Senescência e longevidade

Ecologia de Populações

Senescência e
Longevidade
Prof. Dr. Harold Gordon Fowler
popecologia@hotmail.com

Envelhecimento!?
ao diabo com isto....
Mefistófeles e Fausto,
na versão de C. Marlowe.

... em biologia, conjunto de modificações
inevitáveis e irreversíveis, que acontecem
num organismo com o passar do tempo e
que finalmente conduzem à morte.

Por que os organismos
envelhecem e morrem?
A senesencia e um declínio na vida tardia
da fertilidade e probabilidade de
reproduzir de um indivíduo.
Mesmo padrão encontrado em muitos
organismos.

Senescência é ama queda de
função com a idade
A senescência é uma queda inevitável de função
fisiológica com a idade.
Muitas funções deterioram:
– A maioria dos indicadores fisiológicos (como, por
exemplo, a condução nervosa e função dos rins)
– O sistema imune e outros mecanismos de reparo

Outros processos produzem uma maior
mortalidade:

– Incidência de tumores e doenças cardiovasculares

5

Por que ocorre a
senescência?
A senescência pode ser o desgaste inevitável do
indivíduo, o acumulo de defeitos moleculares:
– A radiação ionizante e formas reativas de oxigênio
quebram as ligações químicas
– As macromoléculas sofrem de ligações cruzadas
– DNA acumula mutações

Assim o corpo é como um automóvel, que
eventualmente sofre desgaste e precisa ser
descartado.
6

Por que o envelhecimento
varia?

Todas as espécies não demonstram a
mesma taxa de senescência, sugerindo
que o envelhecimento pode ser sujeito a
seleção natural:
– As espécies com longevidades
inerentemente menores poderiam
experimentar uma seleção mais fraca por
os mecanismos que estendem a vida
– P reparo e a manutenção são caros; o
investimento nesses processos reduz o
investimento na fecundidade atual

7

Muitos insetos têm
longevidades curtas. O
adulto de Ephemoptera
pode viver por poucas
horas.

As plantas anuais têm
uma longevidade de
menos de um ano.

As tartarugas dos
Galapagos vivem um mínimo
de 150 anos, e talvez até
200 anos. Assim, algumas
dessas tartarugas foram
crianças durante a visita de
Darwin.

Acipenser
oxyrinchus pode
viver por 150
anos.

Na floresta nacional
de Inyo na
Califórnia vive o ser
vivo mais velho do
mundo, um pinheiro
de 4,728 anos.

Como evolve a longevidade?

Evolução de envelhecimento
em gambás
Devemos esperar que populações com
taxas baixas de mortalidade, devido a
fatores como predação, demonstrar uma
evolução de Senescencia tardia.
Sob essas condições, as mutações que
causam a Senescencia têm maior
probabilidade se expressar porque os
indivíduos vivem mais tempo e assim
correm maiores pressões seletivos.

em gambás
Austad (1993) pesquisou duas populações
de gambás, uma no ‘continente’ de
Geórgia e outra na ilha de Sapelo.
As gambás ‘continentais’ possuem taxas
elevadas de mortalidade causadas por
predadores (>50% de todas as mortes).
Nenhum predador mamífero existe na
Ilha de Sapelo.

em gambás
Austad acompanhou as historias vitais de
gambás nos dois lados.
As populações insulares envelheceram
mais lentamente do que as populações do
continente a base de várias parâmetros
incluindo a taxa de sobrevivência, a
reprodução, e a fisiologia do tecido
conetivo.

Ln (proporção de sobreviventes)

em gambás
Continente
Fig 12.14

Idade (meses)

Ilha

Massa total da ninhada (g)

Continente

Primeiro ano
Segundo ano

Ilha

Primeiro ano

Segundo ano

Idade da ninhada (dias)

Ln (tempo para quebrar
Fibras em minutos)

Continente

Ilha

Idade (Meses)

Sobrevivência específica
a idade

Sobrevivência
acumulada

Idade

Mortalidade
específica a idade
Proles produzidas por cada
indivíduo que sobrevive

Proporção de Sobreviventes

Um organismo que não
envelheça

Idade

Proporção de Proles
Produzidas

Um organismo sem
senescencia

Evolução da senesencia numa
população hipotética.
Uma população tem uma probabilidade
anual de sobrevivência de 0.8 (morte por
acidente, predação, doença ou outra
causa). A população declina
exponencialmente no tempo.
Os indivíduos com o genótipo silvestre se
maduram a idade de 3 e morrem a idade
de 16 (se não mortos). Cada indivíduo
tem uma prole por ano.
O sucesso reprodutiva durante a vida da
população é 2.419.

Evolução da senesencia numa

12.9a

Sobrevivência

Porcentagem SR dos
SR esperado Taxa anual de sobrevivência
Que sobrevive sobreviventes Dos indivíduos = 0,08
Idade

Idade

SR esperado durante a vida =

Porcentagem
que sobrevive
SR dos
sobreviventes
SR esperado
Dos indivíduos

Evolução da senesência numa
Ocorre uma nova mutação que causa a
morte a idade de 14. o resto da historia
de vida não muda.
O sucesso reprodutivo esperado durante a
vida é reduzido a 2.34 proles, uma queda
pequena e 96% do sucesso reprodutivo
durante a vida da forma silvestre.
Poucos indivíduos vivem além da idade de
14 na forma silvestre.


12.9a

Sobrevivência

Porcentagem SR dos
SR esperado Taxa anual de sobrevivência
Que sobrevive sobreviventes Dos indivíduos = 0,08
Idade

Idade

SR esperado durante a vida =

Porcentagem
que sobrevive
SR dos
sobreviventes
SR esperado
Dos indivíduos

Em geral as mutações que causam uma
morte tardia na vida natural sofrearam
somente uma seleção fraca.
Uma mutação que causa a morte a uma
idade cedo sofreará uma seleção forte
contra.
Essas mutações podem ser retidas na
população pela balance entre mutações e
seleção.

Um exemplo de um tipo de mutação que pode
causar a morte somente tarde na vida possa
ser uma que causa as células não se reparam
como devem.
Por exemplo no Homem uma mutação de erro de
reparo de DNA causa uma forma de câncer de
colo. A idade média da diagnose é 48 anos
(varia de 17 a 92) ou seja bem depois da
começo da reprodução.

Em a população hipotética uma segunda mutação
ocorre que causa a reprodução começar a
idade de 2 anos e a morte a idade de 10 anos.
Por isso, existe uma troca entre a idade da
primeira reprodução e a longevidade.
O sucesso reprodutivo vital esperado dos
indivíduos com a mutação é 2,66, o que é 1,1
vezes o sucesso reprodutivo do tipo silvestre.

A maioria dos indivíduos desfrutam dos
benefícios da reprodução precoce, mas alguns
pagam o custo da morte precoce.
O alelo mutante dissemina rapidamente.
Um gene que causa menos energia ser investida
ao reparo de feridas celulares e mais energia
investida na reprodução seria ótimo para esse
tipo de mutante. Vários mutantes desse tipo
foram identificados em nematoides e moscas
de fruta.

Senescência – o timing do envelhecimento e
morte
Por que os organismos precisam morrer?
O timing da morte evoluiu?
Por que alguns organismos vivem mais do que
outros?
Pesquisas recentes sugerem que a longevidade
tem base genética.

Senesência
Se a senesência reduz o sucesso
reprodutivo devemos esperar que seria
sujeito a seleção natural.

A senescencia não é somente envelhecer,
mas a senescencia é a degradação a
fracasso: ficando doente, fraco ou morte
O envelhecimento saudável' é um oximoro
como uma morte saudável ou um doença
saudável
Termos mais precisos do que o
‘envelhecimento saudável' seriam o
envelhecimento retardada, ou
envelhecimento não detectável
(senescencia)

O Limite de Hayflick
Leonard Hayflick

Antes de1961: “Toda célula metazoa é
potencial imortal.”

Hayflick e Moorhead (1961)
•Isolaram células de tecidos humanos (fibroblastos), cultivaram
com média de nutrientes
•As células dividem e formam uma camada confluente
•Descartaram a metade das células, e deixaram a outra metade
crescer até a confluência = uma passagem
•Continuaram a passagem das células
•A replicação das células desacelera e pára após 50 ± 10
passagens: as células alcançaram o limite de Hayflick e passam
por a senescencia replicativa

A senescencia replicativa causa o envelhecimento?

Longevidade humana máxima

Girasois, Vincent van Gogh, 1888

Mme Jeanne Calment,
morreu 1998, idade 122

O que é a Senescência?
Queda da performance
fisiológica ou saúde relacionada
a idade
Queda da fertilidade e aumento
da mortalidade relacionada a
idade

O que é a Senescência?
Teorias Mecânicas

Senescência
Teorias
Evolutivas

Organismos modelos
Genética da longevidade

: “O declínio dos componentes de aptidão de um indivíduo
com o aumento de idade, devido a degradação
interna”
Michael Rose

Evolução da Longevidade e
a Senescencia

Precisamos distinguir entre:

– Senescencia/envelhecimento: degeneração
fisiológica e morte com o tempo
– Mortalidade extrínseca: morte resultante
da predação, doença, e outros.

Com todo igual, o envelhecimento deve ser
modulado pela seleção natural

Apoio da Teoria Geral da
Senescencia
Os organismos passam senescencia
porque a força da seleção natural
decai com a idade
Alguns fatores podem desacelerar a
taxa pela qual a força da seleção
muda com a idade:
Taxas baixas de mortalidade adulta
Reprodução retardada
Aumento de fecundidade com idade
(tamanho)

Por que a Senescencia
Interessa aos Ecólogos?
O envelhecimento é aparentemente mal
adaptativo. Se um corpo humano pode
se manter para 50 a 60 anos, por que
não para 100 anos ou mais?
Diversidade grande de longevidade e
padrões de envelhecimento.

Perguntas acerca a Senescência
Biologia Comparativa: Como a Senescência e a
longevidade variam entre as espécies? Existem
organismos que não
envelhecem?
Longevidade máxima em mamíferos

3 anos

59 anos

Pinus longaeva ~5000 anos

110 anos

Urticina felina sem envelhecimento

177 anos

30 anos

25 anos
140 anos

6 anos
50 anos

Genética: A senescência e a longevidade são controladas
pela genoma? Como?
Organismos modelos: A senescência pode ser retardada e
a longevidade aumentada?
Caenorhabditis
elegans

Drosophila
melanogaster

Mus musculus

% Sobrevivência

????
100
50

0

15

30

45

Tempo (dias)

60

0

25

50

75

100

Tempo (dias)

0

12

24

36

Tempo (dias)

Genótipo Longevidade média



+/+
daf-2/daf-2

+/+
~44 dias
chico/chico ~65 dias

+/+~
Igf1r+/-

~16 dias
~35 dias

18.7 meses
~24.9 meses

Mutantes de Longevidade
Michael Klass (1983): Primeiras pesquisas para procurar
mutantes de longevidade maior
Tom Johnson (1988): a mutação idade-1(hx546)
resulta num aumento de 65% da longevidade
110% aumento da longevidade máxima
Fica jovem por mais tempo
Cynthia Kenyon (1993): Mutações em daf-2
aumentam muito a longevidade
Cynthia
Kenyon

Tom Johnson

Biologia molecular/ bioquímica: Qual é a base da
longevidade?
Biologia celular: Como a
senescência celular contribua
???
ao envelhecimento e câncer?
Como os telomeros são
importantes?
Gerontologia: Como o
envelhecimento resulta em
doenças relacionadas a idade?
Imunologia: Por que o sistema
imune não funciona com o
envelhecimento? Qual é seu
impacto em idades avançadas?

9) Quais são as possibilidades para lidar com o
envelhecimento?
10) Quais devem ser as metas da pesquisa sobre o
envelhecimento? A senescencia é uma doença?

Isso pode acontecer
simplesmente pelo
aumento simples dos
níveis da redundância
inicial (ou seja, os
números iniciais de
células).

Log (risco da morte)

Evolução na Direção da Mortalidade
Baixa a Idades Menores

Idade

O que deve explicar a
Teoria da Senescência?
Por que as espécies degeneram com a idade?
A Lei da Mortalidade de Gompertz
A Desaceleração da Mortalidade e sua
Constancia em idades avançadas
A Lei da Compensação da Mortalidade

Hipóteses da senesência
As hipóteses principais que explicam por
que o envelhecimento persiste:
Teoria da taxa de viver
Teoria da troca evolutiva
Teoria do acumulo de mutações.

Hipótese da “taxa de viver”
Hipótese da taxa de viver:
- No tempo, as células se
dividem e ocorre o
metabolismo
- Efeito acumulativo de
danos as células causa a
senescência.
Previsões dessa hipótese:
1. Taxa da senescência
deve ter correlação com a
taxa metabólica
2. A seleção reduziu a
senescência ao mínimo
possível

Hipótese da Taxa de Viver
Essa hipótese sugere que o envelhecimento é
causado pelo acumulo de danos celulares
provenientes do acumulo de toxinas e erros
durante a replicação, transcrição e translação
do.
A hipótese afirma que os organismos já
chegaram o limite de reparo biológico e não
existe maior variação para mecanismos de
reparo melhorado.

Hipótese formula duas previsões:
Número 1. Os danos as células e tecidos
causados pelo metabolismo implica que a
taxa metabólica deve ter correlação
com a taxa de envelhecimento.
Número 2. As espécies não devem ser
capazes de evolver longevidades
maiores.

Austad e Fisher (1991) testaram a previsão
número 1.
Eles calcularam a quantidade de energia gasta
por grama de tecido durante a vida para 164
espécies de mamíferos. A teoria prevê que a
taxa deve ser similar entre os grupos.
Eles registraram uma amplitude de 39
kcal/g/vida para ratos á 1,102 kcal/g/vida
para morcegos.

Gasto energético vital (Kcal/g)

Artiodactyla
Carnivora
Chiropetra
Edentata
Hydracoidea

Fig 12.5

Insetovofava
Langomorpha
Macroscelidea
Marsupalia
Monotremata
Primata
Rodentia
Scandentia
Tubulidentata

Os morcegos têm taxas similares a outros
mamíferos mas com longevidades quase
três vezes maiores.
Esses padrões não se ajustam as previsões
da hipótese da taxa de viver.

Luckinbill et al. (1984) testaram a previsão
número 2 ao selecionar artificialmente para a
longevidade de moscas de fruta.
As linhagens nas quais a reprodução tardia foi
selecionada demonstraram uma longevidade
muito maior após 13 gerações. A longevidade
média aumentou de 35 à 60 dias.

Reprodução tarde
Reprodução cedo
Longevidade média (dias)


Fig 12.6

Gerações

Os resultados desses testes não apoiam a
hipótese da taxa de viver.

1. Taxa da senescencia deve ter correlação com a taxa metabólica
O gasto de energia por grama (kcal/g) durante da vida de todo
organismo deve ser quase igual
- Muita variação entre as ordens de mamíferos
- Marsupiais têm taxas metabólicas menores do que os
placentais do mesmo tamanho e longevidade menor

Austad e Fischer, J. Geron, (1991) 46:B47-53


2. Seleção no passado reduziu a senescência ao mínimo possível

% sobreviventes

A seleção artificial para mudar a longevidade deve ser fraca
(pouca variação) - Seleção para a fertilidade feminina retardada
(Luckinbill et al, 1984)
Antes
Depois
100
80
60
40
20

20

40

60

80

100

Idade,
Dias
25C

“…a duração da vida varia inversamente com a taxa de gasto de
energia … a longevidade depende da taxa de viver” (Pearl,
1928)
Loeb e Northrop (1916, 1917): aumento da temperatura reduz a
longevidade de Drosophila

30˚C

27˚C

21˚C

18˚C

Efeito da temperatura
sobre a longevidade de
Drosophila

Raymond Pearl

Coeficiente relacionando longevidade a temperatura ambiental =
2-3, como em reações químicas


Efeito da temperatura
sobre a taxa metabólica e
longevidade de Drosophila

Miquel et al
1976

Consumo de oxigênio durante a vida constante . A potencial energético
durante a vida é constante.

Previsões da hipótese da “taxa de viver”:
1. Taxa da senescência deve ter correlação
com a taxa metabólica
Sem apoio
2. A seleção reduziu a senescência ao mínimo
possível
Sem apoio

Uma explicação não evolutiva do
envelhecimento

Hipótese I:

o envelhecimento é um produto secundário do acumulo de
danos nas células e tecidos- “taxa de viver” ou “desgaste das partes”

•Previsão:

– Dano é um produto
secundário do metabolismo e
o envelhecimento e as taxas
metabólicas devem ter
correlações negativas
–A capacidade de substituir
ou concertar foi
maximizada pela seleção as espécies tem restrições
de evoluir longevidades
maiores

Nenhuma evidencia a níveis taxonômicos amplosmarsupiais tem taxas metabólicas menores do que
mamíferos com placentas de tamanhos iguais, mas
com longevidades menores

Seleção para
longevidades
maiores em moscas
(2x em 13
gerações)contradiz a
hipótese da taxa
de viver

Observações Empíricas Adicionais:
Muitas mudanças de idade podem ser
explicadas pelos efeitos acumulados de
perdas de células no tempo

Inflamação aterosclerótica - desgaste das
células de progenitor responsáveis para o
reparo de artérias (Goldschmidt-Clermont,
2003; Libby, 2003; Rauscher et al., 2003).
Queda da função cardíaca – fracasso de células
troncas cardíacas para substituir as miocitas
que morrem (Capogrossi, 2004).
Incontinência – perda de células do músculo
estirado no rabdospinctor (Strasser et al.,
2000).

O nematóide C. elegans
experimenta perda de
músculos
Sarcomeros dos músculos da cavidade
corporal
idade 4 dias.

idade 18 dias

Herndon et al. 2002.
Stochastic and genetic
factors influence tissuespecific decline in ageing
C. elegans. Nature 419,
808 - 814.
“…muitos tipos adicionais
de células (como a
hipoderme e intestinais) …
exibem degradação com a
idade.”

Hipótese Evolutiva do
Envelhecimento

Se a seleção natural pode produzir
longevidades maiores, por que não
ocorra?

Sob a hipótese evolutiva do
envelhecimento, os organismos
envelhecem porque o corpo se sujeita a
danos celulares e de tecidos.

Hipótese Evolutiva do
Envelhecimento

Fracasso no reparo pode ser causado por
(i) acumulo de mutações deletérias ou
(ii) trocas entre reparo e reprodução.

Teoria dos radicais livres
Denham Harman (1956)

“Um radical livre é qualquer espécie capaz de uma existência
independente (por isso ‘livre’) que contêm um ou mais elétrons
sem par”
Barry Halliwell e John Gutteridge

.Y + e -> Y
.+
-

X -> e + X

O2 + e -> O2
-

.-

Super-oxido

Teoria dos Super-oxidos de Danos
Radicais
Não radicais
-----------------------------------------------------------------Super-oxido, O2.peróxido de hidrogênio, H2O2
Hidroxilo, OH.
Ácido hidrocloro, HOCl
Peroxilo, RO2.
Ozônio, O3
Aloxilo, RO.
Peroxinitrito, ONOOHidroperóxido, HO2.

---------------------------------------------------------------------------

Por que a maioria dos
organismos multicelulares
passam pela senescência?

A Seleção Natural é fraca
contra os alelos que causam
doenças ou disfunção a idades
maiores.

Menopausa
Do ponto de vista evolucionário,
a cessação da reprodução e morte
estão intimamente relacionados.
Um exemplo é a senescência
catastrófica do salmão do pacífico.

Assim, é um enigma a
existência de um longo
período de vida após a
cessação do período
reprodutivo: menopausa.

Menopausa
É muito difundida a idéia de que a menopausa seria
um produto dos avanços da civilização: o tempo de
vida da mulher ultrapassaria o estoque de óvulos .
Mas:

•existem citações antigas da ocorrência do fenômeno
•existência em outras espécies de mamíferos
Williams (1957): a

menopausa pode ter surgido como uma
adaptação a um ciclo de vida caracterizado por:
envelhecimento, um longo período de dependência
juvenil e problemas na gravidez e parto.

Menopausa
Modelo simples:

Cuidados maternais: se a mãe morre, todos os
filho(a)s menores que Amc morrerão
Risco reprodutivo: quando dá a luz, a fêmea tem
um risco = α Gd / T de não sobreviver;
α = fator predefinido (0.25)
Gd = número atual de doenças genéticas
Cessação da reprodução das fêmeas:
inicialmente

Am=32.

Am(filha) =

Am(mãe)± 1
Am(mãe)

com (1-Pm)/2

com Pm

Menopausa
Simulações
No = 1600
Nmax= 160000
M=2
R = 10
T=4
α = 0.25
Amc=5
Pm=0.5

Evolução temporal da
idade de cessação da
reprodução para a
população de fêmeas.
<Am> (acima), σm (abaixo)

Menopausa
Distribuição de idade de
menopausa:
círculos - Amc=5;
diamantes - Amc=0

Taxas de sobrevivência:
círculos (cheios: M;
abertos F) para Amc=5;
dimantes - Amc=0

Modelos genéticos da
evolução da senescência
Diversidade de idéias e teorias é útil e
estimula a ciência (a necessidade de
hipóteses alternativas!)
O envelhecimento é um fenômeno geral!
Evolução pela Seleção Natural (e a queda
da força da seleção natural com a idade) mão
se aplica a carros!

Longevidade Média (dias)

Experimentos da Seleção
Reprodução tardia
Reprodução cedo

Geração

(Luckinbill et al. 1980)

Tempo (dias)

(Partridge 1999)

Experimentos de Seleção
resultam em trocas entre a
longevidade e a fecundidade

(Partridge 1999)

Dois tipos de genes podem causar a
evolução da senescencia
Na reprodução, falhas podem ocorrer na duplicação
do DNA, gerando mutações. As mutações são,
geralmente, maléficas (deletérias).
As mutações que
provocam doenças
As doenças genéticas
que se expressarão
podem se expressar em
em idades avançadas
diferentes idades. Quanto
são fracamente
mais tarde aparecem, maior
selecionadas. Há um
será sua disseminação entre
acúmulo destas
a população:
mutações na
população. É este
o principal causador
do envelhecimento.

Síndrome de Hutchinson Gilford: cerca de 20 casos
Gilford
Fibrose cística: 1/3900 da população americana. Metade dos portadores
cística
morre antes dos 30 anos
Doença de Alzheimer: 1,5% da população americana. Surge por volta dos 60
Alzheimer
anos de idade.

Doença de Alzheimer
Síndrome de
Hutchinson Gilford

Fibrose cística

Os genes com efeitos deletérios que estão
confinados a idades maiores (evoluem de
forma neutra, de modo que alguns aumentam
bastante em freqüência.)
Os genes com efeitos benéficos a idade menor,
mas com efeitos pleiotropicos deletérios a
idades maiores (que aumentam em freqüência
devido a seleção positiva.)

Explicações Evolutivas da
Senescência
A longevidade de um organismo depende da balance da troca
entre a alocação para reparar e a alocação para reproduzir
Uma queda da mortalidade extrínseca pode favorecer um
aumento na alocação para reparar --> a senescencia
retardada (e vice versa)
Austad (1993) pesquisou populações de gambás no continente
(Carolina do Sul) e numa ilha (Ilha de Sapelo) isoladas
aproximadamente há 4500 anos

Ilha

(Austad 1993)
Idade (meses)
Ln (minutos para quebrar
fibras)

Ln (proporção de sobreviventes)

Continente

Continente
Ilha

Idade (meses)

Mutações que aumentam a
longevidade tem custos sobre a
aptidão
idae-1
daf-2
chico
InR
Geração

(Walker et al. 2002)

Charlesworth 1994, Evolution in Age-Structured Populations

Acumulo de Mutações: mutações com
efeitos completamente deletérios.
Efeitos confinados a idades maiores. E.g.
Doença de Huntington?
Pleiotropia Antagnista: genes com efeitos
benéficos cedo na vida, mas que são
deletérios a idades maiores. E.g., InR,
Methuselah, chico

Pleiotropia Antagonista apoiada em
estudos de seleção artificial e mutação
Acumulo de Mutações apoiada nos
estudos de genética quantitativa
Ambos os mecanismos contribuem

Senescência
Se a seleção pode produzir longevidades maiores, por que os
organismos não evoluem-nas?
Hipótese 2: Acumulo de mutações deletérias
Medawar (1946) – a seleção sobre genes que têm efeitos
negativos tardia na vida (“genes de senescencia”) é fraca
porque muitos indivíduos já morreram devido a causas
ambientais antes do que os genes demonstram seus
efeitos
A seleção é fraca sobre indivíduos velhos, então as mutações
com efeitos deletérios tardios na vida não são retiradas
pela seleção

Teoria do Acumulo de Mutações

Peter Medawar
Prêmio Nobel

Número vivo

Ainda numa população que não envelhece, a
morte ainda ocorre devido aos riscos
extrínsecos como doenças, predadores e
acidentes.

Idade

Número vivo

Teoria do Acumulo de Mutações
Mutações deletérias e recorrentes ocorrem
Poucos portadores sobrevivem para expressar
mutações da ação tardia
A força da seleção natural contra essas mutações
decai com a idade
Essas mutações podem atingir uma freqüência maior
sob um balance de mutação e seleção

Idade
Uma mutação de ação cedo, maioria
dos portadores ainda vivos, Força
forte da seleção natural

Uma mutação de ação tardia,
Poucos portadores ainda vivos,
Força fraca da seleção natural

Previsão da Teoria de Acumulo de
Mutações

A freqüência de genes deletérios e a
variação genética aumenta com a
idade

Variância de
Dominância

P<0.007

Idade (dias)

Depressão por Endogamia

Variância Aditiva

P<0.00001
P<0.0001

Idade (dias)

Longevidade média (dias)

Populações grandes

Moscas domesticas
permitidas de
reproduzir
somente a idades
jovens.

Populações pequenas
Fêmeas

Machos

As mutações que
atuam tarde na
vida serão neutras
e acumularão a
uma taxa de K=µ

Geração

(Reed e Bryant 2000)

Evidencias para
Acumulo de

a Hipótese de
Mutações

• A depressão por endogamia expõe
os alelos recessivos deletérios

• Se a hipótese de acumulo de
mutações é verdadeira, a
depressão por endogamia (redução
de aptidão devido a endogamia)
deve aumentar com a idade
(Hughes et al, 2002)
• Ou seja., há mais mutações que
afeitam os indivíduos a idades
avançadas

Previsões da teoria evolutiva da
senescência
Se a senescência ocorre porque os
alelos com efeitos deletérios
restritos a idades maiores estão
sob uma seleção fraca,
Então um aumento da seleção a
idades maiores aumentará a
longevidade e melhorar a
performance de idades maiores

Freqüências de Mutantes Espontâneos
Intestino delgado
Coração

Senescência
Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista
Williams (1957) - genes com dois efeitos
(pleiotropia)
Os genes da “senescência” podem ter vantagens
quando jovem mas tem desvantagens em idades
avançadas:

– Esses genes seriam favorecidas pela seleção porque
muitos indivíduos se beneficiaram de suas vantagens
quando jovens
– Mas poucos indivíduos sofrerão as desvantagens em
idades avançadas

Senescência
Doença de Huntington: uma doença genética,

neuro-degenerativa causada por uma mutação
dominante de penetração elevada.
1941 Haldane: por que a seleção natural não
retirou a mutação de Huntington da população?
Idade média do inicio da doença de Huntington é
35.5 anos.
Para a maior parte da historia evolutiva do Homem,
as pessoas não alcançaram essa idade.
A pressão seletiva para retirar a mutação de
Huntington é fraca

J.B.S. Haldane

Salto conceitual grande... o envelhecimento resulta
de uma mutação deletéria que se ativa a idade
avançada?

Previsões da teoria
evolutiva da senescência
Se a senescência ocorre
porque os alelos com
efeitos deletérios
restritos a idades
maiores estão sob uma
seleção fraca,
então um aumento da
seleção a idades maiores
aumentará a longevidade
e melhorar a
performance de idades
maiores

Senescência
Hipótese 3: Pleiotropia Antagonista
Genes que exibem pleiotropia antagonista:
– Gene de idade-1 em C. elegans

Nematóides com a mutação hx546 vivem mais, o alelo normal
de idade-1 aumenta cedo na reprodução com o sacrifício da
longevidade

– Gene Indy em Drosophila

Os mutantes Indy demonstram uma perda de função mas
vivem 2x mais do que os genótipos normais
Sob dietas restritas, os genótipos normais tem uma
fecundidade maior

Previsão da Teoria de Pleiotropia
Antagonista
“Troças” genéticas entre aptidão
cedo e tardia (correlações
genéticas negativas).
Mutações que aumentam a
longevidade tem efeitos deletérios
secundários

Pleiotropia Antagonista

Hipótese evolutiva: um experimento mental,
uma técnica teórica usada por Medawar

- Começamos com uma população de tubos de ensaio
- Eles são imortais (com exceção de acidentes)
- Envelhecem, mas não passam a senescência
- Reproduzem aleatoriamente para ocupar espaços abertos
criados pela mortalidade
- Tem a capacidade de reproduzir a qualquer idade
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver
idade
Quanto mais velho o tubo de ensaio, menor a probabilidade de sobreviver

E se os tubos de ensaio tinham genes?
Efeitos de um gene que mata a idade avançada?
- Nenhum efeito sobre a reprodução
- Efeito grande sobre a mortalidade
- Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por
acidentes

reprodução
% que ficam

Probabilidade
de sobreviver

idade

-Pouco efeito sobre a sobrevivência total, provavelmente já morto por
acidentes
-Aptidão de uma mutação nova?
reprodução
% que ficam

Probabilidade
de sobreviver

idade


acidentes
Aptidão de uma mutação nova
- Quase igual do que o alelo normal, mutação neutra (invisível a seleção)
reprodução
% que ficam

Probabilidade
de sobreviver

idade

Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem e a
mortalidade ao envelhecer?
- Pouco efeito sobre a reprodução, efeito grande sobre a sobrevivência
- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando está
vivo
acidente
-Aptidão da mutação nova?
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver

idade

Efeitos de um gene que aumenta a fecundidade quando jovem?
- Pouco efeito sobre a reprodução
- Nenhum efeito sobre a sobrevivência, provavelmente já morto por
acidente
- Efeito grande sobre a reprodução total porque aumenta quando vivo
Aptidão de uma mutação nova
- Melhor do que o alelo normal, mutação com vantagem
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver

idade

vivo
acidente
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver

idade


vivo
acidente
-Aptidão da mutação nova?
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver

idade


vivo
acidente
-Aptidão da mutação nova
- Melhor do que um alelo normal, vantagem da mutação
reprodução
% que ficam
Probabilidade
de sobreviver

idade


George Williams

•Se existem mutações benéficas quando
jovem, mas a um custo de uma taxa maior de
senescencia
Mais indivíduos sobreviverão para expressar
o benefício cedo do que sobreviverão para
sofrer a taxa maior de senescencia
•Mutações desse tipo serão incorporadas
pela seleção natural

A senescencia evolui como um resultado secundário da
seleção natural que favorece as mutações que resultam
num beneficio quando jovem

Pleiotropia: quando um gene tem funções múltiplas
Pleiotropia Antagonista. Quando um gene tem funções múltiplas que
se opõem em termos de aptidão.
Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos
Alelos de Pleiotropia antagonista que tem vantagens quando jovens
mais são deletérios a idades maiores, tem uma vantagem clara
Esperamos que a evolução fixa uma serie desses genes.
Isso é uma conseqüência inevitável dos genes com mutações e pelo
fato de que nada dura para sempre

A senescência é inevitável devido a evolução

Existem evidencias para a ocorrência de esses genes
hipotéticos?
A doença genética de Huntington (dominante e p=0.00007) causada
por mutações que resultam em versões compridas do gene de
Huntington (HTT)
Ruim:

Causa a destruição dos neurônios no neostriatum (região do
cérebro associada com o controle motor e cognição) que
começa ao redor da idade de 40. A pessoa sofre efeitos
físicos e mentais severos até a morte, geralmente 15 a 20
anos mais tarde.

Bom:

Risco menor de câncer

Os indivíduos com a doença de Huntington têm 1,24 vezes o
número de filhos do que as pessoas normais

Limites a Complexidade Biológica:
Aumento da Pleiotropia Antagônica
no Desenvolvimento

Pleiotropia Antagônica:

“Trabalhando contra, com várias (pleio) mudanças (tropos)”

No envelhecimento:
Os genes benéficos na infância são deletérios ao
madurar (como, testosterona).
No desenvolvimento:
Os genes úteis para um propósito pode ter
efeitos negativos globais se ocorrem
mudanças.
Os organismos mais complexos têm mais
pleiotropia antagônica.

Os Limites do Controle de Descendente: Genes de
Crescimento e a Pleiotropia Antagônica
Insere um promotor para um gene de hormônio de
crescimento em:
Um sapo e sai um sapo maior
Um camundongo e sai um camundongo maior com
crescimento desregulado, incluindo câncer
Um porco e sai um porco do mesmo tamanho com
acromegalia e artrite.

Xenopus laevis

Mus musculus

Sus domesticus

Os organismos mais complexos têm mais capacidades
evolutivas mas menos capacidades de diferenciação
pelo desenvolvimento.

Por que morremos?
Hipótese

Previsão da
taxa de viver

h

Previsão
evolutiva

Taxa Metabólica

Menor para
longevidade maior

Sem relação

Seleção para uma
Longevidade maior

Difícil ou
impossível

Deve ser
eficaz

Nossa historia evolutiva inclui a fixação
de vários genes de pleiotropia antagonista.
Implicação: não existe uma cura fácil única para a senescencia
porque as causas são numerosas (e existem muitas trocas com outros
aspectos da saúde).

Por que morremos? Pleiotropia Antagonista
Pleiotropia: quando um gene tem várias funções
Pleiotropia antagonista. quando um gene tem funções múltipas que se
opõem em termos de aptidão.
Mas a seleção é mais fraca em indivíduos mais velhos
Os alelos de pleiotropia antagonista que têm vantagens quando o
indivíduo é jovem podem ser deletérios nas idades avançadas mas
ainda assim tem uma vantagem brutal
Esperamos que a evolução acerta um número grande desses genes.
Isso é uma conseqüência inevitável de genes com mutações e o fato
de que nada resiste a destruição
A senescência é inevitável devido a evolução

O envelhecimento é um
fenômeno geral!

Reprodução e Aptidão
Numa população estruturada por idade, a
taxa de aumento (aptidão) de um
genótipo é representado por r. Isso é
análoga a r usada na ecologia para
descrever a taxa de crescimento
populacional:
Nt = N0ert;
Numa população com gerações que não
sobrepõem, r = (β-δ).
Numa população com gerações que não
sobrepõem r é definida por:
∞

−x
r

∑ l ) (x =
e (x m ) 1
0

Funções de Sensibilidade
são derivados parciais
∞

∑ −xl ) (x =
e r (x m ) 1
0

x é a classe etária, l(x) é a probabilidade de sobrevivência desde o
nascimento até a idade x, e m(x) é o número de proles produzidas por um
individuo de idade x.

∂r
∂ l( x)
d

s )= ∑ l(y (y
(x
e
)m )
y
=x+
1

−y
r

∂r
∂m(x)
r
s x=− lx
'( ) ex( )


Sobrevivência
Reprodução

Sensibilidade de
Aptidão


Sobrevivência

Idade

Idade de 10
AA
AA’ A’A’
1
1
1-sy

sy=

Idade de 60
AA
AA’ A’A’
1
1
1-so

sy=

O envelhecimento é um
fenômeno geral!
Os mecanismos particulares de envelhecimento
podem ser muito diferentes entre espécies
biológicas (salmão e Homem)
mas
Princípios Gerais de Fracasso de Sistemas e
Envelhecimento podem existir

O que é a Teoria de Confiabilidade?
A Teoria de Confiabilidade é uma
teoria geral do fracasso de
sistemas.

Por que a Teoria de
Confiabilidade?

Teorias evolutivas da
senescência?:

teoria de acumulo de mutações
(Peter Medawar)
teoria da pleiotropia antagônica
(George Williams)

O Processo de Parir é uma Fonte
Potencial Forte de Dano Inicial
Hipoxia severa e asfixia pouco
antes do parto.
Stress de oxidação pouco após do
parto devido a reoxigenação
aguda ao começar a respirar.
Os mesmos mecanismos que
produzem danos de iscemia e
reperfusão e o fenômeno de
dano de reventilação e asfixia da
cardiologia.

Teoria de Confiabilidade
A teoria de confiabilidade tem seu
desenvolvimento histórico para descrever o
fracasso e envelhecimento de equipamento
militar eletrônico complexo, mas a teoria é
muito mais geral.

O Conceito do Fracasso dos Sistemas
Um fracasso é definido
como o momento
quando uma função
necessária termina

Os Fracassos podem ser
agrupados em dois tipos:
Fracasso de degradação, quando o
sistema ou componente não
funciona de forma correta
Fracasso catastrófico ou fatal – o
fim da vida de um sistema ou
componente

Definição de sistemas de senescência e
não senescência na teoria de
confiabilidade
Envelhecimento: aumento do risco de
fracasso com o tempo (idade).
Nenhum envelhecimento: ‘velho é tão bom
como novo' (risco de fracasso não
aumento com a idade)
Aumento da idade cronológica num
sistema não tem relevância

Sistemas de senescência e não
senescência

Relógios perfeitos têm
marcadores ideais do aumento
de sua idade (leituras do
tempo) não tem senescencia

Relógios que desgastam
progressivamente no tempo têm
senescencia (mais seus 'biomarcadores' da idade da face do
relógio podem parar numa data de
‘sempre jovem')

Mortalidade em Sistemas de senescência
e não senescência
3
3

Sistema com
senescência

Sistema sem
senescência
Risk of Death
Risco da Morte

Risk of death
Risco da Morte

2

1

0

2

1

0

2

4

6

Idade
Age

8

10

Exemplo: queda radioativa

12

0

2

4

6

Idade
Age

8

10

12

Mortalidade
Infantil
Fracassos do
Desgaste
Idade útil

Tempo (horas)

A curva do banheiro para
sistemas técnicos

Taxa de mortalidade

Taxa de fracasso

Estágios na vida de maquinas
e o Homem
Macho
Mortalidade
infantil

Fêmea
Idade

Trabalho normal
Idade (anos)

A curva do banheiro para a
mortalidade humana em 1999
(EUA).

O Conceito da Estrutura de
Confiabilidade
O arranjo dos componentes que são
importantes para a confiabilidade de
um sistema é conhecido como a
estrutura de confiabilidade é pode
ser representada graficamente por
uma esquema da conectividade lógica

Dois tipos principais da conectividade
lógica de um sistema
Componentes
conectados em
serie
Componentes
conectados em
paralelo

Falha ao falhar o primeiro
componente

Fracassa
quando
todos os
componentes
fracassam

 Combinação dos dois tipos – Sistema de serie paralelo

Estrutura serie paralelo do
corpo humano
• Órgãos

vitais são
conectados em serie

• Células dos órgãos
vitais se conectam
em paralelo

Redundância Cria Tolerância a
Danos e Acúmulo de Danos
Sistema sem
redundância
morre após o
primeiro dano
aleatório (sem
envelhecimento)
Sistema com
redundância
acumula danos
(envelhecimento)

Modelo de Confiabilidade
de um Sistema Paralelo
Simples
Taxa do fracasso do sistema
µ ( x) =

d S( x )
nk e
=
S( x ) dx
1

kx

(1

e

kx n

(1

e

kx n

≈ nknxn-1 aproximação de idade
cedo, quando 1-e-kx ≈ kx
≈ k aproximação de idade
avançada, quando 1-e-kx ≈ 1

)

1

)

Elementos fracassam
aleatoriamente e
independentemente com
uma taxa constante de
fracasso, k

n – número inicial de
elementos

Taxa de Fracasso como Função de Idade em Sistemas
com Níveis Diferentes de Redundância

Fracasso aleatório dos
elementos

Modelos Normais de
Confiabilidade Explicam
Desaceleração da Mortalidade e
Constancia a idades avançadas
Lei da Compensação da Mortalidade

Por que os Organismos podem ser
Diferentes das Maquinas?
Tamanho dos componentes

Criação do sistema
Por agentes
macroscópicos

Oportunidades do preteste dos componentes

Sozinho
Grau de miniaturização
dos elementos

Número total de
elementos no sistema

Maquinas

Demanda da qualidade
inicial elevada para cada
elemento

Redundância
esperado no sistema

“Sujeira” esperada
com defeitos iniciais

Demanda para que a
redundância alta seja
operacional

Sistemas biológicos

Estrutura de Confiabilidade de
(a) aparelhos técnicos e (b) sistemas biológicos

Redundância baixa
Carga baixa de danos

Redundância elevada
Carga alta de danos

defeito
X - defect

Modelos de sistemas com a
redundância distribuída

Os organismos podem ser representados
como sistemas construídos de blocos
conectados de m series com elementos
distribuídos de forma binomial dentro dos
blocos (Gavrilov, Gavrilova, 1991, 2001)

Modelo de um organismo com uma
carga inicial de danos
Taxa de fracasso de um sistema com uma
redundância com distribuição binomial (aproximação
do período inicial da vida):

µ (x ) ≈ Cmn (q k )
onde

x0 =

n

qk
q

1

qk

q

1

n

+ x

1

= α (x 0 + x )

n

1

Lei binomial
da
Mortalidade

- A idade inicial virtual do sistema

A idade inicial virtual de um sistema defina a Lei da
Mortalidade do sistema:
x0 = 0 - sistema ideal, Lei da Mortalidade de Weibull
x0 >> 0 - sistema com muitos danos, Lei da Mortalidade de Gompertz

O Homem envelhece como uma maquina com componentes
defeituosos do que maquinas feitas por componentes prístinos

Ao aumentar o
número de
componentes
ruins, a carga
inicial de dano
aumenta. As
taxas de
fracasso de
maquinas imitam
as taxas de
mortalidade do
Homem

Por que devemos esperar cargas iniciais elevadas de
danos em sistemas biológicos?
Argumento geral:
-- os sistemas biológicos são formados pela autoconstrução sem o controle de qualidade externa.
Argumentos específicos:
1. A maioria das divisões celulares responsáveis para os
erros de copia de DNA ocorrem no desenvolvimento
cedo e levam a expansão clonal de mutações
2. Perda dos telomeros é muita elevada no começo da
vida
3. Pontos de checagem do ciclo celular estão
desativados no desenvolvimento cedo

Evolução da Confiabilidade
de Espécies
A teoria da confiabilidade é compatível com a
idéia da evolução biológica.
Alem disso, a teoria da confiabilidade ajuda as
teorias evolutivas na explicação da idade do
começo de doenças causadas pelas mutações
deletérias pode ser postergada a idades
maiores durante a evolução.

Evolução da confiabilidade da
espécie
As moscas de fruta desde
o começo de suas vidas
tem uma confiabilidade
baixa no design
comparadas ao Homem.
A mortalidade elevada a
idades maiores das
moscas de frutas
comparada com o
Homem sugere que as
moscas de fruta são
construídas de
componentes menos
confiáveis
(provavelmente células),
que tem taxas maiores
de fracasso comparadas
as células humanas.

Confiabilidade de Aves e
Mamíferos
As aves devem ser muito
prudentes na redundância de
suas estruturas corporais
(porque it comes com um
custo elevado de massa
adicional).
Resultado: mortalidade
maior em idades menores.
A adaptação de vôo deve forçar
a evolução das aves na
direção da confiabilidade
elevada de seus componentes
(células).
Resultado: taxa baixa de
dano inicial dos elementos
(células) resultando numa
mortalidade menor a idades
maiores

Efeito da mortalidade extrínseca sobre a
evolução da senescencia em peixes.
Reznick et al. 2004. Nature 431, 1095 - 1099
Perspectiva da teoria de
confiabilidade:
Os predadores
garantem a seleção para
melhor performance e
carga inicial menor de
danos.

Linha sólida – muitos predadores
Linha descontínua – poucos
predadores

Por isso, a longevidade
aumenta em localidades
de densidades maiores
de predadores.

Os Modelos de
Confiabilidade Não Explicam
A Lei de Mortalidade de Gompertz
observada em sistemas biológicos
Mas produzem uma lei de
mortalidade de potencia de
Weibull que aumenta com a idade

A Improbabilidade da “Senescência
Mínima”
Aubrey De Grey propus “Strategies for Engineered
Negligible Senescence (SENS)” podem ser desenvolvidos
Para retardar envelhecimento nas área de:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.

Mutações de DNA nuclear
Mutações da Mitocôndria
Acumulo de detrito Intracelular
Acumulo de detrito Extracelular
Perda de células
Senescência de células
Ligações Cruzadas Extracelulares

A Fundação Methuselah oferece um Prêmio de $4.5M para a extensão da vida
de camundongos de laboratório. Mas isso dificilmente acontecerá. Por que?
Isso mexia de acima para baixo com um processo otimizado de baixo para
cima.
Os animais complexos são ajustados para uma senescencia acelerada após a
maturidade.
Existem pleiotropias antagônicas maiores na mudança de qualquer processo.
Somente existem duas estratégias que teriam efeito: retardar nosso
metabolismo (homem menos eficaz) ou diminuir nossa sexualidade (homem
menos desejado).

Biotecnologia: O Substrato Genético

Promessas das Ciências Biológicas:

– Eliminação de Doenças
– Longevidade vital (“levando ao quadrado a curva
de sobrevivência”)
– Desenvolvimento ótimo
– Teoria da informação da célula
A Biologia é um substrato saturado.
− HAR e a Heterocronia em H. Sapiens vs. Chimpanzés
(“Regressando para ir na frente”)
− Diferenciação Terminal / Dependência do Caminho na biologia complexa
− Experimento ascendebte não são possíveis (lentos e não éticos).
Somente um dos pares da criatividade baixo para cima e cima para baixa
fica.
2006
− Bloqueios da Bioengenharia (farmacológica e genética)

Diferenciação Terminal: Homo
sapiens é um Substrato Saturado
A Neurociência acelerará a complexidade tecnológica
– Computação a base da biologia. Mimetismo estrutural.
No século 21 a neurofarmacologia e neurotecnologia não vão
acelerar a complexidade biológica
– A neuro-homeostase resiste as intervenções de “acima para
abaixo”
– Somos diferenciados terminalmente e dependentes do caminho.
O Homem dificilmente terá um redesenho biológico
– Carência de tempo, capacidade e motivação para isso.
– Mas podemos esperar uma “regressão ao média” (eliminação de
doenças).
Existe uma imunidade cultural forte as intervenções biológicas
destrutivas ou não humanas
– Ética do grupo, imagem do corpo, identidade pessoal.

Um Desafio Real: “Levando ao quadrado
a Curva” da Longevidade
Em vez de dedicar sua carreira (sem
sucesso) de tentar criar terapias
contra o envelhecimento que nós
permite viver alem dos 100 anos,
pensam de como curar as doenças que
matam muito antes de atingir essa
idade. Alguns exemplos:
Global

Países em Desenvolvimento

Doença coronária (17M/ano)
Câncer (7M/ano)

Infecções respiratórias
(4M/ano)
HIV/AIDS (3M/yr)

Diabete (3.2M/ano; 170M)

Malaria (1-5M/ano)

Obesidade (1B com excesso de
peso, 300M clinicamente
obesos)
Alzheimer (26M vítimas)

Diária (2.2M/ano)

Tuberculose (2M/ano)

Conclusões
A redundância é uma tema chave para entender
o processo e a natureza sistemática da
senescencia. Os sistemas que são redundantes
em números de elementos não substituíveis,
degradam (i.e., idade) no tempo, ainda se são
construídos de elementos que não
envelhecem.
A taxa aparente da senescência ou sua
expressão (mensurada como diferencias
etárias nas taxas de fracasso, incluindo as
taxas de mortalidade) é maior para sistemas
com níveis maiores de redundância.

Conclusões
O desgaste da redundância

O desgaste da redundância durante a vida explica a lei da
“compensação” da mortalidade observada
(a
convergência da mortalidade a idades maiores) além da
desaceleração da mortalidade a idades maiores, e o
comportamento assintótico das curvas de mortalidade.

Os organismos vivos aparentemente são formados com
cargas iniciais elevadas de danos, e por isso a
longevidade e os padrões de envelhecimento podem ser
sensíveis as condições de idade menor que determinam
esse dano inicial durante o desenvolvimento cedo. A
idéia da programação cedo na vida da senescencia e a
longevidade
podem
ter
implicações
práticas
importantes no desenvolvimento de intervenções para
promover a saúde e longevidade.

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