1) O documento discute o sistema imune inato e seu reconhecimento e ativação contra infecções virais, incluindo células fagocíticas, receptores de padrões moleculares associados a patógenos e a indução de citocinas e interferões.
2) Os vírus são reconhecidos por receptores de padrões moleculares associados a patógenos que ativam fatores de transcrição e a formação do inflamassoma.
3) Os principais receptores discutidos são os receptores do tipo Toll, RIG-I
1. RECONHECIMENTO E
ACTIVAÇÃO DO SISTEMA
IMUNE INATO CONTRA
INFECÇÕES VIRAIS
Mestrado Integrado em Medicina
Tronco Comum I I a) – Imunologia
Ano Lect ivo 2014/2015
Professora Margarida Vigário
Ana Margarida Fernandes e Ana Patrícia Nunes
2. SISTEMA IMUNE INATO
1º linha de defesa
Células fagocitárias: neutrófilos e macrófagos;
Células Dendríticas e Natural Killer(NK).
Célula Fagocítica
PRRs
Vírus
PAMPs
indução de citocinas, quimiocinas e interferões
tipo I (IFNs)
Fig. 1
3. VÍRUS
Cápsula
Material genético
PAMPs – Pathogen-Associated Molecular
Patterns
Virion – Envelope + material genético
Fig. 2 e 3: Estrutura
viral
Fig. 4
4. RECONHECIMENTO DE VÍRUS
Infecção viral
activa
PAMPs PRRS
TLRs
NLRs
RLRs
Ácidos nucleicos
virais: dsRNA;
ssRNA; DNA.
Proteínas do vírus
• Activação de factores de transcrição: IFR3;
IRF7 e o NFkB ( IFNβ)
• Formação do inflamossoma ( IL-1β)
5. Fig. 4: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha and Gyongyi Sazbo
6. MECANISMO DE ACÇÃO
① Activação do IRF3 e/ou IRF7; NF-kB e AP-1
Cooperam induzindo a transcrição: interferões tipo I (IFN-α e IFN-
β); quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias.
Resposta imunitária é amplificada para as células adjacentes
Activam-se os “IFN-stimulated genes” (ISGs)
Codificam produtos com acção antiviral; desencadeiam a apoptose
das células infectadas; ajudam a modular a resposta da imunidade
adaptativa.
① Formação do complexo do Inflamossoma Secreção de
Citocinas
7. Toll-Like Receptors (TLRs)
DNA viral (CpGDNA; dsDNA); RNA viral (dsRNA; ssRNA)
Dividem-se em 2 classes:
• Expressos na membrana celular
• Expressos intracelularmente em endossomas.
PAMPs virais
Reconhecidos por:
TLRs endossomais
Fig. 5 e 6
Fig. 7
8. Toll-Like Receptors (TLRs)
Cascata de sinalização
Ligando viral
TLR3; TLR7 E TLR8; TLR9
estimula
TLR1, TLR2 e TLR6
Recruta adaptador MyD88
Translocação do NF-kB para o
núcleo
Activação do AP-1
Indução da expressão das
Citocinas pró-inflamatórias
MyD88 – utilizado por todos os TLRs
TLR3 (recorre ao TIR – via TRIF)
Fig. 8
9. Toll-Like Receptors (TLRs)
Cascata de sinalização
Fig. 9: Trends in Immunology p.79; Fevereiro 2014, Michael Carty, Line Reinert, Søren R. Paludan and
Andrew G. Bowie
10. RLR – RETINOIC ACID-INDUCIBLE GENE-LIKE
RECEPTOR
RIG-1/MDA5
MAPK/NF-KB/IRF
Fig. 10: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree
Saha and Gyongyi Sazbo
11. NLR – NUCLEOTIDE-BINDING
OLIGOMERIZATION DOMAINS
PRRs intracelulares
(NOD1, NOD2, NLRP3)
Promovem formação dos
inflamossomas
IFNγ - NK
Fig. 11: Journal of Leukocyte Biology p.758; Junho 2014, Banishree Saha
and Gyongyi Sazbo
12. RNA
viral
Inflamossoma
Complexo
multiproteico
NLR + caspase 1
NLRP3 – ATP, activação de TLR
Fig. 12: Journal of Leukocyte Biology
p.758; Junho 2014, Banishree Saha and
Gyongyi Sazbo
Fig. 13
13. ACTIVAÇÃO POR ATP
Bactérias produzem
ATP
Activação TLR
Libertação citocinas
Bactérias produzem
ATP
DCs e macrófagos
Activação
imflamossoma
Fig. 14: Mucosal Immunology p.21; Janeiro 2010, EC
Lavelle, C Murphy, LAJ O’Neill and EM Creagh
14. BIBLIOGRAFIA
1.Brennan K, Bowi e AG. Ac t iva t ion of hos t pa t te rn re cogni t ion re c eptor s by vi rus e s . Cur r
Opin Mi c robiol . 2010; 13(4) :503 -7. [PubMed: 20538506]
2.Ca r t y M, Re ine r t L , Pa ludan SR, Bowi e AG. Inna te ant ivi ra l s i gna l l ing in the c ent ra l
ne rvous sys tem. Trends Immunol . 2014; 35(2) :79-87. [PubMed: 24316012]
3.Di eme r GS , S tedman KM. A nove l vi rus g enome di s cove red in an ex t reme envi ronment
sug g e s t s re combinat ion be tween unre l a ted g roups of RNA and DNA vi rus e s . Biol
Di re c t . 2012; 7:13. [ PubMed: 22515485]
4.Féné ant L, Levy S , Cocque re l L. CD81 and Hepa t i t i s C Vi rus (HCV) Infe c t ion. Vi rus e s . 2014;
6(2) :535-72. [PubMed: 24509809]
5.Kawamura T, Ogawa Y, Aoki R, Shimada S . Inna te and int r ins i c ant iv i ra l immuni t y in skin. J
De rma tol S c i . 2014; 75(3) :159-66. [PubMed: 24928148]
6.Lave l le EC, Murphy C, O'Ne i l l LA, Cre a gh EM. The rol e of TLRs , NLRs , and RLRs in mucos a l
inna te immuni t y and homeos ta s i s . Mucos al Immunol . 2010; 3(1) :17-28. [PubMed:
19890268]
7.Lindenbach BD. Vi r ion As s embly and Re l e a s e . Cur r Top Mi c robiol Immunol . 2013;
369:199-218. [PubMed: 23463202]
8.O'Ne i l l LA, Bowi e AG. S ens ing and S i gna l ing in Ant ivi ra l Inna te immuni t y. Cur r Biol . 2010;
20(7) :R328-33. [PubMed: 20392426]
9. S aha B, S z abo G. Inna te immune c e l l ne tworking in hepa t i t i s C vi rus infe c t ion. J Leukoc
Biol . 2014; 96(5) :757-766. [PubMed: 25001860]
10. van de S andt CE, Kre i j t z JH, Rimme l zwa an GF. Eva s ion of Inf luenz a A Vi rus e s f rom Inna te
and Adapt ive Immune Re sponse s . Vi rus e s . 2012; 4(9) :1438 -76. [PubMed: 23170167]
11.Wi lkins C, Gal e M J r. Recogni t ion of vi rus es by cytopl asmi c sensor s . Cur r Opin
Immunol . 2010; 22(1) :41-7. [PubMed: 20061127]