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Mitocondri e Ormoni

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Intervento di Marco Cappa - IRCSS Bambino Gesù, Roma

Veröffentlicht in: Gesundheit & Medizin
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Mitocondri e Ormoni

  1. 1. Marco Cappa Direttore UOC di Endocrinologia e Diabetologia Dipartimento Universitario Ospedaliero, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù. IRCCS marco.cappa@opbg.net Mitocondri ed ormoni: quando I difetti genetici influiscono sul sistema ormonale
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  8. 8. 8 Glucochinasi Mitocondriale Diabete non autoimmuneDiabete non autoimmune
  9. 9. 9DELEZIONE 10,4 KB oppure MUTAZIONE tRNA(Leu)(UUR) Carenza di ATP Produzione insulinica ridotta DIABEDIABETETE DIABETE MITOCONDRIALE Ovocita Organo sano Nervo acustico Organo sano Beta cellula SORDITA’SORDITA’ NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri Mitocondri mutati 3,1
  10. 10. 10DELEZIONE 10,4 KB oppure MUTAZIONE tRNA(Leu)(UUR) Carenza di ATP Produzione insulinica ridotta DIABETEDIABETE DIABETE MITOCONDRIALE Ovocita Organo sano Nervo acustico Organo sano Beta cellula SORDITA’SORDITA’ NEUROSENSORIALENEUROSENSORIALEMitocondri Mitocondri mutati Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1 ; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1 Ipoacusia neurosensoriale • Può precedere o seguire il diabete • Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1 Distrofia maculare • 86 dei casi esaminati % Glomerulosclerosi focale segmentale • Patognomonica di malattie mitocondriali Patologia muscolare • Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa 1 - Guillausseau PJ et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study Ann Intern Med 134, 721, 2001 Diabete a trasmissione materna • 35% età < 35 anni 1 ; • 46% insulina anche dall’inizio - 41% dieta e/o ipo-orali 1 Ipoacusia neurosensoriale • Può precedere o seguire il diabete • Storia materna di sordità (nel 63% dei probandi) 1 Distrofia maculare • 86 dei casi esaminati % Glomerulosclerosi focale segmentale • Patognomonica di malattie mitocondriali Patologia muscolare • Astenia dolorosa durante la deambulazione o la corsa 1 - Guillausseau PJ et al Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A Multicenter Study Ann Intern Med 134, 721, 2001
  11. 11. 11 Ricerca della mutazione mitocondriale in pazienti con diabete e maculopatia
  12. 12. 12 Griglia di Amsler Tavole di Ishiara
  13. 13. 13 La metà dei casi di diabete mitocondrialeLa metà dei casi di diabete mitocondriale della loro casistica presentavano celiachiadella loro casistica presentavano celiachia VincenzoVincenzo
  14. 14. 14 V. Cherubini and D. Iafusco 2012 Glucose Transporter (GLUT2) Glucose Mitochondrion Intracellulare Ca2+ stores Endoplasmatic reticulum Insulin- containing granules IRS Insulin receptor Insulin secretion SUR1 ATP-sensitive K+ channel Ca2+ Krebs Cycle Promoter Coding region Isl Glycolisis Glucokinase Phosphate Kir6.0 K+ K+ Glucose-6-phosphate ATP ADP HNF-4α HNF-1α IPF-1 Depolarization -70 mV -30 mV ATP HNF-1β NEUROD1 Voltage- dependent Ca2+ channel Glucose Ca2+ MODY 2MODY 2 MODY 3MODY 3 MODY 4MODY 4 MODY 5MODY 5 MODY 6MODY 6 INSINS Diabete Mitocondriale Diabete Mitocondriale Mutazioni del DNA mitocondriale della Beta cellula Ridotta produzione di ATP Insorgenza nel giovane adulto Ereditarietà matrilineare Daltonismo acquisito e sordità neurosensoriale Miopatie Iafusco D, Mazzaccara C et al Mitochondrial diabetes in children: seek and you will find it. PLoS One. 2012;7(4):e34956 Diabete Mitocondriale Celiachia
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  24. 24. 24 Lipoid adrenal hyperplasia
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  27. 27. 27 cholesterol pregnenolone deoxicorticosterone (DOC) progesterone aldosterone 17a-hydroxipregnenolone 11-deossicortisol (S) 17a-idrossiprogesterone Cortisol (F) DHEA testosterone androstenedione estradiol estrone P450scc P450c17 17OH 3βHSD 21 OH 11 OH 18 OH 3βHSD 21 OH 11 OH P450c17 17OH 17β HSD P450aro corticosterone (B) P450c17 17,20 lyase P450c17 17,20 lyase 3βHSD STEROIDOGENESISSTEROIDOGENESIS 17β HSD DHT 5α Red
  28. 28. 28 Cholesterol Pregnenolone 17OHP17OH-Preg DHEA 17OH- Allopregnanolone Androsterone 5α-Pregnan- 17α-ol-3,20-dione AndrostanediolTestosterone 3βHSD Reductive 3αHSD Oxidative 3α−HSD 5αR1 17βHSD3 5αR2 17βHSD3 P450c17 P450c17+ b5 P450c17 3βHSD Androstenediol 17βHSD3 3βHSD Androstenedione P450scc + StAR DHT P450c17+ b5
  29. 29. 29 Deficit di P450 ossidoreduttasi
  30. 30. 30 CITOCROMO P450 57 geni CYP (codificano per citocromi P450) 7 codificano per citocromi P450 tipo I MITOCONDRIALI (partecipano alla biosintesi di steroidi, steroli e retinoidi) 50 codificano per citocromi P450 tipo II MICROSOMIALI • 20 circa sono coinvolti nella biosintesi del colesterolo, steroidi, steroli, FFA ed eicosanoidi • 15 circa partecipano al metabolismo di farmaci e xenobiotici • 15 circa sono enzimi “orfani” - funzione al momento non nota
  31. 31. 31 Steroidogenesis and its impairement in patients affected by P450 oxidoreductase deficiency Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128Arlt W., et al. Lancet 2004; 363:2128
  32. 32. 32 CARATTERISTICHE DI LABORATORIO Nel deficit della P450 ossidoreduttasi c’è un deficit parziale sia della 17 idrossilasi/17-20 liasi che della 21 idrossilasi bassi livelli di DHEA, DHEAS e androstenedione Alti livelli di 17OHP Le tipiche caratteristiche di laboratorio nel deficit di POR sono: - Alti livelli di 17 OHP (= deficit di 21 idrossilasi) - bassi livelli di androgeni - non deficit di mineralcorticoidi - valori basali di cortisolo normali, ma compromessa produzione di cortisolo sotto stress o sotto stimolo di ACTH.
  33. 33. 33 MALFORMAZIONI SCHELETRICHE ASSOCIATE I pazienti con deficit di POR possono avere malformazioni scheletriche compatibili con la sindrome di Antley-Bixler: - craniosinostosi con ipoplasia medio-facciale (fronte alta e bombata, naso piatto, acrocefalia, ipertelorismo, orecchie a basso impianto); - sinostosi radio-omerale; - incurvamento dei femori e contratture articolari.
  34. 34. 34 Malformazioni ossee nella sindrome di Antley BixlerMalformazioni ossee nella sindrome di Antley Bixler
  35. 35. 35 Deficit di P450-ossidoreduttasi (POR) • Il motivo della associazione con ABS non è chiara, ma esperimenti con topi knock-out per il gene POR suggeriscono che questa patologia potrebbe essere legata ad un metabolismo deficitario dei retinoidi (P450c26) e/o a deficit dell’enzima P450c51 necessario al metabolismo del colesterolo
  36. 36. 36 Conclusioni • La compromissione endocrina nelle mitocodropatie è solo in parte conosciuta. • I meccanismi eziopatogenetici sono legati alla mancata funzione dell’azione mitocondriale e legati alle analomalie genetiche che in differente modalità riducono l’attività mitocondriale • Nuove entità cliniche dovrebbero essere inserite nell’elenco delle mitocondropatie
  37. 37. 37 Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione

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