi (St. epidermidis,
hominis, haemoliticus, capitis, warneri,
saprophyticus, lugdunensis)
• Nella terapia empirica delle batteriemie CVC
correlate si sta abbandonando la Vanco per la
Daptomicina e poi con l’esito dell’antibiogramma
se pssibile de-escalation a Vanco o a cefalozolina
o oxacillina.

15. Klebsiella ed Escherichia
• Klebsiella pneumoniae ed Escherichia coli
possono causare infezioni urinarie, biliari, gastro-intestinali
o celluliti post-traumatiche ove ci sia
necrosi dei tessuti
• Oltre il 20% delle infezioni in ospedale sono
dovute a questi patogeni
• Progressiva resistenza agli antibiotici: Klebsiella
costituzionalmente resistente all’ampicillina,
mentre oltre il 50% delle Escherichie lo sono
diventate; resistenza a chinolonici e
cotrimoxazolo

16. ESBL in Klebsiella ed Escherichia
• ESBL significa resistenza estesa a tutte le
betalattamine (cefalo di 2°, 3° e 4°
generazione) con l’eccezione dei
carbapenemici (meropenem, imipenem) e
delle cefamicine (cefotetan/cefoxitin)
• Oltre il 10% sono ESBL positive e dunque
resistenti alle cefalosporine di 3° generazione
• Tutte sensibili alla Tigecyclina

17. Escherichia coli
ESBL
Klebsiella
pneumoniae
ESBL

19. KPC
• Klebsiella pneumoniae resistente anche alle
cefomicine e ai carbapenemici
• Imipenem/meropenem con MIC > 16 ug/ml cioè
resistenti borderline superabile utilizzando dosi il
doppio di quelle standard
• Ertapenem sempre resistenti
• Suscettibile a Colistina, Tigecyclina, Gentamicina e
talora al Bactrim
• Facile diffusione all’interno dell’ospedale se non si
individuano i portatori e si prendono precauzioni
da contatto (PPE: Personal Protective Equipment) e
isolamento spaziale

20. KPC

21. KPC New Dehli: casi di importazione

22. KPC New Dehli: casi autoctoni

23. Acinetobacter baumannii
• Di solito si vede nei centri ustioni ed in alcune
rianimazioni
• Ora si trova spesso nei grandi ospedali ed in
alcune case di riposo per non autosufficienti
(specie se ci sono stati vegetativi)
• Progressiva multiresistenza
• I primi casi di Acineto MDR risalgono agli anni
90 su militari con ferite infette rimpatriati
dall’Iraq e dall’Afganistan

24. Acineto MDR
• Simile a KPC come resistenza agli antibiotici a
un po’ meno patogeno
• Meropenem a dosi doppie delle standard,
associate a Colimicina e Tigecyclina

25. Pseudomonas aeruginosa
• È il patogeno multiresistente più
comunenemente incontrato
• Patogenicità ridotta eccetto negli ustionati,
negli stati vegetativi o simili delle lunodegenze
• Negli immunodepressi (oncoematologici, HIV,
trapiantati, reumatologici molto
immunosoppressi
• Traumatizzati della strada con esposizione
all’acqua dolce e al fango

26. Definizione delle resistenze:
MDR, XDR, PDR
MDR: resistenza a 1 o più antibiotici di almeno 3 categorie diverse
XDR: resistenza a 1 o più antibiotici di tutte eccetto 2 categorie diverse
PDR: resistenza a tutti gli antibiotici listati

27. Pseudomonas PDR
• È frequente (8-10%) nei pazienti con fibrosi
cistica in fase avanzata
• Nei tracheostomizzati e nei portatori di
catetere vescicale a dimora se vengono
sottoposti a frequenti cicli di antibiotici

28. Esempi di resistenza dello
Pseudomonas

29. Enterobacter cloacae
• Può essere ESBL: attivi solo i carbapenemici
• Può essere AMP-C: resistente alle cefalo di 2°
e 3° generazione, ma attive quelle di 4° 
cefepime ed ovviamente i carbapenemici
• Tigecyclina efficace, ma per le infeziuoni
urinarie la dose va raddoppiata perché
l’escrezione è epatica e non renale
• Resistente ai chinolonici, Bactrim e talora
anche aminoglicosidi

31. Bibliografia
• Rice LB. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial
pathogens: no ESKAPE. J. Infect. Dis. 197(8), 1079–1081 (2008).* The first paper to
define the ESKAPE pathogens and emphasize their importance to antimicrobial
chemotherapy.
• Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update
from the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis. 48(1), 1–12 (2009).
• Queenan AM, Bush K. Carbapenemases: the versatile β-lactamases. Clin. Microbiol.
Rev. 20(3), 440–58, table of contents (2007).
• Strahilevitz J, Jacoby GA, Hooper DC, Robicsek A. Plasmid-mediated quinolone
resistance: a multifaceted threat.Clin. Microbiol. Rev. 22(4), 664–689 (2009).
• Khachatourians GG. Agricultural use of antibiotics and the evolution and transfer of
antibiotic-resistant bacteria.CMAJ 159(9), 1129–1136 (1998).
• Ercsey-Ravasz M, Toroczkai Z, Lakner Z, Baranyi J. Complexity of the international
agro-food trade network and its impact on food safety. PLoS ONE 7(5), e37810 (2012).
• Lewis K. Antibiotics: Recover the lost art of drug discovery. Nature 485(7399), 439–
440 (2012).
• Allegranzi B, Bagheri Nejad S, Combescure C et al. Burden of endemic health-care-associated
infection in developing countries: systematic review and meta-analysis.
Lancet 377(9761), 228–241 (2011).

32. • Fontana C, Favaro M, Minelli S et al. Acinetobacter baumannii in intensive care unit: a novel
system to study clonal relationship among the isolates. BMC Infect. Dis. 8, 79 (2008).
• Livermore DM, Hope R, Brick G, LillieM, Reynolds R. Non-susceptibility trends
among Pseudomonas aeruginosaand other non-fermentative Gram-negative bacteria from
bacteraemias in the UK and Ireland, 2001–06. J. Antimicrob. Chemother. 62, ii55–ii63 (2008).
• Bonten MJ, Hayden MK, Nathan C et al. Epidemiology of colonisation of patients and
environment with vancomycin-resistant enterococci. Lancet 348(9042), 1615–1619 (1996).
• Uttley AH, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin-resistant enterococci. Lancet 1(8575–
6), 57–58 (1988).
• Chambers HF, Deleo FR. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat.
Rev. Microbiol.7(9), 629–641 (2009). ** An in-depth and revealing review of the global
dissemination of resistance determinants among Staphylococcus aureus.
• Bush K. Alarming β-lactamase-mediated resistance in multidrug-resistant
Enterobacteriaceae. Curr. Opin. Microbiol. 13(5), 558–564 (2010).
• Kumarasamy KK, Toleman MA, Walsh TR et al. Emergence of a new antibiotic resistance
mechanism in India, Pakistan, and the UK: a molecular, biological, and epidemiological
study. Lancet Infect. Dis. 10(9), 597–602 (2010).
• Kochar S, Sheard T, Sharma R et al. Success of an infection control program to reduce the
spread of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Infect. Control Hosp. Epidemiol. 30(5),
447–452 (2009).
• Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum
β-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and
meta-analysis. J. Antimicrob. Chemother.60(5), 913–920 (2007).
• Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa:
our worst nightmare?Clin. Infect. Dis. 34(5), 634–640 (2002).