2. ¿Por qué se nos habla tanto de ellos?
¿Todos actúan del mismo modo?
¿Hay horarios en la presentación de síntomas?
¿Aportan algo nuevo?
¿Son seguros?
¿Cuáles son las diferencias?
3. Nivel de gravedad de
GesEPOC
I
C
Fenotipo
agudizador
con enfisema
D
IV
(Grave)
(Muy grave)
A-I
A-II
LAMA o LABA
SABA o SAMA*
LABA o LAMA
LABA + LAMA
B-I
B-II
LABA + CI
LABA + CI
C-II
LAMA o LABA
B
Fenotipo mixto
EPOC-Asma
( ± agudizac.)
III
(Moderado)
C-I
Fenotipo no
agudizador
A
con enfisema o
bronquitis crónica
II
(Leve)
(LABA o LAMA) + CI
A-III
LABA + LAMA
B-III
LABA + LAMA + CI
C-III
LABA + LAMA + CI
A-IV
LABA + LAMA+Teofilinas
B-IV
LABA + LAMA+ CI
Valorar añadir teofilina
Valorar añadir IFDE4*
C-IV
LABA + LAMA+Ci
Valorar añadir teofilina
SABA o SAMA
D-III
D-I
D-II
LAMA o LABA
(LABA o LAMA) +
(CI o IFDE4)
LABA+LAMA + (CI o IFDE4)
LABA + LAMA + CI + IFDE4
LABA + LAMA
Fenotipo
agudizador
con bronquitis
crónica
(LABA o LAMA) + CI + Roflumilast
Valorar añadir carbo o NAC**
LABA+LAMA + CI o IFDE4
Valorar añadir carbo o NAC**
Valorar añadir teofilinas
Valorar añadir antibióticos
SABA o SAMA
Fenotipo
D-IV
5. Van Noord JA, Buhl R, LaForce C, Martin C, Jones F, Dolker M, Overend T: QVA149, a novel combination of indacaterol and
glycoprronium, demonstrates superior bronchodilation compared with indacaterol or placebo in patients with COPD [abstract]. Eur
Respir J 2009;34,Suppl 53:E4347.
Fabbri LM, van de Maele B, Lemmens B, Martin C, Horton R, Dolker M, Overend T: Cardiovascular safety of QVA149, a novel
combination of indacaterol and glycopyrronium compared with indacaterol and placebo in patients with COPD [abstract]. Eur Respir
J 2009;34,Suppl.53:P2027.
8. Receptor
Localización principal
M1
Neuronas del SNC,
neuronas
postganglionares
simpáticas, sistema
digestivo, algunos sitios
presinápticos
Miocardio, músculo liso,
SNC
Fosfolipasa C. IP3 y DAG.
citosólico
M4
Tejido glandular, vasos
(músculo liso y endotelio)
SNC
Fosfolipasa C. IP3 y DAG. Ca++
citosólico
Inhibición de la adenilciclasa y
AMPc y apertura de canales de K+
M5
SNC
M2
M3
Sistema de 2º mensajeros
Ca++
Inhibición de la adenilciclasa y
AMPc y apertura de canales de K+
Fosfolipasa C. IP3 y DAG.
citosólico
Ca++
9. Roux E, Molimard M, Savineau JP, Marthan R. Muscarinic stimulation of airway smooth muscle cells. Gen Pharmacol.
1998;31:349-56.
10. Indirecta y directa de la relajación del músculo liso
antagonistas muscarínicos (X) bloquean los receptores M3 para prevenir la unión de acetilcolina (ACh), estimulando indirectamente relajación del
músculo liso a través de la inhibición de la broncoconstricción. β 2 -agonistas interactúan con β 2 β receptores ( 2 R) para activar el acoplamiento de la
proteína G estimuladora (G s ) con la adenilciclasa (AC). Esto conduce a una mayor producción de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), que
activa la proteína quinasa A (PKA) y los resultados en la relajación del músculo liso. β 2 -agonistas también pueden interactuar con presináptica
β 2rupias en ganglios parasimpáticos, la neurotransmisión parasimpático modulación.
11. •
•
•
•
•
•
Broncodilatación, taquicardia, disminución secreciones.
Poco efecto en SNC: no cruzan BHE.
Poco efecto mucociliar.
Poca penetración ocular.
Efecto colat: xerostomía.
Menos de 1% se absorbe sistémico.
– Aerosol: 90% tragado.
• Eliminación en heces.
– T1/2 3hrs.
– Máx. respuesta 30-90´.
• Tiotropio más lento.
– Duración: 4-6hrs.
• Tiotropio: 24hrs x disociarse más lento de receptores muscarínicos.
16. Todos los pacientes (N= 803)
Escala de 1 a 10
Pacientes conEPOC severa (N=289)
Subir y Ponerse Hacer la Ducharse Secarse
Bajar
zapatos cama
escaleras
Vestirse
Pasear
alrededo
r de casa
Lavar
platos
Arreglar la Asearse
habitación
Hacer el Desayunar
desayuno
Ir al
baño
Limpiarse
los
dientes
Partridge, et al. Curr Med Res Opin. 2009; 25: 2.043-2.048.
17. Espinosa de los Monteros, et al. Arch Bronconeumol. 2012; 48: 3-7.
18.
19.
20. Ensayos clinicos en Fase III del Aclidinio
AClidinium in Chronic Obstructive Respiratory Disease (Aclidinio en enfermedad pulmonar obstructiva crónica) COPD I y
COPD II de 12 semanas de duración, y el estudio Aclidinium To Treat AIrway obstruction in COPD PatieNts (Aclidinio
para tratar obstrucción de las vías respiratorias en pacientes con EPOC) de 24 semanas de duración
21.
22. NVA 237 50 μg o.d.
Least squares mean trough FEV1 (L)
1.6
105mL*
Placebo
108mL*
113mL*
1.4
1.2
1.0
n=508
0.8
n=248
Día 1
n=512
n=243
Semana 12
(objetivo primario)
Data are least squares means ± standard error; *p<0.001
Treatment differences: Day 1 = 105 ± 10.9 mL;
Week 12 = 108 ± 14.8 mL; Week 26 = 113 ± 16.5 mL
n=461
n=217
Semana 26
D’Urzo et al. Resp res 2011;7:156
23. Glicopirronio mejoró significativamente el FEV1 valle versus placebo, comparable con
tiotropio abierto
Improvement in trough FEV1
vs placebo (mL)
180
NVA237 50 µg o.d.
160
Tiotropium 18 µg o.d.
***†
134
140
120
100
80
***
83
***
91
***
83
***
97
***
108
***
84
***
89
Week 26
Week 52
60
40
20
0
Day 2
Week 12
objetivo primario
***p<0.001 vs placebo;
vs tiotropium.
Data LSMs ± 95% CI
†p=0.007
24. Odds ratio: 1.58 (95% CI: 1.118, 2.245); p=0.01
60
Glycopyrronium 44 µg o.d. (N=525)
Open-label tiotropium 18 µg o.d. (N=267)
1.5
**
0.94
1
**
0.81
*
0.6
0.5
*
0.66
0.57
0.26
0
–0.5
Week 12
Week 26
(key secondary
endpoint)
*
IMPROVEMENT
Improvement in TDI focal score
versus placebo
2
• Más pacientes consiguieron una mejora
clinicamente importante en disnea versus
placebo (semana 26)
Patients achieving ≥1 point improvement in
TDI (%)
• Glycopyrronium mejoró significativamente
la disnea (TDI focal score) versus placebo y
fue comparable con tiotropium versus
placebo
Week 52
*p<0.05, **p<0.01 versus placebo; Data are LSMs ± 95% CI. TDI ≥1 point = minimum clinically important
difference; o.d. = once-daily; TDI = Transition Dyspnea Index
55.3
53.4
50
44.2
40
30
20
10
0
Glycopyrronium
μg o.d.
(N=525)
44
Placebo
(N=268)
Open-label
tiotropium 18
μg o.d.
(N=267)
Adapted from Kerwin et al. Eur Respir J. 2012
25. Porcentaje de días con síntomas matutinos y nocturnos durante las 24 semanas de
tratamiento con Aclidinio 322 μg b.i.d., bromuro de aclidinio 200 μg b.i.d. o placebo (ITT;
UOC) en el estudio ATTAIN (Agusti et al 2011).
**p < 0,01; ***p < 0,0001; en comparación con el placebo 200 μg de bromuro de aclidinio se corresponde con la dosis
medida, que es la mitad de la dosis aprobada. Aclidinio 322 μg se corresponde con el contenido de aclidinio de 400 μg
de bromuro de aclidinio y es la dosis aprobada. ATTAIN, Aclidinium To Treat Airway obstruction in COPD patieNts
(Aclidinio para el tratamiento de la obstrucción de las vías aereas en pacientes con EPOC); b.i.d., dos veces al día; ITT,
intención de tratar, UOC, última observación considerada.
26. GLOW2: Efecto de glicopirronio y de tiotropio
en la puntuación del SGRQ a las 52 semanas
Estudio LAS35 (ITT; UOC) (Gelb et al
2012).
29. Infecciones e infestaciones
Rinofaringitis1)
Rinitis
Cistitis
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos
Reacciones adversas
notificadas en la base de
datos en agrupación de
6 meses
Insomnio
Poco frecuente
Frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea2)
Hipoestesia
Trastornos cardiacos
Fibrilación auricular
Palpitaciones
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Congestión sinusal
Tos productiva
Irritación de garganta
Epistaxis
Trastornos gastrointestinales
1) Más frecuente para glicopirronio que para
placebo en la base de datos de 12 meses
únicamente
2)
Frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Sequedad bucal
Gastroenteritis
Observado más frecuentemente para
glicopirronio que para placebo en
pacientes de edad avanzada >75 años
únicamente
29
Frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Frecuente
Frecuente
Poco frecuente
Poco frecuente
Dispepsia
Caries dental
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Erupción cutánea
Poco frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor en las extremidades
Poco frecuente
Dolor torácico musculoesquelético
Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios
Frecuente
Infección del tracto urinario2)
Disuria
Poco frecuente
Retención urinaria
Poco frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga
Poco frecuente
Astenia
Poco frecuente
30. La co-administración de Seebri con otros anticolinérgicos no se ha estudiado y no se
recomienda
No para uso
agudo
• Seebri Breezhaler es un tratamiento diario para el mantenimiento a largo plazo
Efecto
anticolinérgico
• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en pacientes con glaucoma de
ángulo estrecho o retención de orina
Insuficiencia
Renal Severa
Enfermedad
Cardiovascular
• No está indicado como terapia de rescate
• Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el potencial
riesgo
• Los pacientes deben ser monitorizados para detectar posibles reacciones
adversas
• En los estudios de fase III no se incluyeron pacientes con Isquemia Coronaria
Inestable o Arrítmias
• Seebri Breezhaler debe usarse con precaución en esos grupos de pacientes
30
31. Ancianos
Deterioro
Renal
Deterioro
Hepático
Población
Pediátrica
• Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en mayores de
75 años
• Seebri Breezhaler puede utilizarse a las dosis recomendadas en pacientes
con insuficiencia renal leve a moderada
• En pacientes con insuficiencia renal severa o terminal requiriendo diálisis,
Seebri Breezhaler debe usarse sólo si el beneficio esperado supera el riesgo
potencial
• No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática
• Seebri Breezhaler se elimina predominatemente por excreción renal, por
ello no se espera un incremento relevante de la exposición en pacientes con
insuficiencia hepática
• No existe un uso relevante de Seebri Breezhaler in la población pediátrica
(menores de 18 años) para la indicación de EPOC
31
32. RESUMEN
Ipratropio
Tiotropio
Aclidinio
Glicopirronio
Inicio de acción rápido (minutos)
12
50
29
6
Duración prolongada de la acción en INHALADOR
6
27
12
33
1
4,3
1
10,7
Baja
Muy Baja
Muy Baja
Muy Baja
++
++
+++
+++
++
+++
++++
++++
No hay datos
No hay datos
Aumento del 21%
2,26
-2,84
2
-5
2,13
-3,32
-0,36
Entre 7 y 14%
-0,34
Inferiores a
placebo 74%
57% en 24 semanas
Inferiores a
placebo 76%
Inferiores a
placebo 15%
0,006
567
192
19
53
5,6% en 24
semanas
No hay datos
22
23
3
47
Inferiores a
placebo 12%
0,006
15
24
2
47
Selectividad cinética del receptor M3 en
comparación con la de M2/M1
Escasa absorción sistémica
Inhibición de la broncoconstricción sin efectos
cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)
Función pulmonar a las 52 semanas
Resistencia al ejercicio
Disnea (TDI) Incremento de la MMC
Estado de salud percibido (SGRQ)
Exacerbaciones
Acontecimientos adversos comunes
Acontecimientos adversos graves
Muertes
Publicaciones Cientificas
Estudios Registrados
Estudios fase III y IV
Precio mes de tratamiento
6
33. RESUMEN
Ipratropio
Tiotropio
Aclidinio
Glicopirronio
Inicio de acción rápido (minutos)
12
50
29
6
Duración prolongada de la acción en INHALADOR
6
27
12
33
1
4,3
1
10,7
Baja
Muy Baja
Muy Baja
Muy Baja
++
++
+++
+++
++
+++
++++
++++
No hay datos
No hay datos
Aumento del 21%
2,26
-2,84
2
-5
2,13
-3,32
-0,36
Entre 7 y 14%
-0,34
Inferiores a
placebo 74%
57% en 24 semanas
Inferiores a
placebo 76%
Inferiores a
placebo 15%
0,006
567
192
19
53
5,6% en 24
semanas
No hay datos
22
23
3
47
Inferiores a
placebo 12%
0,006
15
24
2
47
Selectividad cinética del receptor M3 en
comparación con la de M2/M1
Escasa absorción sistémica
Inhibición de la broncoconstricción sin efectos
cardiovasculares (bradicardia, hipotensión)
Función pulmonar a las 52 semanas
Resistencia al ejercicio
Disnea (TDI) Incremento de la MMC
Estado de salud percibido (SGRQ)
Exacerbaciones
Acontecimientos adversos comunes
Acontecimientos adversos graves
Muertes
Publicaciones Cientificas
Estudios Registrados
Estudios fase III y IV
Precio mes de tratamiento
6
Hinweis der Redaktion
Mean (± standard error) trough FEV1 at Week 12 (primary endpoint) was significantly higher in patients receiving NVA237 (1.408 ± 0.0105 L), compared with placebo (1.301 ± 0.0137 L), with a least squares mean (LSM) treatment difference of 0.108 ± 0.0148 L (P<0.001). A steady state for improvement in trough FEV1 versus placebo was achieved on Day 1 and sustained throughout the study. Trough FEV1 was significantly higher in the NVA237 group on Day 1 (1.415 ± 0.0076 L) and at Week 26 (1.387 ± 0.0112 L), compared with placebo (1.310 ± 0.0099 and 1.275 ± 0.0150, respectively; both P<0.001) (Figure 2). LSM treatment differences were 0.105 ± 0.0109 on Day 1 and 0.113 ± 0.0165 at Week 26.ReferenceA D'Urzo, GT Ferguson, JA van Noord, K Hirata, C Martin, R Horton, Y Lu, D Banerji, T Overend. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respiratory Research (TBC; manuscript in preparation).
Mean (± standard error [SE]) trough FEV1 at Week12 was significantly higher in patients receiving NVA237 (1.469 ± 0.0141 L) compared with patients receiving placebo (1.372 ± 0.0173), with a treatment difference of 97 mL (p<0.001) .
Figure to the left: Patients in the glycopyrronium group had statistically significant improvements in TDI focal score versus placebo at Week 26, but marginally missed the minimum clinically important difference (MCID; ≥1 point; glycopyrronium: 2.13, placebo: 1.32; treatment difference: 0.81; p=0.002). Figure to the right: The odds ratio (95% confidence intervals) for achieving a clinically important improvement in dyspnea with glycopyrronium vs placebo was 1.58 (1.118, 2.245).ReferenceKerwin E, et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: The GLOW2 study. EurRespirJ. 2012 July 26. [Epub ahead of print]GLOW2 study details (also provided on slide 28 and 29) Design: 52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, open-label tiotropiumPatient population: N=1066key inclusion criteria: moderate to severe COPD (GOLD Stage II–III), age ≥40 years, at least 10-pack-year smoking history, post-bronchodilator FEV1 of <80% and ≥30% of predicted normal and post-bronchodilator FEV1/FVC ratio of <0.7key exclusion criteria: history/diagnosis of asthma, history of clinically significant cardiac abnormalities/prolongation of QTc intervalTreatment groups: glycopyrronium 44 µg o.d., open-label tiotropium 18 µg o.d. and placebo (2:1:1)Primary outcome measure: trough FEV1 at 12 weeksKey/important secondary outcome measures: TDI at 26 weeks, SGRQ at 52 weeks, time to first COPD exacerbation over 52 weeks, and daily rescue medication over 52 weeksAdditional secondary variables: trough FEV1 at Day 1, Week 26 and Week 52; serial spirometry on Day 1 and Weeks 12 and 52 (at time points 5, 15, 30 mins and 1,2,3 and 4 h post-dose); IC on Day 1 and Weeks 12 and 52 (time points 25 mins, 1 h 55mins and 3 h 55 mins post dose); rate of COPD exacerbations in the 52 weeks; percentage of nights with ‘no night time awakenings’ days with ‘no day time symptoms’ over 52 weeks76% completed the study; mean age, 63.6 years, mean post-bronchodilator FEV1, 56% of predicted
Comparativamente con otros dispositivos inhaladores de polvo seco que hay en el mercado, con Onbrez Brezhaler se consigue generar un flujo inspiratorio más elevado a igual esfuerzo inspiratorio.1.- Singh D, et al. Dose delivery characterization of indacaterol following inhalation by COPD patients. American Thoracic Society (ATS) 2010 (poster).