1.
PACERIZU
PUBLICACIONES
METABOLISMO DE FÁRMACOS
PABLO CESAR RIVERA ZUMAQUÉ (1)
AGENCIA DE ANALISTAS Y ASESORES EN DROGUERIA Y FARMACIAS
ADROGYFAR
AREA DE FARMACOLOGÍA
DIVISIÓN TÉCNICA, TECNOLÓGICA Y CIENTÍFICA
DOCUMENTO DE CONSULTA
________
(1) Regente de Farmacia; Universidad de Córdoba. Docente de Química. Universidad Distrital Francisco José de Caldas. Integrante
activo como Analista y Asesor en Droguerías y Farmacias: Adrogyfarm. Publicador de Artículos relacionados con las áreas de
Educación, Química y Farmacia.

2.
METABOLISMO
Constituye un proceso de detoxificación por el que cualquier
fármaco o molécula extraña al organismo (xenobiótico)
experimenta diversas transformaciones químicas que tienden a
incrementar su solubilidad en agua con el objeto de facilitar su
eliminación
FÁRMACO
Reacciones
metabólicas METABOLITOS
HIDROSOLUBLES

3.
CONCEPTO:
• “Cambios bioquímicos en el organismo, mediante los cuales
sustancias extrañas se convierten en otras más ionizadas, más
polares, más hidrosolubles y más fácilmente eliminables que la
sustancia original”
• Factor limitante de la duración de acción de los fármacos.
• PROCESOS QUE SE PRESENTAN:
1. BIOACTIVACION:
FARMACO METABOLITO
(inactivo) (activo)
Ej: SULINDACO al sufrir reducción a nivel de grupo sulfóxido
2. BIOINACTIVACION:
FARMACO METABOLITO
(activo) (inactivo)
Ej: ACh al sufrir hidrólisis por la AChasa

4.
LUGAR DONDE OCURRE LA BIOTRANSFORMACION.
• HIGADO Principal lugar de Biotransformación
• Pero: Mayoría de tejidos puede metabolizar fármacos específicos
(Riñón, sistema GI., pulmones, Bazo, plasma sanguíneo, etc)
• SISTEMAS ENZIMÁTICOS:
1. MICROSOMAL: Familia de enzimas constituida por el Sistema de
Monoxigenasa del Citocromo P-450. Tenemos:
A. Oxidasas
B. Reductasas: Azo y Nitrorreductasas, (reducción de
compuestos azoicos, ésteres nítricos)
C. Esterasas: Hidrólisis de Esteres: Meperidina o Petidina.
D. Glucuroniltransferasa: Conjugación con Acido Glucurónico.

5.
• SISTEMAS ENZIMATICOS:
2. NO MICROSOMAL:
Contiene enzimas referentes al metabolismo de sustancias naturales del
Organismo.
A. LAS MITOCONDRIAS:
* Oxidaciones Celulares
* Monoaminooxidasas: en mitocondrias de hígado, riñón, mucosa intestinal, y tejido
nervioso. Actúa sobre las Catecolaminas.
* Glicinacinasa: en mitocondrias hepáticas y Renales, que provoca conjugación con
Glicina.
B. CITOSOL (Fracción soluble)
* Sulfotransferasas: Conjugación con sulfato (hígado)
* Metiltransferasas: metilación de Histamina, Ad, NAd (riñón)
* Deshidrogenasas: Oxidación de alcoholes (hígado)
C. PLASMA SANGUÍNEO:
* Seudocolinesterasa: hidrólisis de Procaína y Succinilcolina
D. SRE (sistemas reticuloendotelial):
* Acetilasas: conjugación con A. Acético (hígado, bazo y pulmón)

6.
EFECTO DE “PRIMER PASO”
• Cómo sucede:
1. Fco administrado VO.
2. Absorción en ID. (la mayoría intactos)
3. Transporte a través del sistema portal al hígado.
4. Se produce EXTENSO METABOLISMO: “Efecto de la pérdida hepática de
Primer paso”
 Algunos fcos. Administrados VO (clonacepam, clorpromacina), se metabolizan
más ampliamente en Intestino que en Hígado, contribuyendo asi al metabolismo
de primer paso.
 Se recurre a otras vías de administración de fármacos para alcanzar cc.
sanguíneas que no se logran con la administración VO de fcos. que sufre efecto
de primer paso.

7.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
FACTORES
FARMACOLOGICOS
•Inductores enzimáticos
•Inhibidores enzimáticos
•Dosis
•Vías de administración
•Unión a proteínas plasmáticas
FACTORES QUIMICOS •Posición de los grupos
funcionales
FACTORES FISIOLÓGICOS •Edad
•Sexo
•Nutrición
•Gestación
•Hormonas
FACTORES GENÉTICOS •Diferencias entre especies
•Diferencias entre una misma
especie

8.
FACTORES QUE MODIFICAN LA BIOTRANSFORMACION
 INDUCTORES ENZIMATICOS:
Aumentan la tasa de biotransformación y disminuyen la actividad o
disponibilidad del fármaco original. Ejemplos:
1. INH, Alcohol (crónico), Acetona Inducen al Cit. CYP2E1
2. Fenobarbital Induce al Cit. CYP2B1
3. Benzopireno, Metilcolantreno Inducen al Cit CYP1A1
4. Glucocorticoides, Macrólidos Inducen al CYt CYP3A4
AUTOINDUCCION:
Cuando un fármaco induce la biotransformación de otro y también de si mismo.
Ej: CARBAMAZEPINA.

9.
INHIBIDORES ENZIMATICOS
 Inhibir las enzimas de Biotransformación, ocasiona Mayores niveles del fármaco
original, Prolongación de los Efectos Intrínsecos y una mayor Incidencia de
Intoxicación medicamentosa. Ejemplos:
1. Quinidina Inhibe a la familia CYP2D6
2. Cimetidina y Ketoconazol Inhiben el metabolismo oxidativo,
impidiendo que sustratos endógenos
(testosterona), u otros fcos. Administ.
simultáneamente sean metabolizados
 “Inactivadores suicidas”: Secobarbital, Noretindrona, Etinilestradiol;
culminan en la destrucción del HEM de las enzimas del Cit P-450
 “Inhibidores Multienzimáticos”:
* Antabús o Disulfirám.
* IMAO (inactivan todas las enzimas que llevan como coenzima Fosfato de
Piridoxal)

10.
 EDAD:
 Mayor susceptibilidad de actividad farmacológica o Tóxica de los fármacos se
presenta en ancianos y neonatos
 En éstos grupos los fármacos se metabolizan a menor velocidad.
 Ej. Hiperbilirrubinemia en neonatos por disminución notable de la
glucoronidación.
 SEXO:
 Relacionado claramente con Hormonas androgénicas.
 Ratas adultos jóvenes de sexo masculino metabolizan los fármacos con mayor
rapidez que las hembras maduras.
 NUTRICION:
 Alimentos asados al carbón inducen a las CYP1A
 Jugo de Toronja inhibe las CYP3A sobre el metabolismo de fármacos
coadministrados
 Fumadores metabolizan algunos fármacos más rápido que los no fumadores,
debido a Inducción Enzimática.

11.
 GENETICOS:
 Factor que mejor explica las enormes diferencias en Biotransformación entre
individuos de una población determinada.
 Las diferencias FENOTIPICAS ha hecho que se clasifique a las personas en:
1. METABOLIZADORES EXTENSOS (RAPIDOS)
2. METABOLIZADORES LIMITADOS (LENTOS)
 Se ha demostrado mayor incidencia de Efectos adversos en los
metabolizadores lentos por el metabolismo deficiente.
 Ejemplo:
El primer polimorfismo genético descrito es el de la N-Acetilación
de la INH (hace más de30 años).
 INCIDENCIA DE ACETILADOR LENTO:
EEUU 50% (en raza blanca y negra)
EUROPEOS 60-70%
ASIATICOS 5-10%

12.
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II
Se distinguen dos fases en los procesos
metabólicos
Rx de Biotransformación de Fase I (de Funcionalización)
Reacciones enzimáticas que llevan al desenmascaramiento
o introducción de grupos polares
– Introducen o exponen un grupo funcional del fármaco (-OH, -SH2, -NH2)
– Suelen culminar en la pérdida de la Actividad Farmacológica.
– Hay excepciones de intensificación de la Actividad Farmacológica.
Ej Sulindaco.
– Tenemos las sgtes. Rxs: * Oxidación * Reducción
* Hidrólisis * Decarboxilación

13.
Rx de Biotransformación de Fase II (Conjugación o Biosíntesis)
Reacciones de conjugación de los metabolitos producidos en los
procesos de fase I con moléculas endógenas de alta polaridad
Conjugación con: Ac. Glucurónico, Sulfato, Glutation, AA, Acetato,etc
Síntesis: En que un grupo voluminoso se fija a la molécula del fármaco
Ej: el metabolito Glucurónido de Morfina analgésico más potente que la morfina.
También cuando productos de Fase I no se eliminan con rapidez, entonces se combina con
un sustrato endógeno y forman un conjkugado altamente polar.
BIOTRANSFORMACION DE FASE I Y FASE II
Se distinguen dos fases en los procesos metabólicos

14.
Procesos metabólicos de FASE I
Oxidaciones microsomales
NADPH + H+ + O2 + Droga NADP+ + H2O + Droga oxidada
Son catalizadas por el sistema enzimático denominado citocromo P450 (Cit
P450)
Principal catalizador de las Rxs de Biotransformación de
Fase I de fármacos
Los citocromos P-450 requieren la presencia de un sistema de Oxidasas de
Función Mixta
- La hemoproteína (la Cit P450)
- La Cit P450 reductasa
- NADPH
- Fosfatidil colina
- Oxígeno molecular
Ecuación general de oxidación:

15.
• Existen varios centenares de Isoformas de Cit. P-450
• Pueden ser:
• CONSTITUTIVAS
• Estar presentes cuando se sintetizan en Respuesta a una señal adecuada
que suele proporcionar un producto químico exógeno.
• NOMENCLATURA DE LOS Cit P-450
Isoforma de Producto génico concreto
Orígen humano CYP 1 A 2 de la subfamilia
Familia Subfamilia

16.
FAMILIAS DEL Cit P-450 Y LAS ISOFORMAS IMPORTANTES PARA EL
METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS
FAMILIAFAMILIA ISOFORMAISOFORMA SUSTRATOSUSTRATO
FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO
CYP 1CYP 1 CYP 1 A 2CYP 1 A 2 TeofilinaTeofilina
CYP 2CYP 2 CYP 2 D 6CYP 2 D 6 CodeínaCodeína
CYP 3CYP 3 CYP3 A 4CYP3 A 4 CiclosporinaCiclosporina

17.
ISOFORMAISOFORMA CARACTERISTICACARACTERISTICA
CYP 1 A 2 Metabolismo de la Teofilina
CYP 2 E 1 Isoforma lábil inducida por el consumo crónico de
alcohol
CYP 2 D 6 •Metabolismo oxidativo de muchos fármacos entre
ellos: Antagonistas de receptores B-adrenérgicos
(propranolol, timolol, atenolol, etc)
•Desmetilación de Antidepresivos tricíclicos:
Imipramina, Amitriptilina, Amoxapina, Nortriptilina
*Desmetilación de la Codeína a Morfina
CYP 3 A 4 Responsable de la eliminación presistémica Intestinal
de muchos fármacos que presentan escasa
biodisponibilidad.

18.
Fe
N
N N
N
SH
Cys
O
O
H
Fe
O
O
H2
Fe
O
Fe
O
R
R
R
H
R
R
R
Fe
OH
R
R
R
OH
Fe
3+
H+
3+
+
- H2O
5+
4+
..
4+
alcoholes
3+

19.
 Hidroxilación aromática
 Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas
 Oxidación de alquenos y alquinos
 Oxidación de cadenas hidrocarbonadas
 Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
 Oxidación de aminas y derivados de azufre
 Deshalogenación
Oxidaciones catalizadas por el sistema de la Citocromo
P450

20.
 Hidroxilación aromática
R
R
O
H
H
R
HO
OH
R
HO
OH
R
HO
S-glutatión
R
S-glutatión
R
H
+
OH
_
R
H
H
O
R
OH
Cit P450
H2O
hidrolasa
ÓXIDO DE ARENO Nu
R
HO
Nu
toxicidad
oxidación
glutatión
glutatión-S-transferasa
migración
de hidruro

21.
Desplazamiento
Cl
O
CH3
NH2
CH3
NH2
Cl
O
CH3
NH2
Cl
CH3
NH2
O
Cl
CH3
NH2
Cl
OH
+

22.
S
N
O
O
HOOC O
OCl
Cl
Cl
Cl
Probenecid
TCDD
Sustituyentes desactivantes
NH
N
H
O
O O
CH2CH3
NH
N
H
O
O O
CH2CH3
OH
fenobarbital
La facilidad y orientación de la hidroxilación aromática viene influenciada por
el tipo de sustituyente que soporta el anillo

23.
 Oxidaciones alílicas, bencílicas y propargílicas
Transcurren a través de intermediarios de tipo radicalario
R R R R
OH
. .
Cit P450

24.
 Oxidación de alquenos y alquinos
carbamazepina

25.
R1
R2 R4
R3O R1
R2 OH R4
R3OH
Nu
Nu
R1
R2 R4
R3OH
R1
R2 O R4
R3 R2
R4
R2
O
R3
epóxido
hidrolasa
+
migración 1,2
diol
alquilación irreversible
(toxicidad)
Los epóxidos formados evolucionan de acuerdo a los siguientes procesos:

26.
 Oxidación de cadenas hidrocarbonadas
HN
N
O
O
H
O
HN
N
O
O
H
O OH
Ejemplos:
Pentobarbital

27.
 Desalquilaciones de aminas, éteres y tioéteres
Este proceso se da únicamente a partir de compuestos que presentan un
átomo de H en el C a respecto del heteroátomo, por lo tanto no ocurre en
sustratos trisustituidos y resulta más dificultoso en los disustituidos que en
los monosustituidos

28.
Ejemplos:
N
N
N
N
H
SCH3
N
N
N
N
H
SH
+ HCHO
6-metiltiopurina 6-mercaptopurina
N
N
CH3N
O CH3
CH3
CH3
N
N
CH3NH2
O CH3
+ 2 HCHO
O-Desalquilación
S-Desalquilación
N-Desalquilación
aminopirina 4-aminoantipirinapirina

29.
N
N
CH3
CH3
N
NH
CH3
N
H
N
CHO
imipramina
desipramina
(principal)
El metabolito que se detecta puede ser tanto la parte de la molécula que contiene
el heteroátomo como la parte hidrocarbonada. En el primer caso, se considera
como el resultado de una N-desalquilación, mientras que en el segundo, se
considera un proceso de desaminación oxidante

30.
 Deshalogenación
Cl
ClR
H
Cl
ClR
OH
ClR
O
OHR
O
Nu
Nu R
O
H2O
cit P450
Cl
BrCF3
H
ClCF3
O
OHCF3
O
- HBr
Ejemplo:
halotano

31.
FLAVINA MONOOXIGENASA (FMO)
Es una familia de flavoproteínas que catalizan reacciones de
oxidación en presencia de O2 y NADPH. Los sustratos
principales son aminas, tioles y sulfuros.
Ciclo catalítico:

32.
 Oxidación de aminas y derivados de azufre
Son catalizadas principalmente por la flavina monooxigenasa, también de
localización microsomal.
Las aminas 3° se oxidan generalmente al correspondiente N-óxido
Las aminas 2° y 1° son comunmente oxigenadas a hidroxilaminas.
Las aminas 2° pueden seguir oxidándose a nitronas.
Las aminas 1° pueden seguir oxidándose a oximas o nitro compuestos

33.
N
NH
CH3
S N
H
N
H
N
CH3
CN
N
NH
CH3
S N
H
N
H
N
CH3
CN
O
cimetidina
S-oxidación

34.
Oxidaciones no microsomales
 Oxidación de alcoholes y aldehídos
Catalizadas por oxidasas no específicas de la fracción soluble del
homogenizado hepático (alcohol y aldehido deshidrogenasas).
Los alcoholes 2° se oxidan más lentamente que los 1°. Los productos de
oxidación pueden revertir fácilmente
Estas oxidaciones son dependientes del pH
RCH2OH + NADP+
RCOH + NADPH + H+
pH: 10
pH: 7

35.
OH
OH
NH2
OH
OH
OH
OH
H
O
MAO
Noradrenalina
 Desaminación oxidativa
Catalizadas por la monoaminooxidasa (MAO), la cual pertenece
también a la familia de las flavoproteínas.
Es de localización mitocondrial, especializada en la degradación de
aminas biógenas.
Las aminas 1° son convertidas en aldehídos, los cuales pueden seguir
oxidándose a ácidos carboxílicos

36.
 Reducciones
Son catalizadas por la NADPH citocromo C reductasa y otras enzimas
no específicas.
R
CHO
R
CH2OH
R1 R2
O
R1 R2
OH
R1
R2 R4
R3 R1
R2 R4
R3
HH
Funciones con N y S
Funciones con O y alquenos

37.
Ejemplos:

38.
REDUCCION
• Vía metabólica usada por el SULINDACO (profármaco) que
experimenta REDUCCION del grupo sulfóxido para producir
SULFURO DE SULINDACO (metabolito activo) Inhibidor de la COX
y que se utiliza en tratamiento de la Inflamación asociada con la
ARTRITIS REUMATOIDEA.
• PREDNISONA (profármaco) que experimenta REDUCCION del
grupo CETONA para producir el Glucocorticoide PREDNISOLONA
(metabolito activo)

39.
FARMACOS Y PROFARMACOS Y SUS METABOLITOS ACTIVOS
CLINICAMENTE IMPORTANTES
FARMACO METABOLITO ACTIVO
Alopurinol Oxipurinol
Diazepam Desmetildiazepam
Imipramina Desmetilimipramina
PROFARMACO METABOLITO ACTIVO
Codeína Morfina
Prednisona Prednisolona
Sulindaco Sulfuro de Sulindaco

40.
HIDROLISIS
• Puede ocurrir espontáneamente debido a la inestabilidad de los
Grupos sustituyentes de la molécula del fármaco. Ej:
AAS Humedad Acido Salicílico
Sulfasalazina flora bacteriana Acido aminosalicílico
+ Sulfapiridina
Seudocolinesterasa
Bambuterol pulmonar Terbutalina

41.
 Hidrólisis
R O
R1
O
R N
H
R1
O
ÉSTERES AMIDAS
O por procesos poco específicos respecto al sustrato
Promovidos por esterasas y amidasas
O
NH2
O
N
N
H
NH2
O
N
Procaína Procaínamida
Anestésico Antiarrítmico cardíaco
La hidrólisis de amidas es un proceso más dificultoso que la
de ésteres

42.
METABOLISMO DE FASE II (conjugación)
• Implica fijación mediada por enzimas, de porciones activadas (Ac.
Glucurónico, Sulfato, Glutation, Acetato,etc) a un grupo del fármaco o
metabolito generado por el metabolismo de Fase I
• Ej:
• Glucosa-1-P + DPU DPU-Glucosa + PP
• DPU-Glucosa + 2NAD+ + H2O DPUGA + 2NADH + 2H+
O O
• DPUGA + HO-C- UGT O-C-
HOOC
Acido Benzoico Benzoilglucurónido + DPU
DPUGA = Complejo difosfato de uridina-Acido glucurónico
UGT = Complejo UP-glucuronosiltransferasa
PP = Pirofosfato

43.
CONJUGACION
• En general, las reacciones de conjugación son procesos de INACTIVACION
• EXCEPCIONES:
PROCAINAMIDA Acetilación Acetilprocainamida
(antiarrítmico)
MORFINA Glucuronación Morfina-6-glucurónido
(analgésico mas potente)
MINOXIDIL Sulfatación Sulfato de minoxidil
(antihipertensivo,
vasodilatador)
• Las reacciones de conjugación más importantes se producen con el Acido
Glucurónico
• Una función Renal deteriorada tiene implicaciones terapéuticas y tóxicas en las
reacciones de conjugación en los ejemplos anteriores.
• Acetiladores lentos pueden aparentar ser Acetiladores rápidos si es que los
fármacos son administrados con Alcohol.

44.
Procesos metabólicos de FASE II
Glucuronización
El ácido glucurónico es un metabolito resultante de la oxidación de la
glucosa
Es la ruta de eliminación más importante de la mayor parte de los
fármacos y productos endógenos

45.
Sustratos capaces de dar reacciones de glucuronización

46.
Ejemplos:
O
OH
OH
OH
N
HOOC CH3
NN
NHCH3
desipramina
UDP-glucuronato
OH
N
H
CH3
O
O
OH
OH
OH
O
HOOC
N
H
CH3
O
UDP-glucuronato
paracetamol
N
NO
O
C6H5
C6H5
O
OH
OH
OH
HOOC
N
NO
O
C6H5
C6H5
UDP-glucuronato
fenilbutazona

47.
 Conjugación con sulfatos
El grupo sulfato se transfiere desde el 3’-fosfoadenosil-5’-fosfosulfato (PAPS)
PO
O
OH
O
N N
N
N
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
PAPS
Es menos frecuente que la anterior, pero es importante para alcoholes,
fenoles y aminas (compite con la glucuronización).
El primer paso implica la activación del sulfato inorgánico para dar APS
(adenosilfosfosulfato)
ATP + SO4
2- APS + PPi
APS: adenosil-5’-fosfosulfato
PAP: 3’-fosfoadenosil-5’-fosfato

48.
OH
OH
OH
N
H
CH3
CH3
CH3
OH
OH
N
H
CH3
CH3
CH3
O
SO O
OH
PAPS
salbutamol
PO
O
OH
O
N N
N
N
NH2
O
OHPOH
O
OH
SOH
O
O
R
X
H
R
X S
OH
O
O
Sulfotransferasa
+ PAP
Mecanismo
Ejemplo

49.
 Conjugación con aminoácidos
Grupos funcionales reactivos: Ácidos carboxílicos
Ar-COOH, Ar-CH2-COOH, Het-COOH
Glicina y glutamina son los aminoácidos que más intervienen en las
conjugaciones
La conjugación involucra tres etapas:
1-Formación del AcilAMP
2-Conversión en AcilCoA (ácido activado)
3- Acoplamiento con el aminoácido

50.
Ejemplo:
Metabolismo de la bromfeniramina

51.
 Conjugación con glutatión
Glutatión: tripéptido constituido por Glu-Cys-Gly
-Elevada concentración intracelular
-Importante papel en los procesos de detoxificación
La conjugación es mediada por la glutation transferasa (GST).
Esta conjugación difiere de las otras conjugaciones de tipo II dado que las
especies electrófilas son las más reactivas

52.
Sustratos que son capaces de dar conjugación con el glutatión

53.
Una vez que los conjugados de glutatión se forman, raramente se excretan por orina.
Por lo general son biotransformados, eliminándose como derivados del ácido
mercaptúrico.
Etapas involucradas:
1-Conjugación del E+ con GSH
2-Hidrólisis del residuo g-glutamilo
3-Hidrólisis del residuo de glicina
4-N-acetilación del conjugado de N-cisteína para dar finalmente un derivado del ácido
mercaptúrico

54.
 Acetilación
La acetilación involucra dos etapas:
1- La acetilCoA acetila un aminoacido del sitio activo de la N-
acetiltransferasa
2- El grupo acetilo es transferido al grupo amino del sustrato

55.
Ar NH2
R SH
R OH
R NH2
+
Ar N
CH3
O
H
Acetyl transferase
CoA S
O
R N
O
CH3H
R O
O
CH3
R S
O
CH3

56.
 Metilación
El proceso comienza a partir de metionina, la cual se transforma en S-
adenosilmetionina (SAM) que es el agente metilante.
Los grupos aceptores de metilo son alcoholes, aminas y tioles.
S-adenosilhomocisteína

57.
Ejemplos:

58.
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