Présentation de la conférence scientifique d'avril 2011 organisé par l'Institut français d'Oslo. "La maladie de Parkinson : actualités et perspectives" Parkinsons sykdom: aktuelt stoff og fremtidsperspektiver

1. 15/04/2011
Les Mercredis de la Science
Conférence/Débat
Institut Français d’Oslo - 6 Avril 2011
LA MALADIE DE
PARKINSON
Actualités & perspectives
Dr Christel VANBESIEN, Ph.D.
Univ. Lille Nord de France - USTL
INSERM UMR837 / JPArc – Equipe 6
Dr James Parkinson, 1755-1828.
William Shakespeare, 1564-1616.
Henry IV (1597)
Dick notices that Say is
trembling.
“Why dost thou quiver,
man” he asks.
Say responds:
“The palsy and not fear
provokes me.”
Une leçon de médecine avec le Dr
Charcot à la Salpêtrière, Pierre André
Brouillet (1887).
La maladie de Parkinson: La maladie de Parkinson:
épidémiologie (1) épidémiologie (2)
Maladie neurodégénérative de l’adulte la plus
fréquente après la maladie d’Alzheimer
Prévalence augmente en fonction de l’âge:
• entre 65 et 69 ans : 0,9 %
~ 6,5 millions de personnes atteintes dans le monde
• de 85 à 89 ans : 5,1 %
En Europe : 1,8 - 2 % des personnes âgées de plus de 65 ans
10 à 20 nouveaux cas pour 100 000 habitants / an • > 90 ans : 6,1 %
En France : plus de 150 000 personnes atteintes
~ 8 000 à 10 000 nouveaux cas par an L’augmentation de l’espérance de vie laisse prévoir un
10 à 20% non diagnostiqués… accroissement du nombre de malades…
The EUROPARKINSON Collaborative Study (1997), J Neurol Neurosurg Psychiatry, 62(1):10-5.
1

2. 15/04/2011
La maladie de Parkinson: 1. La maladie de Parkinson : symptômes
définition cliniques et éléments de diagnostic
Maladie liée à l’âge
Noyau ventro-
latéral du
thalamus
Affection Ganglions de la
base et structu-
cérébrale res associées :
caractérisée Caudé
par une mort Striatum
lente et Putamen
progressive
des neurones
de la pars Globus
compacta de Pallidus
la substance Noyau sous
Substance thalamique
noire noire
(mésencephale)
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Symptomatologie motrice (1) Complications
SYMPTÔMES CARDINAUX
• MOTRICES: akinésies de fin de dose, effets ‘ON/OFF’,
• Tremblement de repos dyskinésies , freezing, chutes…
• Bradykinésie • PSYCHIATRIQUES: anxiété, dépression, troubles
cognitifs, démence, hallucinations, états confusionnels…
• Rigidité
• PHYSIOLOGIQUES: troubles digestifs, cardio-
• Instabilité posturale vasculaires, vésiosphinctériens, sexuels, oculaires,
ostéo-articulaires, cutanés, du sommeil…
D’après Sir Richard Glower (1886) & Paul Richer (1880)
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Diagnostic Evolution
Aucun test diagnostique de certitude du vivant du patient LA LUNE DE MIEL
Diagnostic posé, traitement instauré, disparition des symptômes
Défi: distinguer la MP d’autres maladies apparentées (DLB, PSP,
FTDP-17...) ⇒ Etat de satisfaction (du patient & du médecin) : 3 à 8 ans
Consensus: échelles de Hoehn & Yahr / UPDRS LA PHASE DES FLUCTUATIONS (= déclin)
⇒ Evaluation des capacités mentales, du comportement, de l’humeur, des Apparition des fluctuations motrices, majoration de la
activités quotidiennes & des fonctions motrices
symptomatologie, 1ères complications
Diagnostic de MP probable si :
⇒ ↑ des doses médicamenteuses / ↓ des bénéfices thérapeutiques
1) Au moins 2 des 3 symptômes moteurs majeurs sont présents
2) Les symptômes sont asymétriques au début LA PHASE DE PERTE D’EFFICACITE DE LA L-DOPA
3) Ces symptômes ne sont pas liés à des causes secondaires Accentuation des symptômes et complications, perte
(médicaments / AVC...) d’autonomie & perte de l’efficacité des traitements
4) Amélioration des symptômes sous L-DOPA ⇒ Décès du patient
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3. 15/04/2011
2. Caractéristiques neuropathologiques de La maladie de Parkinson
la maladie de Parkinson (MP) Aspects neuropathologiques (1)
Cerveau d’un sujet témoin Cerveau d’un patient parkinsonien
Coupe axiale passant par le mésencéphale
Dépigmentation de la région
cérébrale au niveau de la SN.
La maladie de Parkinson
Aspects neuropathologiques (2)
⇒ Diagnostic neuropathologique requis
pour confirmer le diagnostic clinique
Photos: C-A. Maurage
Brochard et al. (2009).
Spillantini et al. (1998)
3. Prise en charge thérapeutique La maladie de Parkinson
de la maladie de Parkinson Thérapie médicamenteuse (1)
La synapse dopaminergique :
MALADIE DE PARKINSON
- ↓ neurones DA
- ↓ [DA] dans le striatum
Symptômes moteurs
Restaurer les taux de
DA striatale
?
3

4. 15/04/2011
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Thérapie médicamenteuse (2) Thérapies alternatives (1)
Précurseurs de la Dopamine, inhibiteurs de la Traitements neurochirurgicaux
dégradation, agonistes…
Pour bloquer une des structures du circuit cérébral dont
l’hyperactivité est responsable de la symptomatologie
- Différentes cibles neuroanatomiques en fonction des
symptômes
- Différentes techniques :
Thermocoagulation : lésion de la structure (unilatéral)
Neurostimulation : stimulation chronique ou « à la carte »
La maladie de Parkinson
Thérapies alternatives (2)
• Stimulation cérébrale profonde 5- Anesthésie locale (→ coopération
1- Localisation précise de la cible du patient pendant la chirurgie)
anatomique (IRM, ventriculo-
graphie, angiographie)
2- Positionnement du cadre
stéréotaxique
6- Lente insertion d’une micro-
électrode d’enregistrement vers la
cible anatomique
3- Anesthésie
4- Rasage, trépanation…
8- Mise en place de l’électrode
7- Vérification fonctionnelle (neurologue)
définitive
9- Fixation sur l’os et
externalisation du cablage
10- Implantation du boîtier de
stimulation sous AG
10- Programmation électronique du
stimulateur après récupération de
la neurochirurgie
4

5. 15/04/2011
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Thérapies alternatives (6) Thérapies alternatives (7)
Suivi des patients
- Programmation initiale : 2-4 semaines post-chirurgie
- Ajustements fréquents les 3 premiers mois
- Remplacement des neurostimulateurs tous les 3 à 5 ans
Medtronic®
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Thérapies alternatives (8) Thérapies alternatives (9)
Greffes de neurones dans la SN
Qui est candidat ?
Neurones mésencéphaliques humains (fœtus de 6-9
- Tout patient parkinsonien : semaines): structure riche en neurones DA mais pbs éthiques
(alternative : cellules souches cérébrales ?)
En bon état général
Qui a déjà suivi une thérapie L-DOPA Implantation stéréotaxique
Qui commence à développer des complications
motrices Meilleure réponse motrice
au cours de la journée
Pas de fluctuations, ni de
↓ doses médicamenteuses
dyskinésies, ni de
mouvements involontaires D’après P. Hantraye (Caen)
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Thérapies alternatives (10) Thérapies alternatives (11)
Localisation de la cible Greffes de neurones dans la SN: résultats
neuro-anatomique (IRM) → Restauration des taux de DA dans les ganglions de la base
Injection intracérébrale
(stéréotaxie)
D’après P. Hantraye (Caen)
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6. 15/04/2011
La maladie de Parkinson 4. Etiologie de la maladie de
Thérapies alternatives (12) Parkinson
Greffes de neurones dans la SN: suivi à 15 ans
NE GUERIT PAS LES
PATIENTS !
Nat. Med (2008) 14(5): 501-503.
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Etiologie (1) Etiologie (2)
Formes familiales : 7 à 15% Rôle de l’environnement
Age moyen Corps de
Locus Gène Transmission de début Lewy
PARK1 4q21-22 SNCA AD ∼ 45 (20-85) +
PARK2 6q25-27 Parkine AR ∼ 30 (7-72) - (sf pr 1 cas) - PARK 14: GBA MPTP
∼ 59 (37-89)
PARK3 2p13 AD +
- PARK 15: FXBO7
PARK4 4p15 SNCA AD ∼ 33 + N+ CH3 MPP+
- Nurr 1
PARK5 4p14 UCH-L1 AD ∼ 50 ND
PARK6 1p35-36 PINK1 AR ∼ 40 (30-68) ND - Sca2 Paraquat
PARK7 1p36 DJ-1 AR ∼ 33 (27-40) ND - Tau
PARK8 12p11.2-q13.1 LRRK2 AD ∼ 51 +
- FMR1
PARK9 1p36 ATP13A2 AR Juvénile ND MPTP
-… méthyl-4-phényl-1’,2’,3’,6’-
PARK10 1p32 ∼ 65.8
tétrahydro-pyridine
PARK11 2q36-q37 GIGYF2 AD variable
PARK12 Xq21-q25
PARK13 2p12 HTRA2 sporadique
Plus de 85% des cas sont sporadiques
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Rôle des pesticides (1) Rôle des pesticides (2)
Données épidémiologiques La roténone
Insecticide végétal naturel extrait des racines de
Etude de cohorte (143 325 individus) plantes de la famille des légumineuses originaires
Ann. Neurol. (2006) 60:197-203. d’Amérique centrale et d’Afrique (espèces Derris elliptica,
Lonchocarpus nicou ou Tephrosia vogelii …)
Etude cas-contrôle (784 individus,
Pesticides
dont 224 patients parkinsoniens)
augmentation
Ann. Neurol. (2009) 66:494-504.
Association entre MP et exposition professionnelle aux pesticides
de 70% du
OR (95% CI) = 1,8 (1,1-3,1) risque de MP
Plants et racines de
Derris en Amazonie.
Risque relatif
Roténone
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7. 15/04/2011
La maladie de Parkinson
Rôle des pesticides (3)
Toxicité ? Modèle de syndrome parkinsonien
par exposition au pesticide Roténone (R)
Betarbet et al., Nat. Neurosci. 2000, 3(12):1301-6.
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Rôle des pesticides (4) Etiologie
Facteurs inversement corrélés
- TABAC
Rôle de la nicotine (récepteurs nicotiniques) dans la MP ?
- CAFE
La maladie de Parkinson 5. Recherches en cours et
Etiologie perspectives thérapeutiques
Age
Gènes
Facteurs de risque
Environnement
MALADIE
MUTIFACTORIELLE
Interactions
gènes - environnement
7

8. 15/04/2011
La maladie de Parkinson
Stratégies de recherche
Vers un diagnostic plus précoce
1. Améliorer le diagnostic plus précoce ?
Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée 2. Améliorer la prise en charge
thérapeutique neuroprotection ?
Traitement
Symptômes
modérés 3. Améliorer nos connaissances de la
physiopathologie et de l’évolution de la
↓ 50%
neurones
maladie
DA (SNpc)
C.A. Maurage
Bernheimer et al. (1973); Riederer & Wuketich (1976)
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoce
CAUSES : multifactorielles
Facteurs
génétiques
Asymptomatique Préclinique Déclarée
Traitement
Facteurs
environnementaux Symptômes 50% de pertes
Symptômes
discrets DAmoteursSNpc
dans la
- Hyposmie
- Dépression
- Sommeil
- Constipation
- Anomalies
Famille P59 : duplication SNCA (4.9 Mb, ~ 33-34 gènes)
électrophysiolo
giques 1 sujet asymptomatique : III-4
-… Photos: C.A. Maurage
Chartier-Harlin et al, Lancet (2004); Ross et al, Ann Neurol. (2008); Ibanez et al, Arch Neurol. (2009); Mutez et
al. (2011)
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoce
59.04 (duplication)
Analyses sur micropuces à
ADN
- Chartier-Harlin et al, Lancet (2004)
- Ross et al, Ann Neurol. (2008)
Global Striatum Caudé Putamen 200
ß-synchronisation - Ibanez et al, Arch Neurol. (2009)
3.70/2.3 3.8/3.0 3.6/1.35 59.04 Delval et al., Neurology (2006)
150 59.03
Sujet Sain (59.03)
100
50
Patient
0 Temps(sec)
-0.25 0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5 1.75 2 2.25 2.5
-50
-100
Global Striatum Caudé Putamen
Alterations chez les sujets
3.17/3.06 3.71/3.51 3.28/3.14 pré-symptomatiques →
DAT Scan® (123I) FP-CIT diagnostic plus précoce
8

9. 15/04/2011
La maladie de Parkinson La maladie de Parkinson
Vers un diagnostic plus précoce Vers un diagnostic plus précoce
P
Voie canonique (Fisher exact test)
Sujet Axonal guidance signalling 0.005
asymptomatique Asymptomatique Préclinique Maladie déclarée
TGF- β signalling 0.006
IL10 signalling 0.007 Pas de symptôms Symptômes non moteurs
Leukocyte extravasation signalling 0.009
Parkinson’s disease signalling 0.018
IL 4 signalling 0.018
1ers symptômes
1 moteurs
Neuregulin signalling 0.026
Toll-Like receptor signalling 0.032 2 Maladie
IL6 signalling 0.032
3…..
Calcium signalling 0.036
Sujets G2019S ARN Marqueur Marqueur
Protéine
Contrôles biologique clinique
Mutez et al, Neurobiol. Ageing (2010)
Environnement
Dérégulation de réseaux moléculaires
impliqués dans les cerveaux MP
Asymptomatique Prémotrice Déclarée
?
D. melanogaster
Danio rerio
Microcebus
murinus
M. musculus C. elegans
Cellules nerveuses
Patient
R. norvegicus PBMC
J.W.S. Van der Wereld
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