Clostridium difficile evidencia reciente 2015

Mauricio Alejandro Usme Arango
Residente de 3 año
Programa de Medicina de Urgencias
Universidad de Antioquia

Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

Historia
 Primer reporte de colitis
pseudomembranosa
John Finney, primer
presidente de American
College of Surgeons en la
autopsia de un paciente
del Dr. William Osler en
1893
 1950-1960
 ´´Stafilococcus aureus
enterocolitis
S.aureus principalmente
intestino delgado.
C.difficile restringido al
Colon
 1960 -1980 ´´Colitis
asociada a clindamicina ´´

Historia
Dr. F. Tedesco en 1960
Gastroenterologist at
Barnes Hospital in St.Louis
Observo diarrea asociada al
uso de clindamicina
Investigación prospectiva
 200 pacientes uso de
clindamicina
 40 pacientes con diarrea
 20 paciente con colitis
pseudomembranosa

Historia 1978
 C.difficile identificado
como la causa de diarrea
por antibióticos con la
ayuda de los criterios de
koch en 1978
 Descripción de toxina
KOCH

Historia 1978
 Paciente en tratamiento
con cefalosporinas en los
Ángeles CaliforniaCDI
 1983 elisa TcdB
KOCH

Historia
 Década de los 80´s
 Infección por C.difficile
complicación del
tratamiento antibiótico.
 Cefalosporinas de amplio
espectro / clindamicina
 Elisa TcdB prueba estándar
 Vancomicina/Metronidazol
Tratamiento
95% de los casos nosocomial

Historia
2000-
2002
Epidemia
Europa
EEUU
Canadá
Cepa NAP1’’
• Mortalidad 4 veces mayor
Despertó interés por aprender
más sobre fisiopatología ,
diagnostico, tratamiento y
prevención
• Produce mayor cantidad de :
• TcdA y TcdB
• No tiene el gen regulador TcdC
• Responde menos a los antibioticos
como Fidaxomicina (87% vs 94%)
• Mayor porcentaje de recaidas
• (27% vs 17%)
• Es resistente a la fluoroquinolonas

Nuevos avances
 La fidaxomicina es un
antibiótico que pertenece
al grupo de los
antibacterianos macrolidos
que no se absorbe en el
tracto digestivo.
 Solo se usa en las
infecciones
por Clostridium difficile
 La fidaxomicina es
bactericida e inhibe la
síntesis de ARN
interfiendo con la ARN
polimerasa C.difficile

Nuevos avances
 Uso nuevas técnicas
 PCR para identificar
ARN en heces
 Limitar el uso de :
 Fluoroquinolonas
 Cefalosporinas de
amplio espectro
 Clindamicina

Prefacio
 Clostridium difficile
 Mayor causa de diarrea
asociada a los cuidados
de la salud en países
desarrollados
 Reaparición de cepas
NAP1/BI/027 strain
 Diseminado en los
continentes
 Impacto epidemiológico
EDAD
• Ancianos
• No exclusivamente
IMPACTO
• Morbi -Mortalidad
• Costos en atención
POLITICAS
EN SALUD
• Cambio en las
políticas en salud
Mark H. Wilcox, MD
Leeds Teaching Hospitals & University of
Leeds
Microbiology
Old Medical School
Leeds General Infirmary
Leeds LS1 3EX, UK
E-mail address:
mark.wilcox@nhs.net

Prefacio

CDC Atlanta
Clostridium
Una de las 3
principales
infecciones
para tratar de
manera urgente
en 2013
Infect Dis Clin N Am 29 (2015) xiii–xiv
La infección
se asocia
Uso de
antibióticos
Alta
incidencia en
la atención
medica de
pacientes

Prefacio
Gran interés
en el
entendimiento
de la
enfermedad
Disponibilidad
de muchos
recursos
bibliográficos
Dan cuenta
del mejor
conocimiento
Fisiopatología
Tratamiento
de la
enfermedad

Prefacio
Entendimiento del patógeno
mayor vigilancia de la
infección
Falta ???
Entendimiento de las
condiciones del hospedero
con respecto a la enfermedad
Que condicionan
Tto de la Infección
Recuperación

Prefacio
Mejoría en las
técnicas de
Diagnostico
de la
enfermedad

Prefacio
La profilaxis de la
enfermedad esta
en desarrollo
Incluyendo los
estudios sobre
vacunas

Prefacio
Favorece la
investigación
Desarrollo
antimicrobianos
manipulación de la
Microbiota intestinal
Impacto de la
infección
Micro flora es el conjunto de
microorganismos que se localizan de
manera normal en distintos sitios del cuerpo
humano

Prefacio
La revisión pretende actualizar
el actual conocimiento y
desconocimiento de la
enfermedad
Enfermedad de alto costo
económico y gran Morbi-
Mortalidad
Con pocas opciones de profilaxis y
dificultades en el diagnostico y
tratamiento

Epidemiologia

Epidemiologia
Responsable del 30%
diarreas
Por cuidados de la
salud
2000-2008 aumento
marcado de la incidencia
Canadá 36:100.000 1991
156:100.0002003
300.000 nuevos casos por
año
Quebec 2005  12
hospitales
6:1000 22:1000
Mortalidad 1.5%-6.9%
NAP 1 strain
Desde 2009 leve
disminución en el numero
de casos y mejoría del
curso clínico
Mejor entendimiento de la
enfermedad

Epidemiologia
Infecciones
adquiridas
en la
comunidad
Pueden
tener un
curso
severo
De estos 20%
fue complicada
De estos 4.4% severa
Recurrencia 28%
40% CDI de la
comunidad
requirió
hospitalización

Epidemiologia
 En los hospitales existen
fómites
 30% de las superficies
analizadas de los
hospitales tienen
esporas de C.difficile.
 Hospitalizaciones
prolongadas aumentan
el riego de CDI desde
2%-5%  30%-50%
 Uso de múltiples
antibióticos de manera
simultanea
 Cefalosporinas de
amplio espectro
 Fluoroquinolonas

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11

Microbiología
Patogeno
gastrointestinal
Gram positivo
Anaerobio OBLIGADO
Causa mundial de
diarrea adquirida intra
hospitalaria
Formador de endosporas
Las esporas sobreviven
en el ambiente años
inclusive siglos
Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

FACTORES DE VIRULENCIA
 C.difficile
Toxina B
(TcdB)
Citotoxina
Composición de la
Microbiota intestinal
Factores inmunes
Edad
Hospedero
Toxina A
(TcdA)
Enterotoxina
Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 1–11Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337

Locus –PaLoc (pathogenicity locus)
Clin. Microbiol. Rev. April 2005vol. 18 no. 2 247-263Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337
TcdR
NAP1

Síntesis de vitaminas
Resistencia a la
colonización de
microorganismo
Regulación del
sistema inmune
Homeostasis
intestinal
Micro flora
intestinal

Antibióticos Alteran la micro flora
intestinal (diversidad)
Metabolismo de la flora
Disminuyen
resistencia
colonización por
otros
microorganismos
Aumentan
riesgo de
infecciones
C.difficile
Disminución de la acidificación del medio
por perdida de la producción de acido
láctico.

Antibióticos
Disbiosis
Factor protector intestinal
Aumento de linfocitos T
17
Pro inflamatorios
Aumento de la permeabilidad
celular

Hospedero
Determinante en la
infección
Respuesta inmune
Innata
Adaptativa

Aumentan riesgo de CDI en un 80%
Aumenta riesgo por 3 veces

TcdA
Altera la
estructura
celular
Apoptosis
Producción
IL-8
IL-8 factor
quimiotactico
neutrofilico
IL-8
Proteasas-oxidantes
Daño células epiteliales
Exposición de lamina
propia  TcdA
Apoptosis macrófagos,
Células T , eosinofilos
Desencadena cascada
pro inflamatoria
IL-12-IL18
FNT alfa
TcdA

La respuesta
inmune
humoral a
TcdA-TcdB
Determina
el resultado
a la
infección
IgG anti
TcdA
Curso de la
enfermedad
Expresión
aumentada de
IgG anti-TdcA
Ptes
único episodio de
enfermedad
Potadores
asintomáticos
C.difficile

Expresión
aumentada de
IgG anti-TdcB
Ancianos menores
niveles de IgG anti
TcdB
Menor intensidad
de la enfermedad
Estudios de fase II humanos
Reducción en :
•Ocurrencia
• Recurrencia
C.difficile
Mezcla de IgG
Anti TcdA-CTcdB

Cepas sin este gen
no producen
enfermedad
gen A protein
A transcriptional
regulatory
protein essential for the
initiation of sporulation
Transmisión
Persistencia
Recurrencia
Esporulación
Esporas son resistentes a los antibióticos

Fases
1. Espora ingresa TGI
2. Espora germina en
respuesta a estimulo por
sales biliares como:
3. Colato, taurocolato,
glicocolato, deoxycolato
4.
5. L-glicina actúa como
co-germinante

Diagnostico
temprano
Mejora los
resultados
Morbimortalidad
Ayuda a lograr
terapia dirigida
Sospecha
diagnostica
Otras patologías
producen
diarrea
No tiene signos
patognomónicos

 CDI(C.difficile
infección)
 Diarrea inicia
1. Días 0 semanas
después del inicio de
los antibióticos
2. Tiempo medio de
inicio:
3. 9 días desde ABC
4. 13 días desde el ingreso
al hospital
5. Diarrea de más de 3
días sin causa aparente
Pacientes
tiempos tan
largos 21 días
desde ABC
CDI

Nauseas Vomito Fiebre Deshid
Dolor
abdominal
taquicard

/ÍleoShock GraveEnfermedad

Paciente
sin
Diarrea
• Signo de
gravedad y no
de mejoría
Íleo
• Avance a
enfermedad
severa
Colitis
fulminante
• 1/3 Ptes
• CDI fulminante
• sin diarrea

Pte
Expuesto
Antibióticos
Cuidados de la
salud
Exámenes de laboratorio
materia fecal
para confirmar/descartar
la enfermedad
CDI sospecha

Mayores 65 años
Hospitalizaciones
recientes
Inmunosuprimidos
HIV
Enf. inflamatoria
intestinal
Pruebas
Dx
Sospecha
Bajo
umbral

Elisa
TdcA/TdcB
Especificidad
75%-100%
Sensibilidad
63%-94%
Rápida ,barata
Adecuada manipulación
de la muestra para evitar
degradación de la toxina

En muestra de
materia fecal
Pruebas para
C.difficile
Elisa TcdB
Una sola muestra es
suficientemente
sensible
Muestras repetidas
riesgo de falsos
positivos
CDI
Sospecha
 2010
 Society for Healthcare
Epidemiology of America
(SHEA)
 Desaconsejo las muestras
repetidas de materia fecal

No se
recomienda
hacer estudios en
materia fecal
Como seguimiento
al tratamiento o
criterio de
curación

PCR
Reacción en cadena
de polimerasa
45min-180min
Especificidad99%Sensibilidad 100%
Detecta Genes para
ambas toxinas
TcdA/TcdB
Test detecta la presencia del Gen
y no de la toxina
Por lo que también es positivo
en portadores asintomáticos
Se complementa con Elisa para
TdcA/TcdB

Cultivo de
muestra en medo
Anaeróbico
3-5 días para
resultado
Permite
toxinotipificación
Se puede
combinar con
CCNA
Barato

Evaluación endoscópica

Ampliamente utilizada
antes de la
disponibilidad de
pruebas en materia fecal
Si hay duda diagnostica (42%)
(CMV, Cáncer, enfermedad inflamatoria
intestinal , Colitis isquémica )
Pruebas en materia fecal inconclusas
( 36%)
Confirmación de la severidad y seguimiento
clínico (11%)
Tratamiento - Íleo y megacolon 
descompresión y colocación de Tubo para
irrigación con Vancomicina .
Trasplante fecal
Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011:626582.

2011 Estudio retrospectivo
45 colonoscopias en 43 Ptes con CDI .
-23% Pacientes mucosa macroscópicamente normal
-De los pacientes con hallazgos patológicos :
*49% Colitis Pseudomembranosa
*24% Hallazgos de Colitis inespecífica
Current Problems in Surgery 50 (2013) 302–337Gastroenterol Res Pract. 2011; 2011:626582.

>6cms

DIAGNOSTICO POR IMÁGENES
 TAC Imágenes
 Sensibilidad 52%-85%
 Especificidad 48%-93%
 Megacolon
 Ascitis
 Engrosamiento del
colon
>6cms
J Trauma Acute Care Surg Volume 73, Number 4

 Colon engrosado
Indica colitis fulminante
Current Problems in Surgery 50
(2013) 302–337

RADIOGRAFIAS SIMPLES
 Megacolon
Dilatación mayor de 6cms
Rx simples de abdomen
Baja :
Sensibilidad
Especificidad
>6cms
Clin Radiol. 1994;49(7):473–475

Rev Col Gastroenterol / 28 (1) 2013

Typical volcano lesion. A marked exudate can be seen protruding through an area of mucosal ulceration (arrows). (Hematoxylin and
eosin stain Ã—105.5) (From Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ [eds]: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Diseases,
8th ed. Philadelphia, WB Saunders, 2006.)

ESTRATEGIAS DE PREVENCION Y
CONTROL DE LA ENFERMEDAD

Disminución desde 7.7 : 1.000 hasta 1.5 : 1.000 casos
Disminución de la transmisión desde 17 vs 7%
Trabajadores de la salud colonizados entre 1.5%-1.7%
Restringir uso de
Cefalosporinas de amplio
espectro y Clindamicina

Infect Control Hosp Epidemiology 2010; 31(5):431-455.

Efectiva contra (gram + )
Alta concentración en
Materia fecal
Sin resistencia clínica
por C.difficile
1995 resistencia cruzada
con otros patógenos
CDC Atlanta recomendó
limitar su uso
Uso de Vancomicina
se puede relacionar
con la apararición
CDI
Se aconsejó
Uso de
metronidazol
2007
Reportes sobre menor
efectividad de
metronidazol
2010
Infective control
epidemiology
Metronidazol leve
moderado
10 a 14 días
Vancomicina severa
Metronidazol se
absorbe
Baja concentración
en heces

´´Respuesta sostenida al
tratamiento´´
Después de
terminar el
tratamiento
1 mes sin
síntomas
Se evidencia
durante el
tratamiento
clínico
Se usa para evaluar
la efectividad de
una terapia vs otra
Respuesta
sostenida al
tratamiento

Vancomicina
2 veces mayor
recurrencia de diarrea
dentro de un mes
En comparación con
Fidaxomicina

MIC
16ug/ml
MIC
1-2ug/ml
¨Concentración
200 -2000ug/ml
Dosis de 125mg / 4 horas igual de efectiva que 500mg cada 4 horas

Vancomicina 125mg
cada 4 horas
Curación 97%
CID severa
Vancomicina 500mg
cada 4 horas
Severa/ complicada
Metronidazol
250mg 4veces al
día
Curación en 76%CID severa
vs

 Los antibióticos
macrocíclicos no sin
nuevos
Eritromicina es un
macro cíclico
 Eritromicina estructura
Anillo macrocíclico lactona

No se absorbe
Concentraciones 1000ug/gr
Protege la miocrobiota intestinal
(Bacteroides)
T ½ de 12.5 hrs vs Vancomicina 3hrs
Inhibe producción de toxina y esporas

FIDAXOMICINA
Cura
87.7% a 88.2%
VS
Cura
Vancomicina
85.8% a 86.8%

FIDAXOMICINA
Menor recurrencia
Mayor porcentaje de
Respuesta sostenida al
tratamiento
Mejores resultados entre
Mayores de 65 años
Malignidad hematológica
/solida
Uso concomitante de
antibióticos
Falla renal

Metronidazol
Se absorbe en
el TGI
Efectividad v s
vancomicina
72.2%
Vs
81%
vancomicina
Bio
disponibilidad
2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etanol

Metronidazol
No es constante
en las heces
Concentración

C.difficile
MIC 8ug/ml
Que tiene
diarrea
Solo sirve en
el paciente
3.3 ug/ml
Semiblanda
1.23ug/ml
Heces formadas
9.3ug/ml
Diarrea
Resistencia
•12% cepas en España
• 24% Reino Unido

Hipotensión
Íleo
Año 2000
NAP1/027 strain of C
difficile
Megacolon
Shock
3%-10% pueden no
responder a los
Antibióticos
Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 93–108Annals of Surgery Volume 254, Number 3, September 2011

Ptes alta
mortalidad
Poca / nula
respuesta
Antibióticos
Íleo
Vancomicina
rectal enemas
Metronidazol
500mg cada 8 horas
Vancomicina
oral
500mg oral 4
veces al día

Colectomía
subtotal
total
Ileostomía
Si no hay respuesta clínica al tratamiento anterior:
Mortalidad a 30 días
del 40%
Conteo de leucocitos
hacia la normalidad
Mejoría clínica

Tiempo para la cirugía esta indicado por evitar llegar a los siguientes valores
Lactato mayor de
5mmol/L
Leucocitos mayores a
50.000
Desarrollo de falla
orgánica multisistemica
Mortalidad 40% aún con
cirugía
Evitar llegar a
valores

Annals of Surgery Volume 254, Number 3, September 2011

Universidad de Pittsburg
Pacientes con CDI severa/
complicada
2009-2011
42 pacientes Ileostomía
derivativa
Desenlace primario fue la
cura de la CDI clínica/
normalización leucocitos

Estudio retrospectivo
CDI
severa/complicada
Mínimamente invasiva
Alternativa sobre la
Colectomia total
Preservando Colon
Determinar si
aproximación

Ileostomía
En cirugía
Lavado del
colon con 8
litros de
polyetilenglicol
Se recoge el
liquido a través
de una sonda
rectal

Luego
Vancomicina
500mg/500ml
lactato de ringer
por el brazo
eferente de la
ileostomía
/8 horas / 10 días
Metronidazol
500mg/ iv /
8 horas por 10
días

42 pacientes
con ileostomía
35 ptes ( 83% )
vía
laparoscopica
Mortalidad
19%
Ileostomía
50%
Colectomia
Preservación
del colon en
39/42 Ptes
93%
Solo 3 pacientes requirieron Colectomia

J Trauma Acute Care Surg volume 73, Number 4

Colectomia
Segmentaria
/parcial
Con base en
los bordes de
resección
macroscópicos
intra
operatorio
Peores
resultados que
la Colectomia
subtotal
Retraso en la
conducta
quirúrgica
Aumenta la
mortalidad
Hasta 40%
aun con
cirugía

Esperar hasta
´´Megacolon
toxico ´´
Mortalidad
aumenta
Cuando se
presenta la
hipotensión
Colitis fulminante
Colitis
fulminante
Perforación
Falla
multisistemica
Vasopresor
Íleo
Dilatación del
colon

´´Megacolon Toxico ´´
Termino que hace
referencia
Dilatación del colon
Íleo
Falla multisistemica
Vasopresor
Colitis fulminante
Se presenta
Hasta 3%
Mortalidad 38%-80%
Se desaconseja su uso en el contexto de la CDI severa complicada

Organismo
micro biológico
vivo
Beneficioso para la
salud
Que administrado
en adecuada
cantidad

Lactobacilli and bifidobacteria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea
and Clostridium difficile diarrhoea in older inpatients (PLACIDE): a randomised,
double-blind, placebo-controlled, multicentre trial
Stephen J Allen, ProfMD, Kathie Wareham, MPH, Duolao Wang, PhD, Caroline Bradley, MSc, Hayley Hutchings, PhD, Wyn
Harris, FRCP, Anjan Dhar, MD, Helga Brown, FRCP, Alwyn Foden, FRCP, Michael B Gravenor, ProfDPhil, Dietrich Mack, ProfMD
The Lancet
Volume 382, Issue 9900, Pages 1249-1257 (October 2013)
DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61218-0
Copyright © 2013 Allen et al. Open Access article distributed under the terms of CC BY Terms and
Conditions

Figure 1
The Lancet 2013 382, 1249-1257DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61218-0)
Conditions
Multicentrico ,aleatorizado,
doble ciego, placebo
controlado .
UK 5 hospitales Ptes mayores
65 años expuestos
antibióticos
Efecto del probiótico
Lactobacilos y Bifidobacterias

Figure 1
The Lancet 2013 382, 1249-1257DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61218-0)
Conditions
En la presentación
Diarrea por
antibióticos y CDI
6 x10 °6 dosis
mezcla por 21 días

Figure 4
The Lancet 2013 382, 1249-1257DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61218-0)
Conditions
Tratamiento
Diarrea por
antibióticos 10.8 %
CDI 0.8%
Control
Diarrea por
antibióticos 10.4%
CDI 1.2%

Figure 4
The Lancet 2013 382, 1249-1257DOI: (10.1016/S0140-6736(13)61218-0)
Conditions
The Lancet
Volume 382, Issue 9900, Pages 1249-1257 (October 2013)

Infect Dis Clin N Am 29 (2015) 109–122Gastroenterology 2014;146(6):1548
15%-20%

Mecanismo de control
Microbiota nativa
1.Compiten por
nutrientes.
2. Producción de
metabólicos contra
C.difficile
3.Modulan respuesta
inmune
Pacientes con
recurrencia
tienen alteración
en la diversidad
de su Microbiota

No es nuevo
1950
1983
Tto Pte 65
años
CDI
Recuperación
en 24 horas
SNC
Enemas de
retención rectal
Colonoscopia

Vía
35% enemas
retención
42%
colonoscopia
23% SNG
Resolución
varia según
ruta
Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile
infection. Clin Infect Dis 2011;53(10):994–1002

Donante
mujer 100%
Dónate
hombre 86%
Diluyente
agua grifo
99%
Diluyente
solución
salina 86%
Volumen a
infundir
Systematic review of intestinal microbiota transplantation (fecal bacteriotherapy) for recurrent Clostridium difficile
infection. Clin Infect Dis 2011;53(10):994–1002

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