Lectura crítica del articulo sobre tratamiento con ezetimiba+simvastatina en el síndrome coronario agudo: IMPROVE IT

1. Planilla de Lectura crítica Nº 1:Ensayo clínico
Referencia (formato Vancouver)
Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes (IMPROVE-IT study).
Evaluado por:
Ricardo San Vicente, Ina Idarreta, Ana Gorroñogoitia
Sección 1. Validez Interna
Criterios de evaluación Comentarios
1.1 ¿Se dirige el artículo a una pregunta
claramente formulada?
Paciente.Intervención.Resultados
(outcomes)
Si. Conocer si la adición de ezetimibe a una estatina reduce aún
más el riesgo cardiovascular del pacientes tras un SCA.
Pacientes: 18.144 mujeres y hombres mayores o igual a 50 años
que fueron hospitalizados dentro de los 10 días previos por un
SCA (con o sin elevación del ST o angina inestable de alto riesgo).
Los pacientes tenían que tener un LDL > 50mg/dl. Los
participantes que no estaban recibiendo terapia hipolipemiante, el
máximo nivel de LDL para el reclutamiento era 125 mg/dl. En los
participantes que estaban tomando terapia hipolipemiante, el
máximo nivel era 100mg/dl.
El LDL fue medido en las primeras 24 horas tras el inicio del SCA.
Criterios de exclusión:
-baypass aortocoronario programado
- aclaramiento de Cr<30 ml/min
-enfermedad hepática activa
-uso de estatina en prescripción crónica con potencia mayor que
simvastatina 40 mg.
Intervención: Simvastatina 40 mg + Ezetimibe 10 mg vs
simvastatina 40 mg + placebo
Variable principal: combinada de mortalidad cardiovascular,
evento coronario mayor (IMNF,angina inestable que requirió
hospitalización, revascularización coronaria≥30 post
hospitalización) o ictus no fatal.
Variables secundarias:
- combinada de mortalidad por cualquier causa, eventos
coronarios mayores o ictus no fatal.
- combinada de muerte coronaria, IMNF o revascularización
urgente≥30 post aleatorización
- combinada de mortalidad cardiovascular, IMNF, hospitalización
por angina inestable, todas las revascularizaciones 30 días o más
tras la aleatorización o ictus no fatal.
Variables de seguridad preespecificadas: niveles de
transaminasas y CK, episodios de miopatía o rabdomiolisis, litiasis
renal, cáncer.
1.2 Fue aleatoria la asignación de lo pacientes
a cada grupo
Si. La aleatorización fu estratificada de acuerdo al uso previo de
hipolipemiantes, tipo de SCA, y el estatus con respecto al
reclutamiento in the concurrent Early Glycoprotein
IIb/IIIa Inhibition in Non–ST-Segment Elevation
Acute Coronary Syndrome (EARLY ACS)
trial.

2. 1.3 Calidad de la aleatorización:
a)¿método correcto?
b)¿Existió ocultación de la secuencia de
aleatorización?
SI:
En el protocolo del estudio (material suplementario online):
Subjects were randomized to one of the two treatment groups in a
1:1 ratio, according to a computer-generated random code.
Specifically, when a subject qualified for randomization, the study
center contacted the Central Randomization Service. The Central
Randomization Service assigned the subject the next available
number within the block that was pre-allocated to the study center
prior to the start of the study. Additional blocks could be assigned
to the center based on the center’s enrollment..
1.4 ¿El seguimiento fue completo? ¿Qué % de
pacientes que inician el estudio se
incluyen en el análisis?
El seguimiento fue del 91% para la variable principal y del 97%
para mortalidad, según comentan. Sin embargo, el 42% de los
pacientes de cada grupo interrumpió el tratamiento (no se
explican las causas). Ninguno de los que suspendieron el
tratamiento tuvo un evento. Dice que se contactó con ellos por
teléfono para el seguimiento
Se especifica que hacen un análisis por intención de tratar. Se
supone que han incluido todos.
1.5 ¿Fueron los dos grupos similares al inicio
del estudio?
Si
1.6 ¿Fueron los pacientes y personal del
estudio
ciegos al tratamiento asignado?
SI
En pág 3 pone esto:
For patients in either study group who had LDL cholesterol levels
higher than 79 mg per deciliter (2.0 mmol per liter) on two
consecutive measurements, the simvastatin dose was increased to
80 mg in a double-blind manner
De todas formas, se trata de un parámetro de laboratorio,
“objetivo”
En protocolo: An independent LDL-C Monitoring Committee
(LMC) will be created to periodically
review the achieved LDL-C results and advise the Executive Group
within the Operations Committee regarding potentially increasing
the targeted number of primary endpoint events if the difference in
median LDL-C between treatment groups
is less than anticipated
1.7 ¿Los resultados principales se midieron de
una forma estandarizada,válida y
reproducible?
Si.
1.8 ¿Aparte del tratamiento los grupos fueron
tratados de igual modo?
Pág 5. The simvastatin dose was increased to 80 mg for elevated
LDL cholesterol levels in 27% of the patients in the simvastatin-
monotherapy group and in 6% of the patients in the simvastatin–
ezetimibe group
Fármacos = en ambos grupos Tabla 1
1.9 ¿Se analizaron todos los sujetos en el
grupo al que fueron originalmente
asignados?
Según comentan se analizaron los datos por Intención de tratar
Sí
1.10 ¿Son los resultados homogéneos entre
los centros donde se realiza el estudio? En la Figura S2 del apendix se dan los resultados de la variable
principal por regiones ( 6 ) que agrupan los países participantes

3. Sección 2 Evaluación general del estudio
2.1 Capacidad del estudio para minimizar
sesgos
Escala:++,+,ó -
+(por las pérdidas, y por la alteración del protocolo 5 veces, entre
ellas para aumentar el tamaño muestral por falta de eventos).
El % de pacientes que abandonaron o fueron retirados
prematuramente del estudio por cualquier causa (se distribuyen de
forma parecida en ambos grupos) fue similar en las dos ramas
(42%; 7% anual, similar a otros estudios según sus autores) ; las
perdidas de seguimiento fueron muy bajas
2.2 En caso de +,ó - como es de probable que
el sesgo afecte a los resultados
+/-
2.3 Desde el punto de vista clínico, tu
evaluación de la metodología empleada y
el poder estadístico del estudio ¿estás
seguro que el efecto conseguido es debido
a la intervención evaluada?
Si (ok)
2.4 ¿Los resultados del estudio son aplicables
a la población diana objeto de esta GPC?
No extrapolable a todos los pacientes con SCA (ver criterios de
inclusión/exclusión); en nuestro medio se utiliza la Atorva 80 en
pacientes que han sufrido un SCA.
Ej criterio exclusión:
The subject who was receiving chronic prescription lipid-lowering
therapy with LDL-C lowering potency greater than simvastatin 40
mg (ej Atorva ≥ 40 mg). Note: If potent prescription lipid-lowering
therapy was begun after hospitalization and was not administered
chronically prior to hospitalization, then the subject was not to be
excluded
Sección 3. Descripción del estudio
3.1 ¿Qué Intervenciones se evalúan en este
estudio
Simvastatina 40 mg + ezetimibe 10 mg vs simvastatina 40mg
3.2 ¿Qué resultados (outcomes) se han
utilizado
Hazard ratio, RAR.
3.3 ¿Cuántos pacientes participan en el
estudio?
-Cuantos grupos de estudio
18.144 pacientes.
9067 simvastatina 40+ ezetimiba 10
9077 simvastataina 40 monoterpia
2 grupos de estudio
3.4 ¿Cuáles son las características de los
pacientes estudios?
Edad media: 64 años. 24% fueron mujeres.
27% tenían diabetes
70% se había sometido a una intervención coronaria percutánea
88% se había sometido a angiografía coronaria durante la
hospitalización
34% estaban tomando estatinas en el momento del evento
77% recibieron estatinas durante la hospitalizacion.
El LDL-c medio en el momento del evento fue de 93,8 mg/dl
3.5 ¿Cómo es el medio donde se realiza el
estudio?
(Rural-Urbano,At primraria/Hospital,etc)
El estudio se realizó en 1147 sitios de 39 países.

4. 3.6 ¿Cómo de grande es el efecto del
tratamiento?
–Expresión numérica adecuada
-Términos usados (RR,OR,NNT,NNH,etc)
-Magnitud del efecto, significación clínica
Haciendo los cálculos Sin análisis de
supervivencia, como RR
Grupo Sí No Total Riesgo
Experi
mental 2572 6495 9067 0,28
Control 2742 6335 9077 0,30
Total 5314 12830 18144
Intervalo de confianza al
95%
LI LS
RAR 0,02 0,01 0,03
RR 0,94 0,90 0,98
RRR 0,06 0,02 0,10
OR 0,91 0,86 0,98
NNT 54 32 193
Kaplan –Meier a 7 años
Tasa de riesgo grupo control para la variable principal : 34.7%
Tasa de riesgo grupo intervención: 32.7%
RAR: 2%.(1-3%)
HR: 0.936 (0,89-0,99)
NNT: 55 (32-359); depende de la calculadora (y la cifra de riesgo
de cada grupo utilizada) con la calculadora NNT visual Rx ( con
34.7 y 32.7 %): 49 ( 27-289)
Metiendo el valor de HR y su IC en GRADEpro: 16 menos por
1000 (de 3 menos a 28 menos ); en % : 1.6 menos por 100 (0.3 a
2.8)
Variables secundarias
Combinada de mortalidad total, eventos coronarios mayores o
ictus no fatal: HR 0,95 (0,90-1,00)
Combinada de muerte coronaria, IM no fatal, revascularización
coronaria urgente >30días: HR 0,91 (0,85-0,98)
Combinada de muerte cardiovascular, IM no fatal, hospitalización
por angina inestable, todas las revascularizaciones > 30 días, ictus
no fatal: HR 0,95 (0,90-1,00)
No hay diferencias en mortalidad total ni en mortalidad
cardiovascular, ni mortalidad coronaria entre los 2 grupos.
Infarto de miocardio: HR 0,87 (0,80-0,95). RAR: 1,7%
IM no fatal: HR 0,87 (0,80-0,95)
IM fatal: HR 0,84(0,55-1,27)
Ictus: HR: 0,79 (0,67-0,94)RAR: 0,7%
No hay diferencias en las variables de seguridad entre los 2
grupos.
Discontinuación x Efectos adversos 10.6% vs 10.1%
A3.
7
¿Como es la precisión de los resultados?
-Expresión mediante intervalos de confianza
-Significación estadística
Se utiliza el HR con sus correspondientes intervalos de confianza
para la variable principal.
La diferencia entre los grupos es estadísticamente significativa

5. 3.8 ¿Existe algún hallazgo específico que
sobresale en este estudio?
Añade cualquier comentario general que te
sugiera este estudio y sus implicaciones
Estudio financiado por MERCK
El intervalo de confianza de la variable principal (0,89-0,99) está
rozando la significación estadística. Está a sólo 0,01 del resultado
nulo.
El NNT es muy alto (359 o 289 en el mejor de los casos según la
calculadora utilizada), por tanto con una relevancia clínica escasa.
No se obtiene beneficios ni en mortalidad total, ni cardiovascular ni
coronaria.
Si valoramos la impresión con GRADE :
Una diferencia se define como clínicamente relevante según
consenso previo. La guía NICE de HTA establece un 15% de
RRR para variables combinadas; el mismo criterio se siguió en la
GPC HTA de Osakidetza, actualizada en 2015.
Si prefijamos los umbrales de la mínima diferencia importante para
la variable principal de este estudio, en una RRR 15%, el IC del
estimador no cruza dicho umbral por lo que el efecto observado no
se consideraría clínicamente relevante con una confianza alta
( calidad de la evidencia alta)
Si adoptamos el criterio de una RRR del 10% (en este estudio se
plantean una RRR de 9.375% en la variable principal para el
cálculo del tamaño muestral): el límite inferior del IC del HR (0.89)
cruzaría el umbral , por lo que el resultado sería mas impreciso
(disminuyendo la calidad de la evidencia), es decir nuestra
confianza de que el efecto observado es clínicamente relevante
disminuye
Otros comentarios de este blog:
La población incluída es muy concreta lo cual le resta validez
externa
Han violado el protocolo 5 veces ,una de ellas para aumentar el
tamaño muestra por falta de eventos
El comparador es simvastatina 40 y no 80mg
No incluye rama de ezetimiba sola
No mejora los resultados de la atorvastatina 80mg ( la evidencia
sería indirecta; no hay comparaciones head to head),

6. GRADE - La evaluación de la calidad de la evidencia: Imprecisión (para GPC)
Para evaluar la imprecisión se debe considerar el intervalo de confianza del estimador del efecto preferiblemente del efecto
absoluto -más que el relativo- de una intervención. Si una decisión clínica o recomendación pudieran ser diferentes
dependiendo de si se interpreta un extremo u otro del intervalo de confianza como el efecto real de una intervención, la
confianza en el estimador del efecto debería disminuir. Si el IC no cruza el umbral de decisión clínica, se ha de mirar si se
cumplen los criterios del tamaño muestral- Optimal Inforation Size (OIS)- y nº de eventos.
En el grupo de la guía HTA adoptamos los umbrales de decisión clínica o de la mínima diferencia importante de la Guía
NICE, en términos relativos (RRR); no prefijamos (tampoco lo hacía NICE), los umbrales del efecto absoluto para cada
variable, es decir, cual es la menor diferencia absoluta considerada como relevante para cada outcome.
Si el IC del estimador cruza este umbral se baja por imprecisión (-1; -2 si cruza ambos umbrales tanto alrededor del efecto
relativo como del absoluto).
Esta es la tabla de la guía NICE en la que nos basamos (MID: Minimal important difference) para determinar los umbrales
23
Update2011
MID = minimal important difference determined for each outcome. The MIDs are the threshold for
appreciable benefits and harms. The confidence intervals of the top five points of the diagram
(within the green sector or within the purple sector) are considered precise because the upper and
lower limits of the point estimate (diamond shapes) do not cross the pre-defined MID. Conversely,
the bottom three points of the diagram are considered imprecise because the upper and lower limits
of the point estimates (diamonds) for each of them cross the pre-defined MID and reduce the
certainty of the result.
The following are the MID for the outcomes in this guideline (as agreed by the GDG).
Table 6: MIDs for the outcomes used in this guidance
Outcome Relative risk reduction
Mortality from any cause 10%
Stroke (ischaemic or haemorrhagic) 10%
Myocardial infarction (MI) (including, where reported, silent MI) 10%
0.75 1.25
Appreciable benefit
(AEs and harmful
outcomes) /
appreciable harm
(effectiveness and
beneficial outcomes)
Appreciable harm (AEs and
harmful outcomes) /
appreciable benefit
(effectiveness and beneficial
outcomes)
Non-appreciable benefit or harm
1.0
Hypertension (partial update)
2011 Methods
Outcome Relative risk reduction
Heart failure 10%
New onset diabetes 10%
Vascular procedures (including both coronary and carotid artery procedures) 10%
Angina requiring hospitalisation 10%
Health-related quality of life (to use what is reported by trials) As defined in literature for
each specific QoL measure
Major adverse cardiac and cerebrovascular events (MAACE): fatal and non-
fatal MI, fatal and non-fatal stroke, hospitalised angina, hospitalised heart
failure, revascularisation (and different composites of this outcome)
15%
Study drug withdrawal rates (surrogate for adverse effects of drug treatment
and for adherence
10%
Angioedema in black people of African and Caribbean descent 10%
Blood pressure 5 mmHg (mean difference,
continuous outcome)
3.2.12 Prognostic studies
All prognostic study designs were included for the prognostic questions. The quality of the prognostic
studies was assessed using the quality checklist in the NICE Guidelines Manual April 2009. The main
criteria considered in assessing study quality were:
The study sample represents the population of interest with regard to key characteristics,
sufficient to limit potential bias to the results
Loss to follow-up is unrelated to key characteristics (that is, the study data adequately represent
the sample), sufficient to limit potential bias
The prognostic factor of interest is adequately measured in study participants, sufficient to limit
potential bias
The outcome of interest is adequately measured in study participants, sufficient to limit bias

7. Volviendo a nuestro ECA, diferentes situaciones posibles, según qué umbrales de decisión clínica definamos
Posibles supuestos (la variable
principal del estudio)
Interpretación ( de la calidad de la evidencia desde
el punta de vista únicamente de la imprecisión)
Umbrales de decisión clínica LIIC LSIC
MID – RRR: 10% 0.90 1.10
HR: 0.936 0.89 0.99 El IC cruza el umbral 0.9, se bajaría por imprecisión (-
1); es decir, nuestra confianza de que el efecto
observado es clínicamente relevante disminuye ( y por
tanto, puede ser insuficiente para apoyar un
recomendación con grado “fuerte”)
MID - RRR : 15% 0.85 1.15
HR: 0.936 0.89 0.99 Todo el IC está dentro de los umbrales, no se
penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza
es alta en que el efecto observado no es clínicamente
relevante.
Si lo hiciéramos en términos absolutos
Mínima diferencia importante
Diferencia absoluta: 3% -3 +3
0.3
menos
2.8
menos
Todo el IC está dentro de los umbrales, no se
penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza
es alta en que el efecto observado no es clínicamente
relevante
Diferencia absoluta: 2% -2 +2
Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3
menos
2.8
menos
El IC cruza el umbral -2, se bajaría por imprecisión (-1);
es decir, nuestra confianza de que el efecto observado
es clínicamente relevante disminuye ( y por tanto,
puede ser insuficiente para apoyar un recomendación
con grado “fuerte”)
Diferencia absoluta: 1% -1 +1
Efecto absoluto*: 1.6 menos por 100 0.3
menos
2.8
menos
El IC cruza el umbral -1, se bajaría por imprecisión (-1);
es decir, nuestra confianza de que el efecto observado
es clínicamente relevante disminuye ( y por tanto,
puede ser insuficiente para apoyar un recomendación
con grado “fuerte”)
Diferencia absoluta:0.5% -0.5 +0.5
Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3
menos
2.8
menos
Igual
Diferencia absoluta:0.2% -0.2 +0.2
Efecto absoluto: 1.6 menos por 100 0.3
menos
2.8
menos
Todo el IC está fuera del límite inferior, no se
penalizaría por imprecisión, es decir, nuestra confianza
es alta en que el efecto observado es clínicamente
relevante.
* Supuesto de que esté bien calculado

8. GRADE Evidence Profile
SIMVASTATINA+ EZETIMIBA vs SIMVASTATINA
Bibliografía: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al. Ezetimibe Added to
Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387-97.
Evaluación de la calidad № de pacientes Efecto
Calidad Importancia
№ de
estudios
Diseño
de
estudio
Riesgo
de
sesgo
Inconsistencia
Evidencia
indirecta
Imprecisión
Otras
consideraciones
[Ezetimiba +
Simvastatina ]
[simvastatina]
Relativo
(95% CI)
Absoluto
(95% CI)
Desenlace 1: Variable combinada mortalidad CV + eventos CV ( variable principal del estudio) (seguimiento: mediana 6 años )
1 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio 1 no es serio serio 2 ninguno 2572/9067
(28.4%)
2742/9077
(30.2%)
HR
0.936
(0.890 a
0.990)
16 menos por
1000 (de 3
menos a 28
menos )
⨁⨁⨁
MODERADO
CRÍTICO
Desenlace 2: Mortalidad total (seguimiento: mediana 6 años )
1 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio 1 no es serio serio 3 ninguno 1215/9067
(13.4%)
1231/9077
(13.6%)
HR 0.99
(0.91 a
1.07)
1 menos por
1000 (de 9
más a 11
menos )
⨁⨁⨁
MODERADO
CRÍTICO
Desenlace 3: Mortalidad CV (seguimiento: mediana 6 años )
1 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio 1 no es serio serio 3 ninguno 537/9067
(5.9%)
538/9077
(5.9%)
HR 1.00
(0.89 a
1.13)
0 menos por
1000 (de 6
menos a 7
más )
⨁⨁⨁
MODERADO
CRÍTICO
Desenlace 4: IAM (fatal y no fatal) (seguimiento: mediana 6 años )
1 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio 1 no es serio serio 2 ninguno 977/9067
(10.8%)
1118/9077
(12.3%)
HR 0.87
(0.80 a
0.95)
15 menos por
1000 (de 6
menos a 23
menos )
⨁⨁⨁
MODERADO
CRÍTICO
Desenlace 5: ACV (seguimiento: mediana 6 años )
1 ensayos
aleatorios
no es
serio
no es serio 1 no es serio serio 2 ninguno 296/9067
(3.3%)
345/9077
(3.8%)
HR 0.86
(0.73 a
1.00)
5 menos por
1000 (de 0
menos a 10
menos )
⨁⨁⨁
MODERADO
CRÍTICO
1 NA (no aplicable): estudio único
2 El IC cruza el umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable)
3 El IC cruza: 1) Valor de no efecto y 2) umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable o daño apreciable)
Desenlace 1: Variable similar en guía HTA clasificada como crítica. La imprecisión se valora aceptando como umbral de la mínima diferencia importante (beneficio apreciable) una RRR del
10%
Balance beneficios y riesgos, opinión de los pacientes, recursos, balance de las consecuencias
La evidencia ( calidad moderada) sugiere que el balance beneficio/riesgo es probablemente equilibrado para
los desenlaces críticos entre ambas opciones o ligeramente favorable a simvastiatina + ezetimiba frente a
simvastatina en monoterapia; se desconoce el coste–efectividad de la intervención, aunque existen diferencias
muy importantes en el coste* entre ellas ( simvastatina + ezetimiba comparado con simvastatina u otra estatina
con genérico). En cuanto a la opinión de los pacientes, es probable que haya variabilidad en la opinión sobre la
magnitud del efecto en el desenlace principal y que pueda ser rechazada la intervención, teniendo en cuenta el
coste, si estuviera sujeto a copago. En conclusión, el balance de las consecuencias deseadas y no deseadas
se puede considerar incierto.
*Coste envase 28 comp:
• Simvastatina EFG 40 mg: 2,17€ Atorva EFG 40 mg: 18.42€ 80 mg: 36.84€
• Simvastatina 40 + Ezetimiba 10 (Inegy): 54.53€
• Atorvastatina 40 + Ezetimiba 10 (Atozet): 71.19€: 80/10: 89.87€

9. Razonamiento/justificación de la recomendación
En pacientes con SCA, simvastatina+ezetimiba frente a simvastatina en monoterapia, se muestra superior en la
variable combinada de mortalidad CV y eventos CV pero la magnitud del efecto es pequeña y dudosamente
relevante, disminuye asimismo el riesgo de IAM ( a expensas de IAM no fatal), pero no la mortalidad total ni
cardiovascular ni el riesgo de ACV ( Evidencia de calidad moderada).
Recomendación:
Recomendación débil a favor
Consideraciones para la implementación:
En la la práctica habitual en este tipo de pacientes se utiliza la atorvastatina 80 mg, no parece que dicha
práctica se haya de modificar en función de los resultados de este estudio. Dados los estrictos criterios de
inclusión y exclusión los resultados no serían extensibles a todos los pacientes con SCA.
Puede ser una alternativa en pacientes con efectos adversos relacionados con las dosis altas de estatina.
Factibilidad:
Su factibilidad puede estar limitada por el coste
Evaluación y prioridades para la investigación:
Estudios coste-efectividad
ECA con otro comparador: estatina y dosis de las utilizadas actualmente en los pacientes con dicha patología.