Dirigido a neurólogos, geriatras y médicos internistas. Bussiness Towers Hotel de San Borja 18 de octubre 2011

1. Tratamiento del Trastorno Cognitivo Vascular y Demencia Vascular

4. Enfermedad vascular cerebral Lagunas “silentes” Injuria vascular cerebral Esclerosis Hipocampo Enfermedad de Alzheimer LSB Vol SGc Volumen hipocampo Las demencias son de origen vascular? MEMORIA EJECUTIVO GLOBAL

5. Patogénesis de TCV: Hipótesis Vascular Factor Riesgo Vascular Ateroesclerosis Infarto Cerebral Stroke Factor Riesgo Vascular Enfermedad Vascular Cerebral Injuria Vascular Cerebral Trastorno Cognitivo Vascular

6. Frecuencia de FRV por subtipo Stroke isquémico HTA, factor de riesgo mas común para stroke Schneider AT. Stroke 2004;35:1552-1556

7. Framinghan Study: Riesgo de Stroke por PA basal Schneider AT. Stroke 2006;37:345-350 PA Normal: PAS<120 y PAD<80 PreHTN: 120≤PAS<140 ó 80≤PAD<90 HTN 1: 140≤PAS<160 ó 90≤PAD<100 HTN 2: PAS≥160 ó PAD≥100

8. Hipertensión arterial y TCV Estudio Sujetos Clasificación PA End Point Follow-up Resultado Launer, 2000, HAAS 3,703 hombres J-A, 57% no tratados PAD PAS Severa Alta ≥95 ≥160 Alta 90-94 140-159 Normal 80-89 110-139 Demencia 27 años Riesgo de demencia: PAD severa alta: 3.8 (1.6-8.7) PAD alta: 4.3 (1.7-10.8) PAS severa alta: 4.8 (2.0-11.0) Kivipelto, 2001 1449 sujetos, 65 -79 años edad PAS alta ≥160 Demencia 21 años Riesgo de demencia: 2.3 (1.0-5.5) Kivipelto, 2002 1449 sujetos, 65 -79 años edad PAS alta ≥ 160 EA 21 años Riesgo para EA: 2.6 (1.1 – 6.6) Posner, 2002 1259 sujetos, ≥ 65 años edad ND EA, DV 7 años Riesgo EA: 0.9 (0.7-1.3) Riesgo DV: 1.8 (1.0 -3.2) Kivipelto, 2005 1449 sujetos, 65 -79 años edad PAS alta ≥ 140 Demencia, EA 21 años Riesgo demencia: 1.97 (1.03-3.77) Riesgo EA: 1.57 (0.78 -3.14) Luchsinge 2005 1138 sujetos Edad media: 76.2 ND EA 5.5 años Riesgo EA: 1.4 (0.9 -2.1) Li, 2007 2356 sujetos ≥ 65 años edad PAD PAS Límite/Alta 80-89 ≥160 Normal <80 <140 Demencia 8 años Riesgo de demencia: PAS alta: 1.60 (1.01-2.55) PAD limite alta: 1.59 (1.07-2.35)

9. Hipertensión y declinación cognitiva: Secuencia y otros factores PA normal PA sub-optima HTA leve HTA crónica TCV-sD DEMENCIA Obisesan TO. Clin Geriatr Med 2009;25:259-288 0 años 1-3 años 2-4 años 10-20 años 1-2 años 1-2 años

10. Incidencia acumulada de Demencia Comparación de casos de Stroke y Controles Ivan CS et al. Stroke 2004;35: 1264-1268 Casos Controles 11.0% 19.3% Tasa Riesgo: 2 (IC 95%, 1.5 – 3.1) Años Incidencia Acumulada Demencia

11. Probabilidad de diagnóstico de demencia en función de patología EA con y sin infarto Schneider JA. Neurology 2004;62: 1148-1155 Con Infarto Sin Infarto

16. Antihipertensivos y declinacion cognitiva: Estudios longitudinales Nagai M et al. Am J Hypertens 2010;23:116-124 Autor n Seguimiento (años) Evaluación Resultados Tzourio, 1999 1,373 4 Declinación MMSE: Caída ≥ 4 puntos Declinación cognitiva menor en hipertensos tratados vs no tratados: RR (95% CI)=1.9 (0.8-4.4) vs 4.3 (2.1-8.8) Murray, 2002 1,617 5 Screening comunidad Riesgo reducido de compromiso cognitivo en 38%: OR (95% CI)=0.62 (0.45-0.84) Korf , 2004 543 30 IRM: Atrofia hipocampo Riesgo incrementado para atrofia hipocampo en pacientes nunca tratados con antihipertensivos: OR(95% CI)=1.7 (1.12-2.65) Hanon, 2008 25,745 1/2 MMSE Reducción PA asociado con incremento de 0.8 puntos en MMSE entre las visitas basal y final (p<0.001)

17. Antihipertensivos y demencia: Estudios longitudinales Nagai M et al. Am J Hypertens 2010;23:116-124 Autor n Seguimiento (años) Tipo demencia Medicación Asociación Guo, 1999 1810 3 Demencia Diurético (83%) Reducción RR (95% CI)=0.70 (0.6-1.0) Qiu , 2003 1270 6 EA AntiHTA Reducción RR (95% CI)=0.5 (0.5-0.9) Khatchaturian 2006 3308 3 EA AntiHTA Reducción RR (95% CI)=0.64 (0.41-0.98) Peila, 2006 1294 ≥ 12 Demencia EA AntiHTA HR para demencia HR (95% CI)=0.40 (0.22-0.75) HR para EA HR (95% CI)=0.35 (0.16-0.78) Lindsay , 2002 6434 5 EA AntiHTA No significativo RR (95% CI)=0.91 (0.64-1.30) Morris, 2002 634 4 EA Diuréticos y betabloqueadores No asociación Yasar, 2005 1092 11 EA BCC-DHP No significativo RR (95% CI)=0.30 (0.07-1.25) In’tveld 2001 7046 2.2 DV EA AntiHTA Reducción para DV RR (95% CI)=0.30 (0.11-0.99) No significativo para EA RR (95% CI)=0.83 (0.49-1.93)

18. Meta-análisis de antihipertensivos que evalúan demencia incidente PROGRESS, RR Syst-Eur, RR SHEP, RR HYVET, RR Combinado (Ramdom) Cochrane Q=2.409; p=0.491Test for overall effect; p=0.045 Activo, (N/n) Placebo, (N/n) Hazard ratio (95% CI) 3051 / 193 1238 / 11 2361/ 37 1687 / 126 3054 / 217 1180 / 21 2371 / 44 1649 / 137 0.89 (0.74 – 1.07) 0.50 (0.25 – 1.02) 0.84 (0.55 – 1.30) 0.90 (0.71 – 1.13) 0.87 (0.76 – 1.00) A favor del tratamiento A favor del control 0.2 0.5 1.0 2.0 Peters R. et al. Lancet Neurol 2008;7:683-689

19. Porcentaje de reducción de demencia en grupos tratados en RCT Nagai M et al. Am J Hypertens 2010;23:116-124 0 1 2 3 4 5 10 20 30 40 50 60 70 SEGUIMIENTO (años) % reducción de demencia SYST-EUR SCOPE SYST-EUR extensión abierta PROGRESS demencia con stroke PROGRESS terapia dual PROGRESS SHEP HYVET-COG Tratar 52 pacientes por 5 años podría evitar un caso de demencia Tratar 1000 pacientes por 5 años podría evitar 20 casos de demencia

21. Rol de IECA y ARA sobre Angiotensina 2 cerebral: Mecanismos propuestos Kehoe PG, Wilcock GK. Lancet Neurol 2007;6:373-378

22. Tiempo de tratamiento anti-HTA y el riesgo de demencia

23. APOE y “depuración”de β -amiloide Bu G. Nature Rev Neurosci 2009;10:333-344

24. Uso de estatinas en EA y TCV/DV Luzzi S. et al. J Alz Dis 2010;19:1661-1673 Autor n Estudio Población Resultados Hajjar,2002 655 O, cs Edad: 78.7±0.3 Riesgo reducido para EA: OR (95% CI)=0.37 (0.19-0.74) Zamrini,2004 3397 O, cs Pacientes con EA Riesgo reducido para EA: OR (95% CI)=0.61(0.42-0.87) Rea, 2005 2798 O, p-l Edad ≥ 65 No asociación. Zandi, 2005 5092 O, p-l Edad ≥ 65 No asociación. Green, 2006 2378 O, cs Pacientes con EA Baja probabilidad de tener EA. Rosenberg, 2008 216 O, p-l EA incidente Baja tasa anual de incremento en CDR-sum. Arvanitakis, 2008 929 O, p-l Edad: 75±0.6 No asociación. Haag, 2009 6992 O, p-l Población general Riesgo reducido para EA: HR (95% CI)=0.57 (0.37-0.90) Collins, 2002 20536 RCT-simvas FRV (40-80 a) No beneficio. Sparks, 2006 98 RCT-atorvas EA leve-moderado Mejoría significativa en cognición y memoria tras 6 meses. Trompet, 2009 5804 RCT-pravas FRV (70-82 a) No diferencia en declinación cognitiva tras 42 meses.

27. Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study (PROGRESS) Cohorte PROGRESS (N=6105) 3051 Activo 3054 Placebo Negativo para demencia 2240 Activo 2199 Placebo Positivo para demencia 768 Activo 812 Placebo DEMENCIA 193 Activo 217 Placebo NO DEMENCIA 562 Activo 580 Placebo Demencia con Stroke recurrente 43 Activo 65 Placebo Otros tipos de Demencia 150 Activo 152 Placebo Tzourio T. et al. Arch Int Med 2003;163:1069-1075

28. Efectos del tratamiento anti-HTA y el riesgo de demencia en PROGRESS Tzourio T. et al. Arch Int Med 2003;163:1069-1075 Demencia con Stroke recurrente Otras demencias Todas las demencias Activo, (n/N) Placebo, (n/N) Reduccion Riesgo(95% CI), % 43/ 3051 150/ 3051 193 / 3051 65/ 3054 152 / 3054 217 / 3054 34 (3 a 55) 1 (-24 a 22) 12 (-8 a 28) A favor del tratamiento A favor del control 0.5 1.0 2.0 Efectos en todos los participantes Terapia de combinación Terapia con droga única 106/ 1770 87/ 1281 136/ 1774 81 / 1280 23 (0 a 41) -8 (-48 a 21) Efectos en Sub-grupos Hipertensos basales No hipertensos basales 100/ 1464 93/ 1587 114/ 1452 103 / 1602 13 (-16 a 34) 12 (-18 a 34) No trastorno cognitivo basal Trastorno cognitivo basal 72/ 2574 121/ 477 104/ 2591 113 / 463 31 (6 a 50) -5 (-42 a 22)

29. Efectos del tratamiento anti-HTA y LSB según IRM en PROGRESS 281 voluntarios (140 Activo,141 Placebo) MUESTRA FINAL 225 Pacientes 254 Primera IRM SEGUIMIENTO IRM 192 Pacientes Dufouil C. et al. Circulation 2005;112:1644-1650 322 pacientes (10 centros) 41 rehusaron primera IRM 27 Excluidos: 18 IRM, 9 muertes 29 Excluidos: IRM baja calidad 14 rehusaron segunda IRM 33 Excluidos: 13 IRM, 6 muertes

30. Protocolo radiológico: IRM en T2 Dufouil C. et al. Circulation 2005;112:1644-1650

31. Presencia y volumen de LSB incidente por grupo de tratamiento en PROGRESS Dufouil C. et al. Circulation 2005;112:1644-1650 Modelo 1: Valor p generado po:r regresion logistica (ANCOVA) ajustado para edad, sexo y centro. Modelo 2: Valor p generado po:r regresion logistica (ANCOVA) ajustado para edad, sexo y centro, peso, tipo de stroke, niveles PA y tipo de tratamiento, intervalo (en meses) entre las 2 IRM y severidad basal de LSB (si fuera aplicable). Característica LSB Total (n=192) Placebo (n=103) Activo (n=89) Valor p Modelo 1 Valor p Modelo 2 LSB incidente, n (%) 24(13) 16(16) 8(9) 0.17 0.10 Volumen medio LSB incidente, mm 3 (DS) 1.8(0.5) 2.0(0.7) 0.4(0.8) 0.012 0.009 Volumen LSB incidente por grado inicial LSB, mm 3 (DS) No LSB 0.05(0.8) 0 0.09(0.8) 0.76 0.81 LSB Leve a Moderada 1.2(1.2) 1.3(1.0) 0.9(1.0) 0.58 0.71 LSB Severa 6.5 (2.0) 7.6 (1.0) 0 <0.0001 <0.0001

32. Tratamiento antiplaquetario y reducción de riesgo de stroke, IM o muerte vascular Aspirina vs control Meta-análisis, 11 RCTs,9469 pacientes Reducción riesgo relativo (%) -10 10 20 30 Hankey GJ. et al. Lancet Neurol 2010;9:273-284 0 40 50 Dipiridamol vs Aspirina Meta-análisis, 3 RCTs, 3386 pacientes Trifusal vs Aspirina Meta-análisis, 4 RCTs, 2918 pacientes Ticlopidina vs Aspirina 1 RCT, 3069 pacientes Clopidogrel vs Aspirina 1 RCT, 19 185 pacientes de alto riesgo Clopidogrel vs Aspirina 1 RCT, 6431 pacientes stroke isquémico Clopidogrel+Aspirina vs Aspirina 1 RCT, 15 602 pacientes de alto riesgo Clopidogrel+Aspirina vs Aspirina 1 RCT, 4320 pacientes stroke isquémico Dipiridamol+Aspirina vs Aspirina Meta-análisis, 6 RCTs, 7612 pacientes Clopidogrel+Aspirina vs Clopidogrel 1 RCT, 7599 pacientes Dipiridamol+Aspirina vs Clopidogrel 1 RCT, 20 332 pacientes

35. Kavirajan H, Schneider LS . Lancet Neurol 2007;6:782–792 Inhibidores de Colinesterasas en DV y TCV RCT n Edad Puntajes Basales Cambio ADAScog HIS MMSE ADAScog Donepezil307 199 placebo 198 donepezil 5 206 donepezil 10 73.9 9.9 21.3 20.7 0.72 Donepezil308 193 placebo 208 donepezil 5 215 donepezil 10 75.0 9.5 22.3 20.1 -0.10 GAL-INT-6 196 placebo 396 Galantamin 75.1 20.5 22.8 0.0 GAL-INT-26 391 placebo 397 Galantamin 72.3 11.8 -0.3 VantagE 345 placebo 365 rivastigmine 72.9 19.2 23.3 0.4 MMM300 156 placebo 165 memantine 76.4 7.8 16.9 21.04 1.6 MMM500 284 placebo 295 memantine 77.4 >4 17.6 25.7 2.3

36. 2 -2 -4 0 Kavirajan H, Schneider LS . Lancet Neurol 2007;6:782–792 IChE y Memantina en DV y TCV: ADAScog Droga Placebo n Media (DS) n Media (DS) Donezepil 10 mg vs placebo 307 196 -0.96(5.49) 194 0.72(5.64) 308 199 -1.75(4.70) 180 -0.10(5.36) Donezepil 10 mg vs placebo 307 195 -1.52(5.74) 194 0.72(5.64) 308 194 -2.19(6.27) 180 -0.10(5.36) Galantamina 24 mg vs placebo GAL-INT-6 149 -2.00(6.10) 77 0.00(6.76) GAL-INT-26 367 -1.80(5.94) 373 -0.30(6.32) Rivastigmina 12 mg vs placebo VantagE 360 -0.70(7.21) 338 0.40(6.99) Memantina 20 mg vs placebo MMM300 147 -0.40(5.70) 141 1.60(6.10) MMM500 277 0.53(7.02) 261 2.28(7.77)

37. Eficacia y tolerabilidad de IChE en DV y TCV Demaerschalk BM, Wingerchuk DM . Neurologist 2007;13:37–41 Droga NNT, No.(95% CI) NNH, No.(95% CI) Donepezil, 5 mg/d 11 (5 - 400) 50 (NS) Galantamina 24 mg/d 7 (4 - 20) 7 (4 - 13) Rivastigmina Evidencia insuficiente Evidencia Insuficiente Memantina 20 mg/d 13 (NS) Seguro y bien tolerado

40. Demencia Vascular Isquémica Subcortical Circuito Pre-Frontal-Subcortical

41. Interrupción de vías colinérgicas por lesiones de sustancia blanca o infartos Selden NR et al . Brain 1998;121:2249–2257 Ishii N. Neurology 1986;36: 340-345 B A C D E F

42. Denervación colinérgica en CADASIL Mesulam M et al. Neurology 2003;60:1183–1185 CONTROL CADASIL EXISTEN BASES BIOQUIMICAS PARA EL MANEJO DE AChE EN CADASIL O BINSWANGER

43. Mecanismo de acción común de IChE

44. Galantamina además produce modulación alostérica de receptores nicotínicos de ACh Yakada-Takatori Y et al . Biol Pharm Bull 2009;32(3):318–324

45. Acción dual de Galantamina y Neuroprotección Galantamina Modulador Alostérico RnACh RnACh alfa 7 Inducción de Bcl 2 Protección contra toxicidad amiloide Protección contra toxicidad glutamato Protección contra apoptosis Protección contra stress neuronal colinérgico IAChE Receptores Muscarinicos Disminución producción Amiloide NEUROPROTECCIÓN

46. Las tareas de atención y galantamina: Tiempo de Reacción Simple -200 -100 0 100 200 GAL-USA-24 (Todos los sujetos) 0 4 8 Semanas -200 -100 0 100 200 GAL-USA-24 (MMSE 12-18) 0 4 8 Semanas -400 -100 0 100 200 6 26 52 Semanas 300 -200 -300 13 -400 -100 0 100 200 6 26 52 Semanas 300 -200 -300 13 A C D B Galvin JE et al . Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:30–38 Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) GAL-GBR-2 (Todos los sujetos) GAL-GBR-2 (MMSE 12-18) Mejoría GAL DON Mejoría Mejoría Mejoría

47. Las tareas de atención y galantamina: Tiempo de Reacción de Elección -200 -100 0 100 200 0 4 8 Semanas -200 -100 0 100 200 0 4 8 Semanas -400 -100 0 100 200 6 26 52 Semanas 300 -200 -300 13 -400 -100 0 100 200 6 26 52 Semanas 300 -200 -300 13 A C D B * * GAL vs. DON; P =0.030 Galvin JE et al . Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:30–38 Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) GAL-USA-24 (Todos los sujetos) GAL-USA-24 (MMSE 12-18) GAL-GBR-2 (Todos los sujetos) GAL-GBR-2 (MMSE 12-18) GAL DON Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

48. Las tareas de atención y galantamina: Test de Vigilancia Digital y Fuerza de atención -800 -200 0 200 400 Todos los Sujetos 6 26 52 Semanas 600 -400 -600 13 A * * GAL vs. DON; P =0.0.027 -800 -200 0 200 400 Subgrupo moderado (MMSE 12-18) 6 26 52 Semanas 600 -400 -600 13 B -100 0 100 Subgrupo Moderado (MMSE 12-18) 6 26 52 Semanas 200 13 B -100 0 100 Todos los Sujetos 6 26 52 Semanas 200 13 A Galvin JE et al . Alzheimer Dis Assoc Disord 2008;22:30–38 Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) Cambio Promedio en el Tiempo Reacción ± EE (ms) GAL DON Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

50. Galantamina en DV y EA con ECV Erkinjuntti T et al . Lancet 2002;359:1283–1290

52. Beneficio cognitivo con galantamina (n=388) (n=354) (n=319) (n=290)* (n=357)* (n=194) (n=183) (n=173) (n=162) (n=186) ADAS-cog/11 Casos Observados LOCF a 6 meses Placebo Galantamine Placebo Galantamine Mejoría Deterioro Erkinjuntti T et al . Lancet 2002;359:1283–1290 Cambio desde el Basal en el Puntaje Total

53. Beneficio funcional con galantamina (n=387) (n=311) (n=288)ᵻ (n=332) ᵻ (n=192) (n=165) (n=161) (n=171) Evaluación de Discapacidad en Demencia Erkinjuntti T et al . Lancet 2002;359:1283–1290 Mejoría Deterioro Cambio desde el Basal en el Puntaje Total Casos Observados LOCF a 6 meses Placebo Galantamine Placebo Galantamine

54. Beneficio conductual con galantamina (n=378) (n=300) (n=279)‡ (n=322)‡ (n=186) (n=162) (n=154) (n=165) Inventario Neuropsiquiátrico Basal Semana 6 Mes 3 Mes 6 Tiempo desde Randomización Erkinjuntti T et al . Lancet 2002;359:1283–1290 Mejoría Deterioro Casos Observados LOCF a 6 meses Placebo Galantamine Placebo Galantamine Cambio desde el Basal en el Puntaje Total

55. Galantamina en DV

57. Variaciones en ADAS-cog con galantamina * p = 0.007 vs placebo ᵻ p < 0.001 vs placebo 0 8 12 26 Tiempo (semanas) * ᵻ Auchus AP et al. Neurology 2007;69: 448-458 Cambio Promedio (± EE) en ADAS-Cog desde el Basal Placebo ( n = 372) Galantamina ( n = 364) Mejoría Deterioro

58. Variaciones en ADCS-ADL con galantamina 0 8 12 26 Tiempo (semanas) Auchus AP et al. Neurology 2007;69: 448-458 Cambio Promedio (± EE) desde el Basal Placebo ( n = 365) Galantamina ( n = 360) Mejoría Deterioro

59. ADAS-cog según sub-grupos Cambio Promedio (±EE) Auchus AP et al. Neurology 2007;69: 448-458 Placebo ( n = 365) Galantamina ( n = 360) N = 116 N = 113 N = 195 N = 183 N = 51 N = 48 N = 109 N = 118 Infartos Lacunares Múltiples p = 0.021 Enfermedad de Sustancia Blanca p < 0.001 Infartos Territoriales Múltiples p = 0.046 Infarto Estratégico Único p = 0.628 Mejoría Deterioro

61. Nilton Custodio [email_address] www.neuroconsultas.com twitter.com/neuroconsultas neuroconsultas.blogspot.com neuroconsultas slideshare.net/neuroconsultas